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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年1月16日
令和6年9月13日
令和5年6月30日
TKIによる前治療に抵抗性/不耐容を示した慢性期慢性骨髄性白血病におけるボスチニブ漸増の多施設共同第Ⅱ相臨床試験
慢性骨髄性白血病におけるボスチニブの漸増試験
木村　晋也
佐賀大学
慢性骨髄性白血病慢性期（CML-CP）に対し一次治療のABLチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）に耐性もしくは不耐容を来し、二次治療以降の治療としてボスチニブが標準量の500mg, 1日1回（QD）で投与された場合,高頻度で下痢や肝障害をきたし、休薬や治療中断を余儀なくされる。ボスチニブを少量(200mg QD)から投与開始し、漸増することによって治療の中止や中断が軽減されるかについて検討する。
2
慢性期慢性骨髄性白血病
研究終了
ボスチニブ
ボシュリフ
長崎大学臨床研究審査委員会
CRB7180001

総括報告書の概要

管理的事項

2024年02月28日

２　臨床研究結果の要約

2023年06月30日
35
/ 1ライン以上のチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性もしくは不耐容を示す18歳以上、PS0-2、主要臓器障害のない慢性期慢性骨髄性白血病患者 CML patients who developed at least one line of treatment failure (resistant or intolerant), aged >18 years with an ECOG performance status of 0-2 and adequate organ function.
/ 観察期間は完了、Data 固定も完了し、現在、論文執筆中 Observation period is complete, data fixation is complete, and the paper is being written.
/ ボスチニブ治療により 7例の Grade 3 以上の transaminase 上昇と1 例の下痢が発症した。治療中止症例は全体で 9例 (25.7%: 95% CI, 15.6-39.3%)で以前の報告より有意に発症頻度が低かった(v.s. 43.0%, p=0.019)。その中で 4例（11.4%）は有害事象、2例は病勢進行による治療中止であった。有害事象による中止は以前の報告より有意に少なかった (11.4% v.s.32.0%,p = 0.005)。
 Grade 3-4 transaminase was occurred in 7 cases and grade 3-4 diarrhea in one. The bosutinib discontinuation rate at 12 months was 9 cases (25.7%: 95% CI, 15.6-39.3%) which is significantly lower than that of the previous report (v.s. 43.0%, p=0.019). Four patients (11.4%) discontinued bosutinib due to drug-related adverse events and two patients due to disease progression. Bosutinib discontinuation rate due to drug-related adverse events was significantly lower than previous report (11.4% v.s. 32%, p = 0.005).
/ 主要評価項目は、12ヶ月における有害事象によるボスチニブの治療中止率で 11.4%とこれまでの報告(32%)より有意に低かった (p=0.005)。したがって主要評価項目については仮説を示すことができた。
副次評価項目は、治療中断率、12ヵ月までのボスチニブ平均投与量、投与日数および相対ボスチニブ投与強度、細胞遺伝学的奏効（CCyR）の達成率、主要分子遺伝学的奏効（MMR）または深分子遺伝学的奏効（DMR）の累積率である。22症例（62.9%）で少なくとも1回のボスチニブ中断を必要とした。12ヶ月までの平均投与量は 391.7 (204.9-477.3) mg/日で投与日数は 351.0日 (20-365)、相対ボスチニブ投与強度は 78% (41-95)であった。28人 (80.0%) が CCyRを達成し（6ヶ月時点）、12ヶ月におけるMMR、DMR達成率は 65.7% (95%CI, 49.2-79.2%) 及び 42.9%（95%CI, 28.0-59.1%)であった。これらの結果は過去の報告と同等の結果と考えられた。
最後に、ボスチニブの血中濃度と有害事象・有効性についても検証を行なった。患者背景（年齢、性別、体重、BMI、肝機能、腎機能）と平均トラフ濃度または１２ヶ月トラフ濃度との相関はなかった。血清クレアチニン値と相関傾向が認められた（相関係数r=0.39）。また全サンプルを用いた用量とトラフ値に有意な相関を認めなかった。最終投与量別 (300/400mg vs 500mg) の平均トラフ値にも有意差が認められなかった。（p=0.537）
有害事象にて治療中断したうちトラフ濃度が測定できた6症例と治療を継続できた26症例のトラフ濃度に差がないことが確認された。(116.88 vs 98.93 ng/mL; p=0.409; Mann-Whitney U) MMR達成およびDMR達成の有無と平均トラフ濃度との間には症例数が少なく統計学的に有意な相関を示すことはできなかったが、分子効果を得た群の方がトラフ濃度は高い傾向にあった。MMR (117.00 vs 64.05 ng/mL; p=0.210), DMR (117.73 vs 104.02 ng/mL; p=0.355) プロトコールを完遂した26症例の1-Log reductionの達成と平均トラフ濃度の関係。ROC曲線にてYouden Indexを最大にするように最適カットオフしたトラフ値は121.0ng/mLであった（感度0.83, 特異度0.50）。		 The primary endpoint was the treatment discontinuation rate due to drug-related adverse events at 12 months. Bosutinib discontinuation rate due to drug-related adverse events was significantly lower than previous report (11.4% v.s. 32%, p = 0.005), thus the primary endpoint was met.
Secondary endpoints included the treatment interruption rate, mean bosutinib dosage, dosing days and relative dose intensity until 12 months, achievement of cytogenetic response (CCyR), cumulative rates of major molecular response (MMR) or deep molecular response (DMR). A total of 22 patients (62.9%) interrupted bosutinib at least once. Median bosutinib dosage, bosutinib dosing days and relative dose intensity until 12 months were 391.7 (204.9-477.3) mg/day, 351.0 (20-365) days and 78% (41-95), respectively. 28 patients (80.0%) achieved cytogenetic response (CCyR) at 6 months; cumulative incidence of MMR and DMR at 12 months were 23 (65.7%; 95%CI, 49.2-79.2%) and 15 (42.9%; 95%CI, 28.0-59.1%), indicating these secondary endpoints were comparable with the previous report.
Finally, we investigated the correlation between bosutinib trough level and adverse events or efficacy. There was no correlation between patient background (age, gender, body weight, BMI, liver function, renal function) and trough concentration. There was no difference in trough concentrations those who were interrupted due to adverse events (6 patients) and continued (26 patients) (98.93 vs 116.88 ng/mL; p=0.409; Mann-Whitney U). When referring achievement of MMR or DMR, patients who achieved molecular remission tended to have high trough concentrations; MMR (117.00 vs 64.05 ng/mL; p=0.210), DMR (117.73 vs 104.02 ng/mL; p=0.355). The optimal trough concentration for a 1 log reduction was 121.0 ng/mL (sensitivity 0.83, specificity 0.50) when calculated using the ROC curve. Although bosutinib concentration levels are known to correlate with dose, the distribution of trough values at each dose is wide.
/ CML患者におけるボスチニブの低用量投与開始の安全性と有効性についてははっきりしたエビデンスがない。1日200mgの容量で治療を開始し、2週間ごとに100mgずつ（1日500mgまで）用量漸増を行った。主要評価項目は、12ヶ月における有害事象によるボスチニブの治療中止率で12ヵ月後のボスチニブ投与中止率は25.7％（95％信頼区間、15.6-39.3％）であり、以前の報告（43.0％、p＝0.019）より有意に低かった。同様に、有害事象による中止率は11.4％（95％CI、5.2-23.2％）であり、これも有意に低かった（v.s.32％、p＝0.005）。これらの結果により、主要評価項目は達成した。12ヵ月後のMMRおよびDMRの累積発生率は23例（65.7％；95％CI、49.2-79.2％）および15例（42.9％；95％CI、28.0-59.1％）で有効性についても遜色なかった。グレード3-4のトランスアミナーゼ上昇は20％で、以前の報告（29％、p＝0.427）と同等であったが、下痢（3％、25％、p＝0.009）の発生率は有意に低かった。 The patients initiated 200 mg of bosutinib daily; dose escalation was performed by 100 mg daily (up to 500 mg). The primary endpoint was the treatment discontinuation rate due to adverse events at 12 months. The bosutinib discontinuation rate at was 25.7% which is significantly lower than that of the previous report (v.s. 43.0%, p=0.019). Bosutinib discontinuation rate due to adverse events was 11.4% (95% CI, 5.2 - 23.2%)(v.s. 32%, p = 0.005), thus the primary endpoint was met.
2024年09月12日
2024年08月13日
https://doi.org/10.1007/s12185-024-03830-z

