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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月13日
令和5年10月19日
令和5年5月8日
造影マンモグラフィの乳癌画像診断への適用に関する研究
造影マンモグラフィによる乳癌画像診断
結縁　幸子
社会医療法人神鋼記念会 神鋼記念病院
造影マンモグラフィの乳癌検出能をMRIと比較すること
N/A
乳癌
研究終了
イオパミドール
イオパロミン注300もしくは370
大阪医科薬科大学　臨床研究審査委員会
CRB5180010

総括報告書の概要

管理的事項

2023年10月19日

２　臨床研究結果の要約

2023年05月08日
277
/ ■登録期間中の実施完了数は277名で、内訳は、手術先行群が191名、術前薬物療法群が49名（のべ86名）であった。手術先行群のうち、読影実験実施完了の手術先行群Ⅰが69名、読影実験未実施の手術先行群Ⅱが122名である。術前薬物療法群のうち、薬物療法前のみの参加が12名、薬物療法の前後2回参加が37名（のべ74名）であり、後者を薬物療法効果判定群とした。

■実施完了277名における月経状況の内訳
閉経後177名（化学閉経16名を含む） 平均年齢63歳（32歳－82歳）
閉経前100名　平均年齢45歳（32歳－55歳）

＜閉経前100名の月経周期の詳細＞
MRI（対象99名） 　　　　　
week 1 = day 0–7 8名、week 2 = day 8–15　61名、week 3 = day 16–23 13 名、week 4 = day 24–35　17 名 　
＊1名が造影マンモグラフィ後にMRI検査が中止となりMRIデータなし。

造影マンモグラフィ（対象100名）
week 1 = day 0–7 15名、week 2 = day 8–15 28名、week 3 = day 16–23 23名、week 4 = day 24–35 34名

■手術先行群の対象者背景
手術先行群は合計191名、手術先行群Ⅰが69名（両側6名）、手術先行Ⅱが122名（両側10名）である。　
<手術先行群Ⅰの対象者背景の詳細>
平均年齢　58歳（32歳―80歳）
月経状況　閉経前26名　閉経43名

組織型：浸潤性乳管癌 45、粘液癌　6 、浸潤性小葉癌　 6、微小浸潤癌 4、非浸潤性乳管癌　14
サブタイプ分類：HER2　1、Luminal-HER2　3、Luminal B-like　17、Luminal A-like　40
　　　　　　　　　
術後病期診断
pTis　14、pT1a　7、pT1b　14 、pT1c　29、pT2　11 　
pN0　67、 pN1mi　2、pN1　5、 pN2 1 　
pStage 0 14、pStage IA　44、pStage IB　2、pStage IIA　13、pStage IIB　1、pStage IIIA　1

<手術先行群Ⅱの対象者背景の詳細>
平均年齢　56歳（34歳―82歳）
月経状況　閉経前50名　閉経72名

組織型：浸潤性乳管癌　70、粘液癌　3、浸潤性小葉癌　8、浸潤性微小乳頭癌 2、微小浸潤癌 5、非浸潤性乳管癌 44

サブタイプ分類：トリプルネガティブ　4、HER2　1、Luminal-HER2　5、Luminal B-like　13、Luminal A-like　66

術後病期診断
pTis　43、pT1mi　3、pT1a 5、pT1b　28、pT1c　39、pT2　13、pT4b 1
pN0　111、pN1mi　10、pN1　7、pN2　4
pStage 0　42、pStage IA　63、pStage IB　5、pStage IIA　14、pStage IIB　4、pStage IIIA　 3、pStage IIIB　1

■術前薬物療法群の対象者背景
術前薬物療法群の合計は49名（両側1名）であるが、12名において術前薬物療法後の造影マンモグラフィ撮影が実施されなかったため、術前薬物療法効果判定群は37名（両側1名）である。

<術前薬物療法効果判定群の対象者背景の詳細>
平均年齢　54歳（32歳－71歳）
月経状況
術前薬物療法前　閉経前 18名　閉経　19名
術前薬物療法後　閉経前 1名 　閉経　36名 (化学閉経16名を含む)

