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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月25日
令和2年5月27日
令和元年8月23日
2型糖尿病患者における新規抗糖尿病薬イプラグリフロジンと高用量メトホルミンの有効性の比較検討
イプラグリフロジンと高用量メトホルミンの有効性の比較検討
渡部　拓
北海道大学病院
有効性
4
２型糖尿病
研究終了
イプラグリフロジン、メトホルミン塩酸塩
スーグラ錠50mg、メトグルコ錠250mg、メトグルコ錠500mg
国立大学法人北海道大学臨床研究審査委員会
CRB1180001

総括報告書の概要

管理的事項

2020年04月14日

２　臨床研究結果の要約

2019年08月23日
140
/ イプラグリフロジン併用（ipra）群 N=74/メトホルミン倍量投与（met）群 N=66
性別 男性/女性 (ipra)40/34/(met)46/20
Median(IQR)/Median(IQR)
年齢(歳) 62.5(54.75-67)/61(54.75-68)
身長 (cm) 162.4(152.95-169.4)/167.15(156.675-170.8)
体重 (kg) 69.5(63.1-77.475)/72.8(62.525-82.475)
BMI (kg/m2) 26.93(24.055-30.0375)/26.695(23.6025-29.635)
腹囲 (cm) 91.75(85.425-101.625)/91.55(85.3-100.625)

HbA1c 8.5%以上[n(%)] 16(21.6%)/14(21.4%)
eGFR 60以上[n(%)] 60(81.1%)/56(84.5%)
DPP4阻害薬あり[n(%)] 38(51.4%)/33(50%)
喫煙あり [n(%)] 18(24.3%)/19(28.8%)
飲酒あり [n(%)] 34(46.0%)/38(57.6%)
食事療法あり [n(%)] 69(93.2%)/63(94.3%)
運動療法あり [n(%)] 54(73.0%)/45(68.2%)

併存疾患
高血圧 [n(%)] 38(51.4%)/38(57.6%)
脂質異常症 [n(%)] 62(83.8%)/54(81.8%)
虚血性心疾患 [n(%)] 2(2.7%)/1(1.5%)
脳血管疾患 [n(%)] 2(2.7%)/1(1.5%)
閉塞性動脈硬化症 [n(%)] 2(2.7%)/0(0%)

DM治療薬
メトホルミン使用量:750mg: [n(%)] 34(46.0%)/30(45.5%)
DPP4阻害薬 [n(%)] 38(51.35%)/33(50.0%)
SU薬 [n(%)] 20(27.0%)/15(22.7%)
チアゾリジン薬 [n(%)] 4(5.4%)/4(6.1%)
グリニド薬 [n(%)] 2(2.7%)/1(1.5%)
αGI [n(%)] 6(8.1%)/6(9.1%)

収縮期血圧(mmHg) 132(124-144.5)/129(120-142.25)
拡張期血圧(mmHg) 78(72-87.259/79(70-87.25)
脈拍数(bpm) 78(71.75-86.5)/78.5(71-88.25)
HbA1c[中央測定値]( %) 7.65(7.2-8.225)/7.6(7.2-8.4)
空腹時血糖値(mg/dl) 160(132-181.5)/151(132.5-173)
TG(mg/dl) 135(94.5-180.25)/116.5(80.5-169.5)
HDL-C(mg/dl) 49(43-60)/53(44.75-61)
LDL-C(mg/dl) 103.5(88-124.5)/109(84-127)
FFA(μEq/l) 640(420.5-868.5)/556(406-822)
RLP-C(mg/dl) 4.5(3-8.325)/4.65(2.85-6.8)
AST(U/l) 24.5(19-35)/25(20.75-33.25)
ALT(U/l) 26.5(18.75-41)/32(21.5-51.25)
GGT(U/l) 36(23.75-64)/38(24-62.25)
ChE(U/l) 379(332-413)/378(342.5-420.5)
UA(mg/dl) 5.5(4.175-6.225)/5.3(4.4-5.8)
BUN(mg/dl) 13.95(11.75-16.275)/14.1(11.95-16.8)
Cr(mg/dl) 0.74(0.61-0.9075)/0.735(0.645-0.835)
Na(mEq/l) 140(139-141)/140.5(139-142)
K(mEq/l) 4.2(4-4.4)/ 4.3(3.95-4.64)
Cl(mEq/l) 103(101-104)/103(101-105)
hs-CRP(mg/dl) 862(353.75-1540)/672.5(294.25-1215)
フェリチン(ng/ml) 98.1(52.75-187)/95.05(45.625-202.25)
ヒアルロン酸(ng/ml) 37(26.75-64.5)/29(19-57.75)
IV型コラーゲン7s(ng/ml) 4.7(4.075-5.3)/4.65(3.975-5.2)
アセト酢酸(μmol/l) 28(17.75-42.25)/32.5(20-51.75)
3-ヒドロキシ酪酸(μmol/l) 56.5(34.25-93.5)/61.5(39.75-120.25)
総ケトン体(μmol/l) 88(53.5-132)/93.5(64.75-168.75)
インスリン(μIU/ml) 8.135(4.965-11.3)/6.785(5.0475-10.825)
アディポネクチン(μg/ml) 6.8(4.4-9.325)/6.85(4.55-9.25)
TNF-α(pg/ml) 1.2(0.9-1.6725)/1.105(0.895-1.525)
レプチン(ng/ml) 13.6(8.3-25.525)/10.7(7.2-15.85)
レプチン/アディポネクチン 1.85(1.23-3.87)/1.82(0.93-2.96)
尿中Alb/Cre比 16.7(8.95-49.95)/12.1(6.9-29.5)