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ なし N/A

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和6年2月28日
臨床研究実施計画番号 jRCTs071180012

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

TKIによる前治療に抵抗性/不耐容を示した慢性期慢性骨髄性白血病におけるボスチニブ漸増の多施設共同第Ⅱ相臨床試験 A phase II study of BOsutinib Gradual Increase as a second/third line treatment for chronic myeloid leukemia in chronic phase (BOGI Trial)
慢性骨髄性白血病におけるボスチニブの漸増試験 BOsutinib Gradual Increase trial (BOGI Trial)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

木村　晋也 Kimura Shinya
80359794
/ 佐賀大学 Saga University
医学部内科学講座
849-8501
/ 佐賀県佐賀市鍋島5-1-1 5-1-1 Nabeshima Saga
0952-34-2353
shkimu@cc.saga-u.ac.jp
板村　英和 Itamura Hidekazu
佐賀大学 Saga University
血液・呼吸器・腫瘍内科
849-8501
佐賀県佐賀市鍋島5-1-1 5-1-1 Nabeshima Saga
0952-34-2366
0952-34-2017
f8244@cc.saga-u.ac.jp
野口　満
あり
平成30年12月26日
あり

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

佐賀大学医学部附属病院
服部　祐治
臨床研究センター データマネジメント部門
佐賀大学医学部附属病院
佐藤　景子
臨床研究センター モニタリング部門
佐賀大学
川口　淳
60389319
佐賀大学医学部 地域医療科学教育研究センター
佐賀大学医学部附属病院
吉田　倫子
佐賀大学医学部附属病院 臨床研究センター
佐賀大学医学部附属病院
吉田　倫子
佐賀大学医学部附属病院 臨床研究センター
非該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 あり
/