組織型：浸潤性乳管癌　37、非浸潤性乳管癌　1
サブタイプ分類：トリプルネガティブ　7、 HER2　2、Luminal-HER2　12、Luminal B-like　11、Luminal A-like　 5
　　　　　　　　　　　　　　　
臨床病期診断
cTis　1、cT1c 　12、cT2　23、cT3　2
cN0 　24、cN1　12、cN3a 2 　
cStage 0　1、cStage I　11、cStage IIA　12、cStage IIB　11、cStage IIIA　1、cStage IIIC 　2

薬物療法レジメン
タキサン系→アンスラサイクリン系　22
タキサン系のみ　1
抗HER2剤＋タキサン系→アンスラサイクリン系　13
抗HER2剤のみ　1

臨床的治療効果判定　＊MRI・USによる総合判定　　　　　　　
cCR　7、cPR　29、cSD　2

病理学的治療効果判定 　　
Grade 3　6、Grade 3(DCIS)　9、Grade 2b　4、Grade 2a　14、Grade 1b 　2、Grade 1a 　3
　　
術後病期診断
ypTis　9、ypT1mi　1、ypT1a　5、ypT1b　6、ypT1c　8、ypT2　2、ypT3　1、(ｐCR）　6
ypN0　24、ypN0(i+)　1、ypN1mi　4、ypN1　4、ypN2　5
ypStage 0　8、ypStage IA　11、ypStage IB 　3、ypStage IIA　4、ypStage IIB　1、 ypStage IIIA　5、 (ｐCR）　6		 The classification of 277 completed cases
191 patients were Surgery first group and 49 patients (86 patients in total) were NAC group. Of Surgery first group, 69 were Surgery first group I in which the blind interpretation test was completed and 122 were Surgery first group II in which the blind interpretation test was not completed. Of NAC group, 12 participated only before NAC and 37 participated twice before and after NAC(total 74 participants), the latter being Response evaluation of NAC group.

Details of menstrual conditions in 277 completed cases
Postmenopausal n=177(chemical menopause n=16) Mean age 63 y.o.(range 32-82)
Premenopausal n=100 Mean age 45 y.o.(range 32-55)

Details of menstrual cycle in 100 premenopausal women
MRI (n=99)
week 1 day 0-7: n=8, week 2 day 8-15: n=61, week 3 day 16-23: n=13, week 4 day 24-35: n=17
Contrast-enhanced mammography (n=100)
week 1 day 0-7: n=15, week 2 day 8-15: n=28, week 3 day 16-23: n=23, week 4 day 24-35: n=34

Background information of the patients in Surgery first
Details of Surgery first I
Number of patients: 69 (including 6 with bilateral cancers)
Mean age: 58 y.o.(range 32-80)
Mestrual status: premenopausal n=26 postmenopausal n=43

Histological types
Invasive ductal carcinoma: n=45, Mucinous carcinoma: n=6, Invasive lobular carcinoma: n=6, Predominantly intraductal carcinoma: n=4, Intraductal carcinoma: n=14

Subtypes
HER2: n=1, Luminal-HER2: n=3, Luminal-HER2: n=3, Luminal B-like: n=17, Luminal A-like: n=40

Postoperative Staging
pStage 0: n=14, pStage IA: n=44, pStage IB: n=2, pStage IIA: n=13, pStage IIB:n=1, pStage IIIA: n=1

Details of Surgery first II
Number of patients: 122 (including 10 with bilateral cancers)
Mean age : 56 y.o. (range 34-82)
Mestrual status: premenopausal n=50 postmenopausal n=72

Histological types
Invasive ductal carcinoma: n=70, Mucinous carcinoma: n=3, Invasive lobular carcinoma: n=8, Invasive micropapillary carcinoma: n=2, Predominantly intraductal carcinoma: n=5, Intraductal carcinoma: n=4

