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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月4日
令和4年3月31日
令和3年11月16日
根治切除可能肝細胞癌（HCC）に対する周術期補助療法としての
HSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド＋IMP321+Hiltonol
を用いた複合免疫療法の第I相臨床試験（YCP02試験）
YCP02試験
永野　浩昭
山口大学医学部附属病院
本試験は、「根治切除可能肝細胞癌(HCC)に対する周術期補助療法としてのHSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド＋IMP321+Hiltonolを用いた複合免疫療法の第I相臨床試験」を行い、その安全性確認と免疫学的応答探索を主要目的とし、同時に有効性を評価することを副次目的とする。
1
切除可能肝細胞がん
研究終了
CYT001
未定
国立大学法人山口大学臨床研究審査委員会
CRB6180002

総括報告書の概要

管理的事項

2022年03月03日

２　臨床研究結果の要約

2021年11月16日
20
/ 本研究で同意を取得した仮登録症例は30例であり、そのうち5例がHLAの基準に合致せず、3例が同意撤回、1例に血管侵襲が認められ、1例がHCCと確定診断されなかったため、20例が本登録され、HSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド+IMP321+Hiltonolの複合免疫療法の対象となった。（2021年6月7日の会議において問題症例の検討を行い、症例及びデータの取扱いを決定した。20例のうち試験薬が一度も投与されていない被験者、試験薬投与後の安全性データがない被験者はなくSASは20例であった。さらに重大な試験実施計画書違反（同意未取得、期間外の登録等）に該当する被験者、試験薬投与後の主要評価に必要なデータがない被験者がなく、FASは同じ20例であった。また、最大の解析対象集団において、選択基準に逸脱した被験者、除外基準に逸脱した被験者はなく、PPSはFASと同じであった。20例のうち研究中止例はなかった。 Thirty patients were enrolled in this study from January 2018 to December 2020. Of these, 20 HLA-A*24:02-, 02:01-, or 02:06-matched patients were eligible for study inclusion and received the vaccination therapy. Among them, 95% were diagnosed with stage II disease, 40% presented with relapsed HCC, and 55% had viral-related HCC. None of the patients had received any prior treatment of the target lesion. Among 20 patients, no patients was stopped protocol treatment.
/ 試験薬：YCV-001（HSP70由来ペプチド）、YCV-002（GPC3由来ペプチド）、IMP321、Hiltonol
投与方法：HSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド（各2.0 mg）+ IMP321（1000μg）+ Hiltonol（1.4 mg）を手術（肝切除）前に週に1回計6回投与、手術後に週に1回計4回投与し、その後隔週に6回投与した。
製品番号：AG-HSP（70）17-002（HSP70由来ペプチド）、AG-GPC（3）17-002（GPC3由来ペプチド）、201703007及び201901009（アジュバントIMP321）、G002358（PJ215-B03）（アジュバントHiltonol）
進行状況：本研究で同意を取得した仮登録症例は30例であり、そのうち5例がHLAの基準に合致せず、3例が同意撤回、1例に血管侵襲が認められ、1例がHCCと確定診断されなかったため、20例が本登録され、HSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド+IMP321+Hiltonolの複合免疫療法の対象となった
20例のうち試験薬が一度も投与されていない被験者、試験薬投与後の安全性データがない被験者はなくSASは20例であった。さらに重大な試験実施計画書違反（同意未取得、期間外の登録等）に該当する被験者、試験薬投与後の主要評価に必要なデータがない被験者がなく、FASは同じ20例であった。また、最大の解析対象集団において、選択基準に逸脱した被験者、除外基準に逸脱した被験者はなく、PPSはFASと同じであった。20例のうち研究中止例はなかった。		 Perioperative vaccination was well tolerated, and all patients received the planned vaccination doses before and after surgery.
/ プロトコル治療完遂（術後8回以上投与）割合は100%（20/20）であった。
有害事象の発現割合は95.0%（19/20）で、副作用の発現割合も95.0%（19/20）であった。主な有害事象（発現割合10%以上）は注射部位反応（95.0%）、発熱（65.0%）、頭痛（10.0%）であった。また、副作用の内訳は注射部位反応が95.0%、発熱が50.0%、頭痛が10.0%であった。最も多く発現した注射部位反応はいずれもGrade 1であった。
Grade 3の有害事象は、肝性脳症、脱水、高血糖、心房細動、肺炎、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（各1例）で、Grade 4の有害事象は、アナフィラキシーショック1例であった。重篤な有害事象は、いずれも試験薬との因果関係は認められなかった。篤な有害事象の発現割合は30.0%（6/20）で、6例で発現した各重篤な有害事象において、Grade 3が最悪Gradeであった被験者、Grade 4が最悪Gradeであった被験者はいずれも3例であった。内訳は十二指腸穿孔、小腸穿孔、アナフィラキシーショック、胆管瘻、胆管狭窄、心房細動、肺炎、脱水、肝性脳症、骨折（各1例）であったが、いずれも試験薬との因果関係は認められなかった。		 Adverse events associated with vaccination therapy of any grade occurred in 19 of 20 patients, all of which were grade 1. Adverse events associated with vaccination therapy were injection site reactions occurring in 19 patients, fever in 10 patients, headache in two patients, and taste disorder in one patient, respectively. All patients recovered from these adverse events without sequelae and continued the intended treatment cycles.