<In body測定>
骨格筋量(kg) 25.1(20.65-28.3)/27.5(21.95-31)
体脂肪量(kg) 24.6(19.9-28.25)/20.9(17.9-28.7)
体脂肪率(%) 34.7(29.9-40.4)/32.5(27-36.9)
ECW/TBW 0.387(0.3825-0.39)/ 0.384(0.3795-0.389)

MedGem基礎代謝量(KCal) 1342.5(1178.25-1457.75)/1438(1250-1580)		 ipragliflozin (ipra) group N=74/high-dose metformin (met) group N=66
sex male/female (ipra)40/34/(met)46/20
Median(IQR)/Median(IQR)
year 62.5(54.75-67)/61(54.75-68)
height (cm) 162.4(152.95-169.4)/167.15(156.675-170.8)
body weight (kg) 69.5(63.1-77.475)/72.8(62.525-82.475)
BMI (kg/m2) 26.93(24.055-30.0375)/26.695(23.6025-29.635)
waist circumference (cm) 91.75(85.425-101.625)/91.55(85.3-100.625)

HbA1c>8.5% [n(%)] 16(21.6%)/14(21.4%)
eGFR>60 [n(%)] 60(81.1%)/56(84.5%)
with DPP4 inhibitor [n(%)] 38(51.4%)/33(50%)
smoking [n(%)] 18(24.3%)/19(28.8%)
drinking [n(%)] 34(46.0%)/38(57.6%)
with diet therapy [n(%)] 69(93.2%)/63(94.3%)
with exercise therapy [n(%)] 54(73.0%)/45(68.2%)

<Comorbidities>
Hypertension [n(%)] 38(51.4%)/38(57.6%)
Dyslipidemia [n(%)] 62(83.8%)/54(81.8%)
Ischemic heart disease [n(%)] 2(2.7%)/1(1.5%)
Cerebrovascular disease [n(%)] 2(2.7%)/1(1.5%)
Arteriosclerosis obliterans [n(%)] 2(2.7%)/0(0%)

<Diabetes treatment>
Metformin dosage:750mg: [n(%)] 34(46.0%)/30(45.5%)
DPP4 inhibitor [n(%)] 38(51.35%)/33(50.0%)
Sulfonylurea [n(%)] 20(27.0%)/15(22.7%)
Thiazolidinedione [n(%)] 4(5.4%)/4(6.1%)
glinide [n(%)] 2(2.7%)/1(1.5%)
a-glucosidase inhibitor [n(%)] 6(8.1%)/6(9.1%)

Systolic blood pressure (mmHg) 132(124-144.5)/129(120-142.25)
Diastolic blood pressure (mmHg) 78(72-87.259/79(70-87.25)
Pulse rate (bpm) 78(71.75-86.5)/78.5(71-88.25)
HbA1c[Central measurement](%) 7.65(7.2-8.225)/7.6(7.2-8.4)
Fasting blood glucose (mg/dl) 160(132-181.5)/151(132.5-173)
TG(mg/dl) 135(94.5-180.25)/116.5(80.5-169.5)
HDL-C(mg/dl) 49(43-60)/53(44.75-61)
LDL-C(mg/dl) 103.5(88-124.5)/109(84-127)
FFA(uEq/l) 640(420.5-868.5)/556(406-822)
RLP-C(mg/dl) 4.5(3-8.325)/4.65(2.85-6.8)
AST(U/l) 24.5(19-35)/25(20.75-33.25)
ALT(U/l) 26.5(18.75-41)/32(21.5-51.25)
GGT(U/l) 36(23.75-64)/38(24-62.25)
ChE(U/l) 379(332-413)/378(342.5-420.5)
UA(mg/dl) 5.5(4.175-6.225)/5.3(4.4-5.8)
BUN(mg/dl) 13.95(11.75-16.275)/14.1(11.95-16.8)
Cr(mg/dl) 0.74(0.61-0.9075)/0.735(0.645-0.835)
Na(mEq/l) 140(139-141)/140.5(139-142)
K(mEq/l) 4.2(4-4.4)/ 4.3(3.95-4.64)
Cl(mEq/l) 103(101-104)/103(101-105)
hs-CRP(mg/dl) 862(353.75-1540)/672.5(294.25-1215)
Ferritin(ng/ml) 98.1(52.75-187)/95.05(45.625-202.25)
hyaluronic acid(ng/ml) 37(26.75-64.5)/29(19-57.75)
Type IV collagen7s(ng/ml) 4.7(4.075-5.3)/4.65(3.975-5.2)
Acetoacetic acid(umol/l) 28(17.75-42.25)/32.5(20-51.75)
3-Hydroxybutyric acid(umol/l) 56.5(34.25-93.5)/61.5(39.75-120.25)
Total ketone body(umol/l) 88(53.5-132)/93.5(64.75-168.75)
Insulin(uIU/ml) 8.135(4.965-11.3)/6.785(5.0475-10.825)
Adiponectin(ug/ml) 6.8(4.4-9.325)/6.85(4.55-9.25)
TNF-a(pg/ml) 1.2(0.9-1.6725)/1.105(0.895-1.525)
Leptin(ng/ml) 13.6(8.3-25.525)/10.7(7.2-15.85)
Leptin/Adiponectin 1.85(1.23-3.87)/1.82(0.93-2.96)
U-Alb/Cre 16.7(8.95-49.95)/12.1(6.9-29.5)

<Indody mesurement>
Skeletal muscle mass(kg) 25.1(20.65-28.3)/27.5(21.95-31)
Body fat mass(kg) 24.6(19.9-28.25)/20.9(17.9-28.7)
Body fat percentage(%) 34.7(29.9-40.4)/32.5(27-36.9)
ECW/TBW 0.387(0.3825-0.39)/ 0.384(0.3795-0.389)