Subtypes
Triple negative: n=4, HER2: n=1, Luminal-HER2: n=5, Luminal B-like: n=13, Luminal A-like: n=66

Postoperative Staging
pStage 0: n=42, pStage IA: n=63, pStage IB: n=5, pStage IIA: n=14, pStage IIB: n=4, pStage IIIA: n=3, pStage IIIB: n=1

Background information of the patients in Response evaluation to NAC
Details of Response evaluation to NAC
Number of patients: 37 (including 1 with bilateral cancers)
Mean age: 54 y.o. (range 34-82)
Mestrual status: (before NAC) premenopausal n=18, postmenopausal n=19
(after NAC) premenopausal n=1, postmenopausal n=36

Histological types
Invasive ductal carcinoma: n=37, Intraductal carcinoma: n=1

Subtypes
Triple negative: n=7, HER2: n=2, Luminal-HER2: n=12, Luminal B-like: n=11, Luminal A-like: n=5

Clinical Staging
cStage 0: n=1, cStage I: n=11, cStage IIA: n=12, cStage IIB: n=11, cStage IIIA: n=1, cStage IIIC: n=2

Chemotherapy regimen
taxane followed by anthracycline: n=22, taxane only: n=1, anti-HER2 monoclonal antibody and taxane followed by anthracycline: n=13, anti-HER2 monoclonal antibody only: n=1

Clinical Response
cCR: n=7, cPR: n=29, cSD: n=2
Pathological response
Grade 3: n=6, Grade 3(DCIS): n=9, Grade 2b: n=4, Grade 2a: n=14, Grade 1b: n=2, Grade 1a: n=3
Postoperative Staging
ypStage 0: n=8, ypStage IA: n=11, ypStage IB: n=3, ypStage IIA: n=4, ypStage IIB: n=1, ypStage IIIA: n=5, (pCR):n=6
/ ■全登録症例数は289名で、完了症例数が277名、除外症例12名であった。

＜登録期間：2018年1月～2020年3月＞
全登録症例数　121名、完了症例数　115名、除外症例数　6名
完了症例数の内訳：手術先行群　80名、
術前薬物療法群　35名　（薬物療法前　21名、薬物療法後　14名）
閉経前　35名　閉経後　80名
・上記期間内で術前薬物療法後の研究参加なしが7名あり、治療効果判定が実施できなかった。また、手術先行群Ⅰの読影実験結果から、造影マンモグラフィの診断能に月経状況や月経周期の影響が示唆された。
・上述の課題への対策として、2020年3月に以下について研究計画変更を行った。
1）研究期間の延長（変更前：2020年3月31日まで→変更後：2025年3月31日まで）
2）目標症例数の増加（変更前：100例→変更後：300例）
3）術前薬物療法群に対し、薬物療法前・後の研究参加を前提とし同意を得る。

＜登録期間：2020年4月～2023年4月＞
全登録症例数　168名、完了症例数　162名、除外症例数　6名
完了症例数の内訳：手術先行群　111名、
術前薬物療法群　51名　（薬物療法前　28名・薬物療法後　23名）
閉経前　65名　閉経後　97名

■全期間での除外症例12名の理由
・診療スケジュール都合による　3名
・新型コロナ感染症対策による 2名
・CT造影剤による副作用の疑いのため　2名
・CT検査で使用の造影剤がイオパミロン以外であったため　1名
・腎機能低下が判明したため　 1名
・強い肝障害が判明したため　 1名
・気管支喘息を発症したため　 1名
・閉所恐怖症の申し出があったため　1名
■薬物療法後の研究不参加12名の理由
・診療スケジュール都合による　8名
・新型コロナ感染症対策による 1名
・ｃStage IVが判明したため　2名
・エネルギーサブトラクション機能（CEDM機能）自主回収のため　1名		 The total number of patients enrolled was 289, with 277 completed cases and 12 excluded cases.