/ 安全性の評価結果：
安全性評価対象例20例おける薬物の曝露として、ペプチドワクチン療法の中止例はなく、全20例で術前投与回数は6回、術前試験治療日数（平均±標準偏差）は36.2±0.7日であり、術後投与回数は10回、術後試験治療日数（平均±標準偏差）は106.7±3.3日であった。ペプチドワクチン療法の総投与回数は全例とも16回で、Primary endpointであるプロトコル治療完遂（術後8回以上投与）割合は100%（20/20）であった。
有害事象の発現割合は95.0%（19/20）で、副作用の発現割合も95.0%（19/20）であった。主な有害事象（発現割合10%以上）は注射部位反応（95.0%）、発熱（65.0%）、頭痛（10.0%）であった。また、副作用の内訳は注射部位反応が95.0%、発熱が50.0%、頭痛が10.0%であった。
Grade 3の有害事象は、肝性脳症、脱水、高血糖、心房細動、肺炎、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（各1例）で、Grade 4の有害事象は、アナフィラキシーショック1例であった。重篤な有害事象は、いずれも試験薬との因果関係は認められなかった。
死亡例は20例中3例であったが、有害事象による死亡ではなく、死因は原病死、誤嚥性肺炎による死亡、再発肝細胞癌に対する術後合併症による死亡であった。
有効性の評価結果：
本研究では20症例で治療を完遂しているが、経過観察が短いため、再発の情報は少なく、予後に関する有効性の評価はできない。
　切除標本における腫瘍への免疫細胞浸潤程度の解析では、CD8陽性細胞の浸潤は、20例中13例で300細胞／mm2以上であり、通常20％以下とされる300以上のCD8陽性細胞の浸潤が極めて高率に観察され、これは術前に行ったワクチン療法により、腫瘍特異的な免疫細胞が誘導され、がん局所に浸潤したものと考えられた。
結果の要約
安全性の評価結果：本試験の安全性が確認された。
有効性の評価結果：切除標本における腫瘍への免疫細胞浸潤程度の解析では、CD8陽性細胞の浸潤は、20例中13例で300細胞／mm2以上であり、通常20％以下とされる300以上のCD8陽性細胞の浸潤が極めて高率に観察され、これは術前に行ったワクチン療法により、腫瘍特異的な免疫細胞が誘導され、がん局所に浸潤したものと考えられた。
結論：
　Clinical Stage II-IVaの根治切除可能な肝細胞癌（HCC）に対するHSP70由来ペプチド、GPC3由来ペプチド、IMP321とHiltonolの複合免疫療法の安全性が示された。切除標本における腫瘍へのCD8陽性細胞の浸潤が極めて高率に観察され、これは術前に行ったワクチン療法により、腫瘍特異的な免疫細胞が誘導され、がん局所に浸潤したものと考えられた。		 Adverse events associated with vaccination therapy of any grade occurred in 19 of 20 patients, all of which were grade 1. Adverse events associated with vaccination therapy were injection site reactions occurring in 19 patients, fever in 10 patients, headache in two patients, and taste disorder in one patient, respectively. All patients recovered from these adverse events without sequelae and continued the intended treatment cycles. No deaths were reported within one month after the last dose of the study drug. There were no treatment-related surgical delays, and the median interval between the administration of the sixth dose of neoadjuvant vaccination and surgery was 9 (range, 1-23) days.
The median number of intratumoral CD8+ T cells was 382 (range, 46-1599) cells/mm2. Among them, potent infiltration of CD8+ T cells (>300 cells/mm2) into intratumoral lesion was observed in 13 cases (65%). Considering previous reports that HCCs with potent CD8+ T cell infiltration account for less than 20% of all HCCs, our data reveals a surprisingly high proportion.
Summary of the results
This novel therapeutic vaccine was safe as perioperative immunotherapy for patients with HCC and has the potential to convert immunologically cold HCC tumors into hot tumors by inducing CD8+ T cell infiltration into tumors.
/ 安全性の評価結果： 現時点では本試験の安全性が確認された。
有効性の評価結果：経過観察が不十分なため、予後に対する有効性は評価不能であるが、本療法によりCD8陽性細胞が局所に浸潤することが示唆され、本療法の免疫学的有効性が示唆された。
結論： clinical Stage II-IVaの根治切除可能な肝細胞癌（HCC）に対するHSP70由来ペプチド、GPC3由来ペプチド、IMP321とHiltonolの複合免疫療法を周術期に行うことの忍容性と安全性が示された。また、本療法によりCD8陽性細胞が局所に浸潤することが示唆され、本療法の免疫学的有効性が示唆された。		 Conclusions: This novel therapeutic vaccine was safe as perioperative immunotherapy for patients with HCC and has the potential to convert immunologically cold HCC tumors into hot tumors by inducing CD8+ T cell infiltration into tumors.
2022年03月31日