MedGem Basal metabolic rate(KCal) 1342.5(1178.25-1457.75)/1438(1250-1580)
/ イプラグリフロジン併用（ipra）群74例、メトホルミン倍量投与 (met) 群66例、計140例がエントリーした。その後、自己中断や転居、参加途中辞退によりipra群3例、met群2例が脱落、また有害事象で両群1例ずつが脱落し、それぞれ70例、63例が完遂した。研究完遂率はipra群が94.6％、met群が95.5％であった。 A total of 140 patients entered, 74 in the ipragliflozin (ipra) group and 66 in the high-dose metformin (met) group. After that, 3 subjects in the ipra group and 2 subjects in the met group dropped out due to self-interruption, relocation, and withdrawal during participation, and one subject in both groups dropped out due to adverse events, and 70 and 63 cases were completed, respectively. The study completion rate was 94.6% in the ipra group and 95.5% in the met group.
/ 疾病等の発生状況としては、内服継続できず中止に至ったものとして2件（うちipra群1件：頻尿、met群1件：嘔気）、その他の軽症の疾病等として、低血糖3件（うちipra群3件、met群0件）、膀胱炎1件（うちipra群1件、met群0件）、陰部掻痒感・陰部真菌症疑い2件（うちipra2件、met群0件）、頻尿2件（うちipra群2件、met群0件）であった。

また有害事象としては、総有害事象数40件（うちイプラグリフロジン併用群（ipra）19件、メトホルミン倍量投与(met) 群21件）発生した。
そのうち、中止に至った有害事象 2件（うちipra群1件：頻尿、met群1件：嘔気）で、死亡は0件でった。これらはいずれも本試験での使用薬剤における既知の副作用であった。

　その他の重篤な有害事象は6件（うちipra群1件：大腸憩室炎、met群5件；胃癌、未破裂脳動脈瘤、脳梗塞、前立腺癌、左橈骨遠位端骨折）発生した。これらはいずれも主治医の判断により、今回の試験における投与薬剤とは、因果関係がないと判断された。
その他の軽症の有害事象としては
低血糖3件（うちipra群3件、met群0件）
膀胱炎1件（うちipra群1件、met群0件）
陰部掻痒感・陰部真菌症疑い2件（うちipra2件、met群0件）
頻尿2件（うちipra群2件、met群0件）で
ケトアシドーシスは0件であった。
これらはいずれも各投与薬剤における既知の副作用であった。
 As for the occurrence of illness, etc., 2 cases were discontinued due to inability to continue oral administration (1 in the ipra group: pollakiuria, 1 in the met group: nausea). Other minor illnesses include the following. Hypoglycemia 3 cases (including ipra group 3 cases and met group 0 cases), cystitis 1 case (including ipra group 1 case and met group 0 cases), genital pruritus and genital mycosis suspected 2 cases (including ipra 2 cases and met Group: 0), urinary frequency: 2 (including ipra group: 2 and met group: 0).

As for adverse events, a total of 40 adverse events (19 in the ipragliflozin combination group (ipra) and 21 in the metformin double dose (met) group) occurred.
Of these, 2 were adverse events leading to discontinuation (including 1 in the ipra group: pollakiuria and 1 in the met group: nausea, and 0 deaths. These were all known side effects of the drug used in this study.

There were 6 other serious adverse events (including 1 in the ipra group: diverticulitis in the colon, 5 in the met group; gastric cancer, unruptured cerebral aneurysm, cerebral infarction, prostate cancer, and fracture of the distal left radius). All of these were judged by the attending physician to have no causal relationship with the drug administered in this study.
Other minor adverse events include
Hypoglycemia 3 cases (including 3 cases in the ipra group and 0 cases in the met group)
Cystitis 1 (including 1 in the ipra group and 0 in the met group)
2 cases of genital pruritus and genital mycosis suspected (including 2 cases in ipra and 0 cases in met group)
Frequent urination (2 cases in ipra group, 0 cases in met group)
There were 0 ketoacidosis cases.
These were all known side effects of each administered drug in this study.
/ 主要評価項目：[試験薬投与前後でのHbA1cの変化量（中央値）の2群間での比較]
イプラグリフロジン併用（ipra）群 ΔHbA1c -0.65 (四分位範囲-1.2～0.3)% 、メトホルミン倍量投与（met）群ΔHbA1c -0.5 (同-1.0～-0.1)%、p=0.12 (Wilcoxonの順位和検定)であり、HbA1cの変化量について両群間で有意な差があるとはいえなかった。
副次評価項目：
①試験前後のBMI、体重、腹囲の変化量
[BMI] ipra群 ΔBMI -0.995 (四分位範囲-1.8325～-0.175) 、met群ΔBMI -0.22 (同-0.84～0.1)%、p<0.0001 (Wilcoxonの順位和検定)であり、BMIの変化量について両群間で有意な差があった。
[体重] ipra群 Δ体重-2.55 (四分位範囲-4.825～-0.875)kg 、met群Δ体重 -0.6 (同-2.1～0.3)kg、p<0.0001 (Wilcoxonの順位和検定)であり、体重の変化量について両群間で有意な差があった。
[腹囲] ipra群 Δ腹囲 -2.9 (四分位範囲-5.0～0)cm 、met群Δ腹囲 -0.2 (同-2.9～1.2)cm、p=0.0033 (Wilcoxonの順位和検定)であり、腹囲の変化量について両群間で有意な差があった。