Registration Period:January, 2018 - March, 2020
The total number of enrollment n=121, completed n=115, excluded n=6
The details of completed cases: Surgery first n=80
NAC n=35 (before NAC n=21, after NAC n=14)
Premenopausal n=35 Postmenopausal n=80

In March 2020, the research protocol was changed for the following:
(1) Extension of the research period (before: until March 31, 2020 after: until March 31, 2025)
(2) Increase in the target number of patients (before:100 cases after:300 cases)
(3) Obtain informed consent from NAC group on the assumption that they will participate in the study before and after NAC.

Registration Period: April, 2020 - April, 2023
The total number of enrollment n=168, completed n=162, excluded n=6
The details of completed cases: Surgery first n=111
NAC n=51 (before NAC n=28, after NAC n=23)
Premenopausal n=65 Menopausal n=97

The reasons for exclusion of 12 patients during the entire period
Due to the schedule inconvenience for treatment: n=3
The countermeasures against COVID-19: n=2
Suspicion of side effects of CT contrast media: n=2
Because the contrast agent used in CT examination was other than iopamilon: n=1
Due to the impaired renal function: n=1
Due to severe hepatic dysfunction: n=1
Due to bronchial asthma: n=1
Due to claustrophobia: n=1

The reasons for non-participation in 12 after NAC participants
Due to the schedule inconvenience of treatment: n=8
The countermeasures against COVID-19: n=1
Due to cStage 4: n=2
Due to recall of the energy subtraction function of CEDM: n=1
/ ■ヨード造影剤による副作用の疑い　1名
発症状況：過去のヨード造影剤使用による副作用歴はなく、事前の問診内容にも問題はなかったため、予定通り検査を実施した。検査中・検査直後に副作用症状はなく、検査後は通常通り帰宅したが、検査当日夜に体幹部に蕁麻疹が出現した。
経過：翌日昼に予約外来診察として来院し、主治医に上記症状について報告があった。診察時には蕁麻疹はほぼ消失していが、主治医にてヨード造影剤の副作用が否定できないとして判断され、抗ヒスタミン剤（オロパタジン3日分）が処方された。その後に症状の悪化はなかった。同処方に対する医療費を研究費より支払った。		 Suspected side effect due to iodine contrast medium: urticaria n=1
Onset of symptoms: There was no history of side effects in previous use of iodine contrast media, and there were no problems in the preliminary interview. On the night of the examination, urticaria appeared on the trunk.
Progress: The next day at noon, the urticaria had almost disappeared, but the attending physician concluded that the side effect of iodine contrast media could not be ruled out, and prescribed an antihistamine (olopatadine for 3 days). The medical expenses for the prescription were paid from the research fund.
/ ■検査終了随時読影レポートの結果
＜読影の方法＞
2人の放射線診断専門医が検査終了後、逐次独立して読影レポート（preliminary report）を作成した。まず、造影マンモグラフィ検査の一連画像のうち、造影前の低エネルギー画像（LE：low-energy image）を用いて形態診断を行い、LE画像単独でのPOM（悪性確信度：possibility of malignancy）をスケール上に記録した。続いて造影後にエネルギーサブトラクション処理を行った造影画像を加えて読影し、最終的なPOMをスケール上に記録した。なお、LE画像は通常の2Dマンモグラフィと同等の画質であり一般的な形態診断が可能である。
＜評価の方法＞
・手術先行群（Ⅰ･Ⅱ）と術前化学療法群の化学療法前の造影マンモグラフィについて、乳癌主病変に対するLE画像単独のPOMと造影画像追加後のPOMを比較し、造影検査の診断的効果を評価した。POMは2人の読影者の平均値を採用した。
・対象乳癌病変数は257個であり、LE画像の形態所見から、病変を以下の4群（A～D群）に分類した。4群（A～D群）それぞれについて、LE単独のPOM、造影後のPOM、変化量を算出した。
A：腫瘤あり（その他の所見の有無は問わない）　121個
B：FAD（局所性非対称性陰影）や構築の乱れがある（石灰化の有無は問わない）　79個
C：石灰化のみ　38個
D：いずれの所見もなし　19個
＜POMの結果＞
乳癌主病変全257個のPOMはLE画像単独に対し造影後に平均25.1％上昇した。LE画像で腫瘤を認めるA群ではLE画像単独でも高いPOMを示すが、造影後はさらに平均13.3%上昇した。造影後、腫瘤辺縁の不整や内部性状の不均一性が明らかになるためと考えられた。石灰化のみを認めるC群も、石灰化の形態や分布からLE画像単独でも比較的高いPOMを示したが、造影後にさらに平均20.0%の上昇が認められた。石灰化に一致する造影効果の存在がPOMの上昇に寄与すると考えられた。一方、FADや構築の乱れが主体であるB群では、LE画像単独の平均POMは48.4%と低く、造影後は平均変化量34.2%の高い上昇率を示した。FADや構築の乱れは造影後に病変の辺縁や形態が明瞭となり診断が容易となっていた。この母集団において、造影マンモグラフィの診断的価値が特に高いことが示唆された。また、LE画像単独ではいずれの所見も示さないD群において、造影後に平均POMが73.6%まで上昇した。高濃度乳房や小病変のためにLE画像単独では検出されない病変も、造影後には高率に検出が可能であることが確認された。なお、D群において造影後も検出不能であった病変が1個あり、6mm×4mm大の浸潤性乳管癌（Luminal A like タイプ）であった。