３　IPDシェアリング

/ 有 Yes
/ なし None

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和4年3月3日
臨床研究実施計画番号 jRCTs061180033

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

根治切除可能肝細胞癌（HCC）に対する周術期補助療法としての
HSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド＋IMP321+Hiltonol
を用いた複合免疫療法の第I相臨床試験（YCP02試験）
 A phase I study of combination adjuvant immunotherapy with HSP70 derived peptide, GPC3 derived peptide, IMP321 and Hiltonol for patients with resectable hepatocellular carcinoma ( A phase I study of combination adjuvant immunotherapy with HSP70 derived peptide, GPC3 derived peptide, IMP321 and Hiltonol for patients with resectable hepatocellular carcinoma)
YCP02試験 YCP02 trial (YCP02 trial)

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
/
永野　浩昭 Nagano Hiroaki

10294050
/
山口大学医学部附属病院 Yamaguchi University Hospital

第二外科
755-8505
/ 山口県宇部市南小串1-1-1 1-1-1,Minami Kogushi,Ube City
0836-22-2264
geka2dm@yamaguchi-u.ac.jp
硲　彰一 Hazama Shoichi
山口大学医学部 Yamaguchi University School of Medicine
先端がん治療開発学
755-8505
山口県宇部市南小串1-1-1 1-1-1,Minami Kogushi,Ube City
0836-22-2888
0836-85-3187
hazama@yamaguchi-u.ac.jp
平成31年1月9日
共同で統括管理者の責務を負う者（Secondary Sponsor）該当者の有無

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

イーピーエス株式会社
中里　愛美
リアルワールドエビデンス事業本部　PMSセンター　PMS1部　
イーピーエス株式会社
佐竹　竜也
リアルワールドエビデンス事業本部　PMSセンター　PMS1部　
イーピーエス株式会社
舘内　恒彦
リアルワールドエビデンス事業本部　RWE推進センター　モニタリング部
イーピーエス株式会社
稲葉　貴子
GxP監査部
山口大学大学院医学系研究科
下川　元継
基礎検査学講座（医学統計学）