②試験前後の臨床検査、血圧、体組成分析、基礎代謝量の変化
臨床検査：
[HDL-C] ipra群ΔHDL-C 4 (四分位範囲1～10)mg/dl、met群ΔHDL-C -2 (同-5～2)mg/dl、p<0.0001 (Wilcoxonの順位和検定)であり、HDL-Cの変化量について両群間で有意な差があった。
[γ-GTP] ipra群Δγ-GTP -6 (四分位範囲-16.25～-3)IU/l、met群Δγ-GTP -3 (同-16～0)IU/l、p=0.0469 (Wilcoxonの順位和検定)であり、γ-GTPの変化量について両群間で有意な差があった。
[尿酸] ipra群Δ尿酸 -0.4 (四分位範囲-0.9～-0.25)mg/dl、met群Δ尿酸 0.25 (同-0.2～0.725)mg/dl、p=0.0001 (Wilcoxonの順位和検定)であり、尿酸の変化量について両群間で有意な差があった。
[BUN] ipra群ΔBUN 1.7 (四分位範囲-0.75～4)mg/dl、met群ΔBUN 0 (同-2.0～1.05)mg/dl、p=0.004 (Wilcoxonの順位和検定)であり、BUNの変化量について両群間で有意な差があった。
[インスリン] ipra群Δインスリン -1.43 (四分位範囲-2.41～0.2775) μU/mL、met群Δインスリン -0.17 (同-2.14～1.9) μU/mL、p=0.033 (Wilcoxonの順位和検定)であり、インスリンの変化量について両群間で有意な差があった。
[アディポネクチン] ipra群Δアディポネクチン 0.55 (四分位範囲-0.225～1.125) μg/ml、met群Δアディポネクチン 0.25 (同-0.2～0.725) μg/ml、p=0.0165 (Wilcoxonの順位和検定)であり、アディポネクチンの変化量について両群間で有意な差があった。
[レプチン] ipra群Δレプチン -0.75 (四分位範囲-3.7～1.75) μg/ml、met群Δレプチン 0.4 (同-1.5～2.4) μg/ml、p=0.0134 (Wilcoxonの順位和検定)であり、レプチンの変化量について両群間で有意な差があった。
[レプチン/アディポネクチン] ipra群Δレプチン/アディポネクチン -0.21 (四分位範囲 -0.79～0.29) 、met群Δレプチン/アディポネクチン 0.03 (同-0.3～0.48) 、p=0.0107 (Wilcoxonの順位和検定)であり、レプチン/アディポネクチンの変化量について両群間で有意な差があった。

その他の臨床検査(中性脂肪、LDL-C、FFA、RLP-C、AST、ALT、ChE、Cre、Na、K、Cl、hs-CRP、フェリチン、ヒアルロン酸、Ⅳ型コラーゲン、アセト酢酸、3-ヒドロキシ酪酸、総ケトン体)についてはWilcoxonの順位和検定でいずれもp≥0.05となり、有意な差があるとはいえなかった。

[血圧]：
(収縮期血圧) ipra群Δ収縮期血圧-4 (四分位範囲 -16.25～6) mmHg、met群Δ収縮期血圧 -1 (同-10～5)mmHg、p=0.4888 (Wilcoxonの順位和検定)であり、収縮期血圧の変化量について両群間で有意な差があるとはいえなかった。
(拡張期血圧) ipra群Δ拡張期血圧-1.5 (四分位範囲 -11.25～4) mmHg、met群Δ拡張期血圧 -1 (同-1～-8)mmHg、p=0.2934 (Wilcoxonの順位和検定)であり、拡張期血圧の変化量について両群間で有意な差があるとはいえなかった。

[体組成分析]：※一部施設のみで実施。ipra群40例、met群34例。
(骨格筋量) ipra群Δ骨格筋量-0.2 (四分位範囲 -0.6～0.2)kg、met群Δ骨格筋量 -0.1 (同-0.4～0.4)kg、p=0.3021 (Wilcoxonの順位和検定)であり、骨格筋量の変化量について両群間で有意な差があるとはいえなかった。
(体脂肪量) ipra群Δ体脂肪量-2.9 (四分位範囲 -5.0～-1.3)kg、met群Δ体脂肪量 -1.05 (同-2.925～-0.475)kg、p=0.0029 (Wilcoxonの順位和検定)であり、体脂肪量の変化量について両群間で有意な差があった。
(体脂肪率) ipra群Δ体脂肪率-2.65 (四分位範囲 -4.75～-1.125)kg、met群Δ体脂肪率 -1.1 (同-3.075～-0.175)kg、p=0.0247 (Wilcoxonの順位和検定)であり、体脂肪率の変化量について両群間で有意な差があった。
(ECW/TBW) ipra群ΔECW/TBW 0.0005 (四分位範囲 -0.001～0.003)、met群ΔECW/TBW 0.002 (同-0.001～0.004)、p=0.3917 (Wilcoxonの順位和検定)であり、ECW/TBWの変化量について両群間で有意な差があるとはいえなかった。
[基礎代謝量]：一部施設のみで実施。ipra併用群30例、met群28例。
ipra群Δ基礎代謝量 -5 (四分位範囲 -27～24.75)kcal、met群Δ基礎代謝量 1 (同-32.5～23.75)kcal、p=0.9814 (Wilcoxonの順位和検定)であり、基礎代謝量の変化量について両群間で有意な差があるとはいえなかった。