■手術先行群Ⅰにおける読影実験の結果（2022年Breast Cancer誌に論文発表）
[目的]　造影マンモグラフィと乳房MRIの乳癌診断能について、背景乳腺造影効果の程度（BPEレベル：background parenchymal enhancement level）の影響に焦点を当て比較することを目的とした。
[方法] 2018年1月から2019年12月までに本研究参加に同意し乳癌広がり診断のために造影マンモグラフィと乳房MRIを受けた女性が参加した。乳癌症例であること以外の情報を知らされていない独立した2人の読影者は、まず造影マンモグラフィ上のBPEレベル（minimal-mild、moderate-marked）を判定した。次に1) BPE 以外の造影病変すべて、および 2) 造影されないBIRADS-4/5 の石灰化を悪性の基準とし、検出病変の良悪判定を行い、合わせてPOM（possibility of malignancy）をスケール上に記録した。MRIは臨床的な読影レポートから、BI-RADS 3 の病変を良性、BI-RADS 4/5 の病変を悪性として拾い上げを行った。造影マンモグラフィと MRI の診断能は病理診断結果と照合し算出し、BPE レベル別（minimal-mild群とmoderate-marked群）の比較を行った。
[結果] 43 人の閉経後女性と 26 人の閉経前女性からなる 69 人の乳癌患者が本研究に含まれ、計 195 個の病変 (悪性 94 個、良性 101 個) について検討を行った。全病変に対する 造影マンモグラフィ の感度と特異度は、minimal-mild群で 90.8% と 91.5%、moderate-marked群で 79.3% と 76.2% 、MRI の感度と特異度は、minimal-mild群で90.0%と 71.0%、moderate-marked群で 87.5% と 78.1% であった。 造影マンモグラフィとMRIの両者でminimal-mild群に属した48名120病変では、造影マンモグラフィの正診率が MRI の正診率よりも有意に優れていた(p=0.002)。 また、閉経後女性の90.7% が 造影マンモグラフィでminimal-mild 群に分類されており、閉経後女性においてはMRIよりも造影マンモグラフィが有益である可能性が示唆された。
造影マンモグラフィのPOMによるROC解析では造影マンモグラフィのAUCs は0.885と高かった。中でもminimal-mild 群の0.927はmoderate-marked群の0.772より有意に優れていた(p=0.027). 多変量解析において、造影マンモグラフィの正診に対する「moderate-marked BPE」のオッズ比は 0.382、「閉経前女性」のオッズ比0.842であり、BPEレベルが造影マンモグラフィの診断能に最も影響を及ぼしていた。
結論: 造影マンモグラフィの乳癌術前診断能はMRIに匹敵しMRIよりも偽陽性が少なかった。その診断能はBPEレベルに大きく影響をうけ、BPEレベルが低い女性（minimal-mild 群）ではMRIよりも有意に優れていた。対して、BPEレベルが高い女性（moderate-marked群）では造影マンモグラフィの診断能は低下した。 BPEレベルと月経周期の関連が知られていることから、閉経前女性では月経周期による造影マンモグラフィの診断能の違いを検証する必要がある。一方、閉経後女性では高いBPEレベルを呈する可能性は低く、乳癌術前診断に造影マンモグラフィをMRIの代替として使用することは可能であると考えられた。