亀岡　吉弘

Kameoka Yoshihiro

/

秋田大学大学院医学系研究科（秋田大学医学部附属病院）

Akita University

血液腎臓膠原病内科学講座

010-8502

秋田県 秋田市手形学園町1-1

018-884-6115

ykameoka@doc.med.akita-u.ac.jp

高橋　直人

秋田大学大学院医学系研究科

血液腎臓膠原病内科学講座

010-8502
秋田県 秋田市手形学園町1-1

018-884-6115

018-836-2613

naotot@doc.med.akita-u.ac.jp
南谷　佳弘
あり
平成30年12月26日
あり
/

池添　隆之

Ikezoe Takayuki

80294833
/

福島県立医科大学（福島県立医科大学附属病院）

Fukushima Medical University

血液内科学講座

960-1295

福島県 福島市光ヶ丘1番地

024-547-1193

ikezoet@fmu.ac.jp

池添　隆之

福島県立医科大学

血液内科学講座

960-1295
福島県 福島市光ヶ丘1番地

024-547-1193

024-547-1194

ikezoet@fmu.ac.jp
竹石　恭知
あり
平成30年12月26日
あり
/

一戸　辰夫

Ichinohe Tatsuo

80314219
/

広島大学病院

Hiroshima University Hospital

血液内科

734-8551

広島県 広島市南区霞 1-2-3

082-257-5475

nohe@hiroshima-u.ac.jp

一戸　辰夫

広島大学病院

血液内科

734-8551
広島県 広島市南区霞 1-2-3

082-257-5475

082-256-7108

nohe@hiroshima-u.ac.jp
工藤　美樹
あり
平成30年12月26日
あり

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

慢性骨髄性白血病慢性期（CML-CP）に対し一次治療のABLチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）に耐性もしくは不耐容を来し、二次治療以降の治療としてボスチニブが標準量の500mg, 1日1回（QD）で投与された場合,高頻度で下痢や肝障害をきたし、休薬や治療中断を余儀なくされる。ボスチニブを少量(200mg QD)から投与開始し、漸増することによって治療の中止や中断が軽減されるかについて検討する。
2
2019年02月04日
2024年03月31日
35
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
1)　Major BCR-ABL陽性の慢性期慢性骨髄性白血病患者.
2)　登録時の年齢が18歳以上の患者.
3)　1つ以上の他のTKIに抵抗性または不耐容を認めた患者.
4)　ECOG performance status 0-2の患者.
5)　主要臓器（肝，腎，肺）の機能が保たれている患者.（各実施医療機関基準値）
6)　文書による同意が得られた患者.（未成年者の場合保護者の承諾が必要）
 1) Major BCR-ABL-positive patients with chronic myelogenous leukemia
2) Patients aged 18 years or older at the time of registration
3) Patients who are resistant or intolerant to one or more other TKIs
4) ECOG performance status 0-2 patients
5) Patients whose major organs (liver, kidney, lung) function are maintained (standard values of each medical institution)
6) Patients with written consent (in the case of minors, parental consent is required)
1. CMLに対してヒドロキシウレア以外の抗がん剤治療歴を有する患者。
2. 新たにCMLと診断された患者。
3. 急性期, 移行期の経過を有する患者。
4. 重篤な, または管理不良の合併症を有する患者。
5. 炎症性腸疾患を合併している患者。
6. 妊婦及び授乳婦, 12か月以内の妊娠を希望する患者。
7. 他の臨床研究や治験に参加中の患者。
8. T315I 変異もしくはV299L 変異のある患者。
9. P450 isoenzyme CYP3A4の強力な誘導物質または阻害剤であることが知られている併用薬剤を使用している患者。
10. HIVまたは活性型ウィルス性肝炎（B型/C型）に感染している患者。
11. 以下のいずれかの心機能障害を有する患者。
a. 完全右脚ブロック, 右脚ブロック＋左脚ブロック, 2束ブロック, もしくはそれらの病歴。
b. スクリー二ング心電図における2誘導で1mmを超えるST低下, または連続2誘導以上のT波逆転。
c. 先天性QT延長症候群
d. スクリーニング心電図におけるQTc>450msec
e. QT延長に付随する薬剤の使用。
f. 心室性/心房性頻脈,もしくはその病歴。
g. 登録前6か月以内の心筋梗塞。
h. 登録前12か月以内に不安定狭心症の診断, もしくは治療を受けた。
i. 管理不良高血圧, 動揺性高血圧の病歴。
 1. Patients who have history of taking anti-cancer drugs other than hydroxyurea for CML.
2. Patients who are newly diagnosed CML.
3. Patients who have progress to AP or BP.
4. Patients with severe or uncontrollable complications.
5. Patients with complications of inflammatory bowel disease.
6. Pregnant and breastfeeding women, patients who wish to get pregnant within 12 months.
7. Patients who are participating in another clinical trial.
8. Patients with known T315I or V299L mutation.
9. Concomitant medications known to be strong inducers or inhibitors of P450 isoenzyme CYP3A4.
10. Known HIV and/or active viral hepatitis (hepatitis B or C).
11. Impaired cardiac function, including any of the following:
a. History of or presence of complete left bundle branch block, right bundle branch block plus left anterior hemiblock, bifascicular block in screening ECG.