③HbA1c 8.5%以上、8.5%未満を基準として層別解析した試験前後のHbA1cの変化量(平均値)の2群間での比較
(HbA1c 8.5%以上) ipra群(16例)ΔHbA1c -1.25 (-1.65～-0.625)%、met群(14例)ΔHbA1c -1.2 (-1.725～-0.525)%、p=0.9006(Wilcoxonの順位和検定)であり、両群間で有意な差があるとはいえなかった。
(HbA1c 8.5%未満) ipra群(54例)ΔHbA1c -0.55 (-1～-0.2)%、met群(49例)ΔHbA1c -0.4 (-0.8～0.05)%、p=0.0897(Wilcoxonの順位和検定)であり、両群間で有意な差があるとはいえなかった。
 Primary endpoint: [Comparison of changes in median HbA1c before and after administration of study drug between the two groups]
Change in median HbA1c -0.65 (inter-quartile range -1.2 to 0.3)% of Ipragliflozin combination (ipra) group, change in median HbA1c -0.5 (-1.0 to -0.1)% metformin double dose (met) group, p=0.12 (Wilcoxon Rank sum test), and it could not be said that there was a significant difference between the two groups in the amount of change in HbA1c.

Secondary evaluation items:
1) Changes in BMI, weight, and waist circumference before and after the test
[BMI] Change in BMI -0.995 (interquartile range -1.8325 to -0.175) of ipra group , change in BMI -0.22 (-0.84 to 0.1)% met group, p <0.0001 (Wilcoxon rank sum test), changes in BMI There was a significant difference between the two groups in the amount.
[Weight] Change in weight -2.55 (quartile range -4.825--0.875) kg of ipra group, change in weight -0.6 (-2.1-0.3) kg of met group, p<0.0001 (Wilcoxon rank sum test) There was a significant difference between the two groups in the amount of change in body weight.
[Waist circumference] Change in waist circumference -2.9 (interquartile range -5.0 to 0) cm of ipra group, change in waist circumference -0.2 (id. -2.9 to 1.2) cm of met group , p=0.0033 (Wilcoxon rank sum test) There was a significant difference between the two groups in the amount of change.

2) Clinical tests before and after the test, blood pressure, body composition analysis, changes in basal metabolic rate
Laboratory tests:
[HDL-C] Change in HDL-C 4 (interquartile range 1-10) mg/dl of ipra group , change in HDL-C 2 (-5-2) mg/dl of met group , p <0.0001 (Wilcoxon rank Sum test), and there was a significant difference between the two groups in the amount of change in HDL-C.
[g-GTP] Change in g-GTP -6 (interquartile range-16.25 to -3) IU/l of ipra group , Change in g-GTP -3 (-16 to 0) IU/l of met group, p= 0.0469 (Wilcoxon Rank sum test), and there was a significant difference between the two groups in the amount of change in g-GTP.
[Uric acid] Change in uric acid -0.4 (interquartile range -0.9 to -0.25) mg/dl in ipra group , change in uric acid 0.25 (-0.2 to 0.725) mg/dl in met group, p=0.0001 (Wilcoxon rank sum test) There was a significant difference between the two groups in the amount of change in uric acid.
[BUN] Change in BUN 1.7 (interquartile range -0.75 to 4) mg/dl of ipra group , change in BUN 0 (-2.0 to 1.05) mg/dl of met group , p=0.004 (Wilcoxon rank sum test), and BUN There was a significant difference between the two groups in the amount of change.
[Insulin] Change in insulin -1.43 (interquartile range -2.41 to 0.2775) uU/mL of ipra group , insulin -0.17 (same as -2.14 to 1.9) uU/mL of met group , p=0.033 (Wilcoxon rank sum test) And there was a significant difference between the two groups in the amount of change in insulin.
[Adiponectin] Change in adiponectin 0.55 (interquartile range -0.225 to 1.125) ug/ml of ipra group ,change in adiponectin 0.25 (-0.2 to 0.725) ug/ml of met group , p=0.0165 (Wilcoxon rank sum test) In addition, there was a significant difference between the two groups in the amount of change in adiponectin.
[Leptin] Change in leptin -0.75 (interquartile range -3.7 to 1.75) ng/ml in ipra group , change in leptin 0.4 (-1.5 to 2.4) ng/ml of met group , p=0.0134 (Wilcoxon rank sum test) There was a significant difference between the two groups in the amount of change in leptin.
[Leptin/Adiponectin] Change in leptin/adiponectin-0.21 (interquartile range -0.79 ~ 0.29) of ipra group , change in leptin/adiponectin 0.03 (-0.3 ~ 0.48) of met group, p=0.0107 (Wilcoxon rank sum test) There was a significant difference between the two groups in the amount of change in leptin/adiponectin.

Other clinical tests (Triglyceride, LDL-C, FFA, RLP-C, AST, ALT, ChE, Cr, Na, K, Cl, hs-CRP, ferritin, hyaluronic acid, type IV collagen, acetoacetic acid, 3 -Hydroxybutyric acid and total ketone bodies) showed no significant difference in Wilcoxon's rank sum test.

[blood pressure]:
(Systolic blood pressure) Change in systolic blood pressure -4 (interquartile range -16.25 to 6) mmHg of ipra group , change in systolic blood pressure -1 (same as -10 to 5) mmHg of met group, p=0.4888 (sum of Wilcoxon ranks) Test), and there was no significant difference between the two groups in the amount of change in systolic blood pressure.
(Diastolic blood pressure) Change in diastolic blood pressure -1.5 (interquartile range -11.25 to 4) mmHg of ipra group, change in diastolic blood pressure -1 (same as -1 to -8) mmHg of met group, p=0.2934 (Wilcoxon rank Sum test), and there was no significant difference between the two groups in the amount of change in diastolic blood pressure.