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 なし

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

永野　浩昭

Nagano Hiroaki

10294050
/

山口大学医学部附属病院

Yamaguchi University Hospital

第二外科

755-8505

山口県 宇部市南小串1-1-1

0836-22-2264

geka2dm@yamaguchi-u.ac.jp

硲　彰一

山口大学医学部

先端がん治療開発学

755-8505
山口県 宇部市南小串1-1-1

0836-22-2888

0836-85-3187

hazama@yamaguchi-u.ac.jp
　
あり
平成31年1月9日
当施設は高度救命救急センターを併設し，三次救急病院として救急病床20床を有する。また一般病棟でも救急患者の受け入れは常時可能である。対応については，24時間体制でエックス線装置，心電図，血液検査，各種画像検査の他，輸液・輸血等の救急対応が可能であり，救急医療に必要な設備，体制は整備されている。

（６）研究の実施体制に関する事項

効果安全性評価委員会の設置の有無

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

本試験は、「根治切除可能肝細胞癌(HCC)に対する周術期補助療法としてのHSP70由来ペプチド+GPC3由来ペプチド＋IMP321+Hiltonolを用いた複合免疫療法の第I相臨床試験」を行い、その安全性確認と免疫学的応答探索を主要目的とし、同時に有効性を評価することを副次目的とする。
1
2017年12月01日
2026年06月30日
20
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
無治療対照/標準治療対照 no treatment control/standard of care control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
(1) 病理組織学的検査又は画像診断でHCCであることが確定診断されている。
(2) HLA-A*2402、 -A*0201、 -A*0206のいずれかが陽性である。
(3) 手術により肉眼上、完全に切除が可能な患者。原発性肝癌取扱い規約(第6版)のclinical Stage II-IVaの患者。但し、術前画像所見により明らかな血管侵襲(cVp2, cVv2)を認める症例は含めない。
(4) 登録時の年齢が20歳以上である。
(5) Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のPerformance Status(PS)が
0～1である。
(6) 登録前14日以内の測定データにより以下の骨髄・肝・腎機能を有する症例。
① 血色素量　 ：8.0 g/dL以上
② 白血球数　 ：2,000/mm3以上
③リンパ球分画：15％以上
④ 血小板数　 ：75,000 /mm3以上
⑤ 総ビリルビン ：2.0 mg/dL以下(減黄術施行例は3.0 mg/dL以下)
⑥ 血清クレアチニン ：施設の基準値の上限の2.5倍値以下
(7) 患者本人から試験参加に対する自由意思による同意が文書で得られている。		 1. HCC proven by histology or imaging (CT or MRI)
2. Patients with HLA-A*2402, -A*0201, -A*0206
3. HCC with clinical Stage II-Iva, without cVp2, cVv2, which may be performed curative resection
4. Age; 20>=
5. Performance Status (PS); 0-1, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
6. Preserved organ functions (number of WBCs more than 2.0x103/mm3; % of lymphocyte >=15; number of platelets >=7.5x103/mm3; hemoglobin >=8.0 g/ dl; creatinine <=2.5 times of upper normal limit)
7. Patients provided written, informed consent to participate
(1) 重複癌(無病期間1年以内)を有する。ただし、上皮内癌及び粘膜内癌や治療対象のがんと比較して、予後規定因子とならない場合は本試験に登録可とする。
(2) 間質性肺炎又は肺線維症の既往又は合併を有する。
(3) 重篤なアレルギーの既往を有する。
(4) 重症感染症を有する、又は疑われる。
(5) 重度の精神障害又は神経障害を有する。
(6) コントロール不良*の心疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、その他の合併症を有する。
コントロール不良とは、Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)version 4.0(有害事象共通用語規準v4.0日本語訳JCOG版［CTCAE v4.0-JCOG］日本語訳JCOG版)のグレード3以上であることを目安とする。
(7) 登録前12ヶ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈・末梢動脈バイパス術、うっ血性心不全、脳血管障害、肺塞栓症、深部静脈血栓症、その他重大な血栓塞栓症の既往を有する。
(8) 副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫賦活剤いずれかにより治療中である、又は試験期間中に治療予定のある患者
ただし、局所作用を目的とした免疫抑制薬及び副腎皮質ステロイドの局所投与は併用可とする。
(9) 過去に同じペプチド、IMP321ならびにHiltonolに対するアレルギー歴を有する症例
(10) 過去にHSP70由来ペプチドもしくは GPC3由来ペプチド投与歴を有する。
(11) 出血素因又は過度の凝固障害を有する、若しくはそれらの既往を有する。
(12) 妊婦、授乳婦および妊娠の可能性(意思)のある女性症例、妊娠させる可能性(意思)のある男性症例
(13 ) その他、研究責任(分担)医師が不適当と判断した症例。		 The exclusion criteria were, double cancer, pneumonitis, severe allergy, severe infection, neurological disturbance, uncontrolled general diseases, heart diseases, general steroid treatment, or any prior therapies using same agents of this study.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
・本試験に起因する有害事象があり、投与継続が困難な場合。
・投与開始基準を満たさず、投与開始予定日を最大4週間(28日間)延期しても
　治療が開始できない場合。
・以下のようなコントロール困難な重篤な有害事象・有害反応が発現した
　場合。
　重症感染症、出血・脱水・電解質異常を伴う下痢、重症静脈炎、高度な神経
　障害、重症腸管麻痺、肺炎
・原疾患の悪化などにより病態が急激に不良となった場合。
・R(－)肝切除が実施できなかった場合。
・患者または家族から試験中止の申し出があった場合。
・その他、研究責任(分担)医師が本試験の継続を不可能と判断した場合。
切除可能肝細胞がん resectable HCC
あり
術前並びに術後のペプチド＋アジュバント併用ワクチン療法 Preoperative and postoperative vaccination using peptides and adjuvants.
なし
なし
安全性(プロトコル治療完遂割合、有害事象の発生割合と重症度) safety
末梢血における特異的免疫反応
腫瘍局所での免疫反応
無再発生存期間(relapse-free survival)
全生存期間 (overall survival) 		1)specific CTL response in PBMC
2)specific CTL response in the tumor
3)relapse-free survival
4)overall survival