b. ST depression of >1mm in 2 or more leads and/or T wave inversions in 2 or more contiguous leads in screening ECG.
c. Congenital long QT syndrome.
d. QTc > 450 msec in the screening ECG.
e. QT-prolonging concomitant medication.
f. History of or presence of significant ventricular or atrial tachyarrhythmias in screening ECG.
g. Myocardial infarction within 6 months prior to inclusion.
h. Unstable angina diagnosed or treated during the past 12 months.
i. uncontrolled hypertension, history of labile hypertension.
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
血液学的寛解の喪失, 細胞遺伝学的寛解の喪失, 分子遺伝学的大寛解の喪失, 死亡。同意の撤回。プロトコール違反または不適格性が判明した場合。造血幹細胞移植が可能となり, その選択がなされた場合。被験者が妊娠した場合。担当医の判断により中止が必要とされる場合。
慢性期慢性骨髄性白血病 chronic myeloid leukemia
C921
慢性骨髄性白血病 chornic myeloid leukemia
あり
ボスチニブは，200mg 1日1回 (QD) を初回投与量とし，有害事象がgrade2以下の場合，2週間ごとに100mg/日ずつ増量する。
・有害事象がgrade3以上の場合には， grade1以下になるまで休薬を行う。
・有害事象が300mg QD以上で出現した場合には，有害事象grade1以下到達時に最終投与量より100mgを減量した治療を再開する。
・有害事象が200mg QDで出現した場合には，有害事象grade1以下到達時に治療を再開し，grade 2以下を維持できる場合は2週間ごとに100mg/日ずつ増量する。
・減量前の投与量まで増量したときに再度grade 3以上の同一の有害事象が出現した場合，その量の100mgを減じた量を維持量として治療を継続する。
・1日の投与量が500mg，あるいはプロトコル中止基準に該当するまで上記の漸増を行う。
 Bostinib is given 200 mg once daily QD as the initial dose, and when the adverse event is grade 2 or less, it is increased by 100 mg per day every 2 weeks.
If the adverse event is grade 3 or higher, take a drug withdrawal until it falls below grade 1.
If an adverse event appears at 300 mg QD or more, the treatment with 100 mg reduced from the dose at which the adverse event reached grade 1 or less is resumed.
If an adverse event appears with 200 mg QD, the treatment resumes when the adverse event grade 1 or less is reached, and if it can maintain grade 2 or less, increase by 100 mg / day every 2 weeks.
If the same adverse event of grade 3 or more appears again when the dose is increased to the dose before the dose reduction, treatment is continued with the amount being 100 mg of that amount subtracted.
The above dose escalation continues until the daily dosage reaches 500 mg or until the protocol discontinuation criteria are met.
ボスチニブ 200mg QD bosutinib 200mg QD
ボスチニブ治療開始12か月後の有害事象によるボスチニブ治療脱落率 Treatment drop-out rate due to AEs by 12 months after initiation of bosutinib
1. 治療中断・休薬率
2. ボスチニブ治療開始12か月までのボスチニブ平均用量。
3. ボスチニブ治療開始12か月までのボスチニブ投与日数と用量強度・相対用量強度。
4. ボスチニブ治療開始6, 12か月時点の累積細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）維持率。
5. ボスチニブ治療開始3, 6, 9, 12か月時点の累積分子遺伝学的大寛解（MMR）及び累積分子遺伝学的深寛解（DMR）率。
6. 全てのgradeあるいはgrade3もしくは4の有害事象の発現率。
7. ボスチニブ投与による末梢血リンパ球のプロファイリング。
8. ボスチニブ血中トラフ濃度, 有害事象及び分子遺伝学的効果。
 1. Rate of treatment interruptions.
2. Mean bosutinib doses at 12 months after initiation of bosutinib.
3. Administration period of bosutinib and its median dose intensity/relative dose intensity up to 12 months after initiation of bosutinib.
4. Cumulative complete cytogenetic response (CCyR) maintenance rate at 6 and 12 months after initiation of bosutinib.
5. Cumulative major molecular response (MMR) rate and cumulative deep molecular response (DMR rate) at 3, 6, 9 and 12 months after initiation of bosutinib.
6. Incidence of all grades or grade 3 or 4 AEs
7. Peripheral blood lymphocyte profiling.
8. Bosutinib trough concentration, AEs and molecular responses.