[Body composition analysis]: Conducted only in some facilities. 40 cases in ipra group, 34 cases in met group.
(Skeletal muscle mass) Change in skeletal muscle mass -0.2 (interquartile range -0.6 to 0.2) kg of ipra group , change in skeletal muscle mass -0.1 (-0.4 to 0.4) kg of met group, p=0.3021 (Wilcoxon rank sum Test), and there was no significant difference between the two groups in the amount of change in skeletal muscle mass.
(Body fat mass) Change in body fat mass -2.9 (interquartile range -5.0 to -1.3) kg of ipra group, change in body fat mass -1.05 (-2.925 to -0.475) kg in met group, p=0.0029 (Wilcoxon Rank sum test), and there was a significant difference between the two groups in the amount of change in body fat mass.
(Body fat percentage) Change in body fat percentage -2.65 (interquartile range -4.75--1.125) kg of ipra group , change in body fat percentage -1.1 (-3.075--0.175) kg of met group , p=0.0247 (Wilcoxon Rank sum test), and there was a significant difference between the two groups in the amount of change in body fat percentage.
(ECW/TBW) Change in ECW/TBW 0.0005 (interquartile range -0.001-0.003) of ipra group , change in ECW/TBW 0.002 (-0.001-0.004) of met group , p=0.3917 (Wilcoxon rank sum test), There was no significant difference between the two groups in the amount of change in ECW/TBW.
[Basal metabolism]: Conducted only in some facilities. 30 cases with ipra combination group, 28 cases with met group.
Change in basal metabolic rate -5 (interquartile range -27 to 24.75) kcal of ipra group, change in basal metabolic rate 1 (-32.5 to 23.75) kcal of met group , p=0.9814 (Wilcoxon rank sum test) There was no significant difference between the two groups in the amount of change in metabolic rate.

3) Comparison between the two groups of the change (average value) of HbA1c before and after the test stratified based on HbA1c 8.5% or more and less than 8.5%
(HbA1c 8.5% or more) Change in HbA1c -1.25 (-1.65 to -0.625)% of ipra group (16 cases), change in HbA1c -1.2 (-1.725 to -0.525)% of met group (14 cases), p=0.9006 (rank sum of Wilcoxon Test), and it could not be said that there was a significant difference between the two groups.
(HbA1c less than 8.5%) Change in HbA1c -0.55 (-1 to -0.2)% of ipra group (54 cases), change in HbA1c -0.4 (-0.8 to 0.05)% of met group (49 cases), p=0.0897 (Wilcoxon rank sum test ), And there was no significant difference between the two groups.
/ 血糖コントロールに関してはイプラグリフロジン併用群とメトホルミン倍量投与群の両群で改善が認められたが、2つのグループ間に有意差は認めなかった。しかし抗肥満効果と代謝パラメーターの好ましい変化に関して、イプラグリフロジン併用はメトホルミンの増量よりも効果的である可能性が示唆された。 Regarding glycemic control, improvement was observed in both the ipragliflozin combination group and the metformin double dose group, but no significant difference was observed between the two groups. However, with regard to the antiobesity effect and favorable changes in metabolic parameters, it was suggested that the combination of ipragliflozin may be more effective than increasing the amount of metformin.
2020年05月21日

３　IPDシェアリング

/ 未定 Undecided
/ エントリー患者の試験終了後の追跡調査を行う可能性があります A follow-up of the entry patient after the study may be performed.

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和2年4月14日
臨床研究実施計画番号 jRCTs011180024

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

2型糖尿病患者における新規抗糖尿病薬イプラグリフロジンと高用量メトホルミンの有効性の比較検討 Comparison of efficacy of ipraglifrozine and high-dose metformin in patients with type 2 diabetes (COLOR study)
イプラグリフロジンと高用量メトホルミンの有効性の比較検討 Comparison of efficacy of ipraglifrozine and high-dose metformin in patients with type 2 diabetes (COLOR study)

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
渡部　拓 Watanabe Taku

90399949
/
北海道大学病院 Hokkaido University Hospital

内科Ⅰ
060-0838
/ 北海道札幌市北区北14条西5丁目 North 14, West 5, Kita-ku, Sapporo, 060-8648, Japan
011-706-5911
takuwatanabe-circ@umin.ac.jp
渡部　拓 Watanabe Taku
北海道大学病院 Hokkaido University Hospital
内科Ⅰ
060-0838
北海道札幌市北区北14条西5丁目 North 14, West 5, Kita-ku, Sapporo, 060-8648, Japan
011-706-5911
011-706-7899
takuwatanabe-circ@umin.ac.jp
平成31年2月7日

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

株式会社EP総合
中井　幸衛
北日本支社札幌支店
北海道大学
鈴木　雅
北海道大学病院内科Ⅰ
北海道大学
中谷　資隆
北海道大学病院内科Ⅰ

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 あり

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

尾崎　威文

Ozaki Takefumi
/

医療法人社団エス・エス・ジェイ札幌整形循環器病院

Sapporo Orthopaedics and Cardiovascular Hospital

心臓血管内科

004-0861

北海道 札幌市清田区北野1条2丁目11-30

011-881-1100

spka4y69@wind.ocn.ne.jp

尾崎　威文

医療法人社団エス・エス・ジェイ札幌整形循環器病院

心臓血管内科

004-0861
北海道 札幌市清田区北野1条2丁目11-30

011-881-1100

011-881-8931

spka4y69@wind.ocn.ne.jp
長谷川　匡一
あり
平成31年2月7日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