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
未承認
CYT001
未定
なし
CYTLIMIC Inc.
東京都 品川区上大崎2丁目

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2017年12月01日

2018年01月16日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
被験者の一定水準を超える健康被害(死亡または重度障害)に対して損害保険会社による保険に加入する。
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

CYTLIMIC Inc.
あり（上記の場合を除く。）
CYTLIMIC Inc. CYTLIMIC Inc.
あり
平成29年10月1日
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

あり
CYTLIMIC Inc. CYTLIMIC Inc.

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立大学法人山口大学臨床研究審査委員会 Yamaguchi University Certified Review Board
CRB6180002
山口県 宇部市南小串一丁目1番1号 1-1-1,Minami Kogushi,Ube City, Yamaguchi
0836-22-2428
yrinsyo@yamaguchi-u.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000029991
臨床試験登録システム(UMIN-CTR)
UMIN Clinical Trials Registry(UMIN-CTR)

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

（参考資料）YCP02研究計画書 Ver4.pdf
（参考資料）YCP02説明文書・同意文書 Ver4.pdf
（参考資料）統計解析業務手順書.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和4年3月31日 (当画面) 変更内容
変更 令和3年5月10日 詳細 変更内容
変更 令和3年2月24日 詳細 変更内容
変更 令和2年12月23日 詳細 変更内容
変更 令和2年7月30日 詳細 変更内容
変更 令和2年7月10日 詳細 変更内容
変更 令和2年6月16日 詳細 変更内容
変更 令和2年3月1日 詳細 変更内容
変更 平成31年4月26日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月4日 詳細
変更履歴一覧