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
承認内
ボスチニブ
ボシュリフ
22600AMX01314
ファイザー株式会社
東京都 渋谷区代々木3-22-7新宿文化クイントビル

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

2019年02月04日

2019年02月04日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

ファイザー株式会社
あり
ファイザー株式会社 Pfizer
非該当
あり
平成30年4月24日
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

長崎大学臨床研究審査委員会 The Clinical Research Review Board in Nagasaki University
CRB7180001
長崎県 長崎市坂本１丁目７番１号 1-7-1 Sakamoto, Nagasaki, Nagasaki
095-819-7229
gaibushikin@ml.nagasaki-u.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000032282
大学病院医療情報ネットワーク
UMIN

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

研究計画書2023.10.31_BOGI（第11版）.pdf
同意説明文書2023.10.31（第8版）.pdf
BOGI_trial_統計解析計画書_Ver2.0.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年9月13日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年11月29日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年8月30日 詳細 変更内容
変更 令和5年8月25日 詳細 変更内容
届出外変更 令和4年9月15日 詳細 変更内容
変更 令和4年6月28日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年5月27日 詳細 変更内容
変更 令和4年4月28日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年4月13日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月18日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月7日 詳細 変更内容
変更 令和4年1月5日 詳細 変更内容
変更 令和3年8月26日 詳細 変更内容
変更 令和3年1月7日 詳細 変更内容
変更 令和2年11月6日 詳細 変更内容
変更 令和2年2月26日 詳細 変更内容
変更 令和元年9月5日 詳細 変更内容
変更 平成31年2月28日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年1月16日 詳細
変更履歴一覧