坂上　慎二

Sakaue Shinnji
/

医療法人社団さかうえ内科クリニック

Sakaue Internal medicine clinic

内科

062-0907

北海道 札幌市豊平区豊平7条8丁目2-1

011-824-5757

sakauesh@beetle.ocn.ne.jp

坂上　慎二

医療法人社団さかうえ内科クリニック

内科

062-0907
北海道 札幌市豊平区豊平7条8丁目2-1

011-824-5757

011-824-5777

sakauesh@beetle.ocn.ne.jp
坂上　慎二
あり
平成31年2月7日
KKR札幌医療センターと連携している
/

一宮　由紀子

Ichimiya Yukiko
/

医療法人社団ふるや内科

Furuya Internal Medicine

内科

002-0854

北海道 札幌市北区屯田4条3丁目2-10

011-771-2211

furu333@plum.ocn.ne.jp

一宮　由紀子

医療法人社団ふるや内科

内科

002-0854
北海道 札幌市北区屯田4条3丁目2-10

011-771-2211

011-771-1661

furu333@plum.ocn.ne.jp
一宮　由紀子
あり
平成31年2月7日
北海道大学病院と連携
/

合田　晶

Aida Akira
/

医療法人社団あいだクリニック循環器内科

Aida clinic

循環器内科

062-0935

北海道 札幌市豊平区平岸5条7丁目8-22　第2平岸グランドビル1階

011-820-1400

aidaclinic@comet.ocn.ne.jp

合田　晶

医療法人社団あいだクリニック循環器内科

循環器内科

062-0935
北海道 札幌市豊平区平岸5条7丁目8-22　第2平岸グランドビル1階

011-820-1400

011-820-1377

aidaclinic@comet.ocn.ne.jp
合田　晶
あり
平成31年2月7日
KKR札幌医療センターと連携
/

広川　淳一

Hirokawa Junichi
/

広川内科クリニック

Hirokawa Clinic

内科

003-0026

北海道 札幌市白石区本通3丁目南2-38

011-861-2026

carouselambra1980@icloud.com

広川　淳一

広川内科クリニック

内科

003-0026
北海道 札幌市白石区本通3丁目南2-38

011-861-2026

011-861-5440

carouselambra1980@icloud.com
広川　淳一
あり
平成31年2月7日
恵佑会札幌病院と連携
/

池田　大輔

Ikeda Daisuke
/

市立千歳市民病院

Chitose City Hospital

循環器内科

066-8550

北海道 千歳市北光2丁目1番1号

0123-24-3000

daisuke.ikeda@city.chitose.hokkaido.jp

池田　大輔

市立千歳市民病院

循環器内科

066-8550
北海道 千歳市北光2丁目1番1号

0123-24-3000

0123-24-3005

daisuke.ikeda@city.chitose.hokkaido.jp
伊藤　昭英
あり
平成31年2月7日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

高階　知紗

Takashina Chisa
/

社会医療法人　母恋　天使病院

TENSHI HOSPITAL

糖尿病代謝内科

065-8611

北海道 札幌市東区北12条東3丁目1-1

011-711-0101

kazuhiro.yoshida@tenshi.or.jp

高階　知紗

社会医療法人　母恋　天使病院

糖尿病代謝内科

065-8611
北海道 札幌市東区北12条東3丁目1-1

011-711-0101

011-751-1708

kazuhiro.yoshida@tenshi.or.jp
藤井　ひとみ
あり
平成31年2月7日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

藤原　豊

Fujiwara Yutaka
/

KKR札幌医療センター

KKR Sapporo Medical Center

糖尿病代謝内科

062-0931

北海道 札幌市豊平区平岸1条6丁目3-40

011-822-1811

yutaka-fujiwara@kkr-smc.com

藤原　豊

KKR札幌医療センター

糖尿病代謝内科

062-0931
北海道 札幌市豊平区平岸1条6丁目3-40

011-822-1811

011-841-4572

yutaka-fujiwara@kkr-smc.com
磯部　宏
あり
平成31年2月7日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

佐藤　文彦

Sato Fumihiko
/

医療法人社団ゆきざさ循環器内科

Yukizasa Clinic

内科

069-0803

北海道 江別市野幌屯田町23-19

011-384-1000

yukizasa-circ@coffee.ocn.ne.jp

佐藤　文彦

医療法人社団ゆきざさ循環器内科

内科

069-0803
北海道 江別市野幌屯田町23-19

011-384-1000

yukizasa-circ@coffee.ocn.ne.jp
佐藤　文彦
あり
平成31年2月7日
江別市立病院と連携している
/

藤本　晶子

Fujimoto Akiko
/

医療法人社団とよひら公園内科クリニック

TOYOHIRA KOEN INTERNALMEDICINE CLINIC

内科

062-0904

北海道 札幌市豊平区豊平4条11丁目3-5

011-811-1518

akiko-fujimoto@hokkaido.med.or.jp

藤本　晶子

医療法人社団とよひら公園内科クリニック

内科

062-0904
北海道 札幌市豊平区豊平4条11丁目3-5

011-811-1518

011-811-0500

akiko-fujimoto@hokkaido.med.or.jp
藤本　晶子
あり
平成31年2月7日
KKR札幌医療センターと連携している
/

鈴木　章彦

Suzuki Akihiko
/

岩見沢市立総合病院

Iwamizawa Municipal General Hospital

循環器科

068-8555

北海道 北海道岩⾒沢市9 条7 丁⽬2 番地

0126-22-1650

suzukiak@hamanasu.com

鈴木　章彦

岩見沢市立総合病院

循環器科

068-8555
北海道 北海道岩⾒沢市9 条7 丁⽬2 番地

0126-22-1650

0126-25-0886

suzukiak@hamanasu.com
小倉　滋明
あり
平成31年2月7日
⾃施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

長谷川　敦

Hasegawa Atsushi
/

医療法人社団糖翠会　はせがわ内科クリニック

Hasegawa Medicine Clinic

内科

066-0032

北海道 北海道千歳市北陽1丁目5番3号

0123-23-1000

hasegawa-cl.dr@lake.ocn.ne.jp

長谷川　敦

医療法人社団糖翠会　はせがわ内科クリニック

内科

066-0032
北海道 北海道千歳市北陽1丁目5番3号

0123-23-1000

hasegawa-cl.dr@lake.ocn.ne.jp
長谷川　敦
あり
平成31年2月7日
市⽴千歳市⺠病院と連携

（６）研究の実施体制に関する事項

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

有効性
4
2014年09月17日
2019年07月31日
150
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
あり
①同意取得時において年齢が20歳以上、75歳未満の患者
②同意取得時においてHbA1c 6.5－10.0%(NGSP値)で3ヵ月間内服薬の変更がない患者
③前治療として食事・運動療法に加え、500-750mgのメトホルミン塩酸塩を内服しているか、それに加えSGLT２阻害薬以外の経口血糖降下剤を単独、ないしは併用にて治療している2型糖尿病患者
④血圧と脂質のコントロールが安定していて、期間中薬物の追加が必要ないと予想される患者
⑤本研究への参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が得られた患者		 1. age>=20, <75
2. HbA1c>=6.5%, <10%
3. treated by 500-750 mg/day of metformine in addition to diet and exercise therapy
4. no need for additional drug for hypertension or dyslipidemia
5. written informed consent obtained
①インスリンにて加療中の患者
②糖尿病網膜症の状態が安定していない患者
③重篤な肝疾患、腎疾患、心疾患の合併により、本研究への参加が困難な患者
　（具体的には肝機能は正常上限の2.5倍以上、腎機能は男性Cr 1.3mg/dl以上、女性Cr1.2 mg/dl以上あるいはeGFR 30ml/min/1.73m2 未満、心機能の低下がある場合）
④本試験で使用する薬剤の成分に対し、過敏症の既往のある患者
⑤妊婦、授乳婦または妊娠している可能性のある患者
⑥重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者
⑦重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者
⑧その他、研究分担者が被験者として不適当と判断した患者		 1. treated by insulin injection
2. unstable diabetic retinopathy
3. advanced liver, renal or cardiac disease(s)
4. allergy to metformine or ipraglyfrozine
5. (possible) pregnant or breast-feeding women
6. those with severe ketosis or diabetic (pre)coma
7. those with severe infection or trauma, or before/after sugery
8. those who are inappropriated for the present study
20歳 以上 20age old over
75歳 未満 75age old not
男性・女性 Both
①　被験者から研究参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合
②　登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
③　原疾患の悪化のため、試験薬の継続投与が好ましくないと判断された場合
④　合併症の増悪により試験の継続が困難な場合
⑤　有害事象により試験の継続が困難な場合
⑥　妊娠が判明した場合
⑦　著しくコンプライアンス不良の場合
⑧　本研究全体が中止された場合
⑨　その他の理由により、研究担当者が研究の中止が適当と判断した場合
２型糖尿病 Diabetes Mellitus, Type 2
D003924
２型糖尿病 Diabetes Mellitus, Type 2
あり
メトホルミン群：750mg以下のメトホルミン塩酸塩にて治療中の2型糖尿病患者に対して、メトホルミン塩酸塩を750mgから1500mgまで、あるいは500mgから1000mgへ増量して52週間観察する。
イプラグリフロジン群：750mg以下のメトホルミン塩酸塩にて治療中の2型糖尿病患者に対して、イプラグリフロジン50mgを追加して52週間観察する。		 arm metformine:increase the dose of metformine from 750 mg/day to 1500 mg/day or from 500mg/day to 1000mg/day and observe for 52 weeks
arm ipraglyfrozine:add 50 mg of ipraglyfrozine on 750 mg/day of metformine and observe for 52 weeks
なし
なし
試験前後でのHbA1cの変化量 The amount of change in HbA1c before and after the study
安全性および体重、血圧、各種血液・尿検査の変化量 safety and body weight, blood pressure, changes in various blood / urine tests

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
承認内
イプラグリフロジン
スーグラ錠50mg
22600AMX00010
アステラス製薬株式会社
東京都 中央区日本橋本町2-5-1
医薬品
承認内
メトホルミン塩酸塩
メトグルコ錠250mg、メトグルコ錠500mg
22200AMX00234、22400AMX01367
大日本住友製薬株式会社
大阪府 中央区道修町2-6-8

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2014年11月01日

2014年11月01日

2015年04月24日
/

研究終了

Complete

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
死亡および重度障害（一級および二級）に対し、補償金を準備する。これ以外の健康被害に対しては、被検者の保険診療内で検査や治療等、必要な処置を行う。
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

アステラス製薬株式会社
あり（上記の場合を除く。）
アステラス製薬株式会社 Astellas Pharma Inc.
あり
平成26年10月7日
なし
なし
大日本住友製薬株式会社
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立大学法人北海道大学臨床研究審査委員会 Hokkaido University Clinical Research Review Board
CRB1180001
北海道 札幌市北区北14条西5丁目 North 14, West 5, Kita-ku, Sapporo, Hokkaido
011-706-7934
recjimu@huhp.hokudai.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000014963
UMIN-CTR
UMIN-CTR

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

研究計画書.pdf
同意説明文書.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和2年5月27日 (当画面) 変更内容
変更 令和元年8月26日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月25日 詳細
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