■月経状況とBPEレベルについての検証
＜閉経後女性＞
閉経後女性177名のうち175名で造影マンモグラフィにおけるBPEとMRIにおけるBPEの比較が可能であった。造影マンモグラフィでは94％、MRIでは92％がminimal-mild群に分類された。前述の手術先行群Ⅰの結果と同様、9割（以上）の閉経後女性でBPEレベルが低いことが確認された。

＜閉経前女性＞
閉経前女性100名のうち、造影マンモグラフィでは100名全例、MRIでは99名についてBPEレベルと月経周期の評価が可能であった。造影マンモグラフィでは全体の58％でmoderate-marked群に分類されたが、月経周期week2におけるmoderate-marked群は39％であり、他の周期より低率であった。MRIでは全体の37％でmoderate-marked群に分類され、造影マンモグラフィの58%よりも低率であった。一方、月経周期week2におけるMRIのmoderate-marked群の割合は40%であり、造影マンモグラフィの39％と同等であった。閉経前女性のMRIは強いBPEによる診断能低下を防ぐため、BPEの程度が弱い月経周期week2に実施することが推奨されている。MRIでは月経周期week2に属する割合が62％（61/99）と造影マンモグラフィの28%（28/100）よりも高く、moderate-marked群に属する総数が造影マンモグラフィより少なかったと考えられる。造影マンモグラフィにおいても閉経前女性の場合には月経周期week2に実施することが有効である可能性が示唆された。

■術前薬物療法効果判定群
・術前薬物療法判定群の37名38病変のうち、MRIによる効果判定が可能であったのは36名37病変であった。画像による効果判定はRECISTのresponse criteriaに準じて行った。加えて、造影マンモグラフィでは薬物療法後に石灰化のみが残存し造影効果がない8病変をcGood PRと分類した。またMRIでは僅かな造影効果のみが残存した2病変をcGood PRと分類した。病理学的治療効果は、Grade 3（DCIS）とGrade 3をｐCR（病理学的完全奏功）と判定した。cGood PRまたはｃCRを画像上のｐCRとした場合の造影マンモグラフィのｐCR診断能は、感度80％、特異度100％、正診率92%、MRIの診断能は、感度50％、特異度87％、正診率73%であった。pCR診断能は造影マンモグラフィがMRIより優れた結果を示し、術前薬物療法効果判定における造影マンモグラフィの有用性が示唆された。

■手術先行群Ⅱ
同群における乳癌術前広がり診断能、月経周期やBPEの影響については、今後読影実験を実施予定である。

■造影マンモグラフィの画質向上の取り組み
画像コントラスト改善およびムーンアーチファクトの改善を行った。
（改善内容の詳細）
造影マンモグラフィで用いるエネルギーサブトラクション機能とは，乳腺と脂肪のX線エネルギー吸収特性の差を利用し，エネルギーの異なるX線で撮影した2枚の画像（低エネルギー撮影画像と高エネルギー撮影画像）を差分することで乳腺構造の信号を除去する機能である．ただし，単純に差分すると乳腺構造の消え残りやスキンラインに沿った白帯状のアーチファクト（ムーンアーチファクト）が発生した。
この乳腺構造の消え残りは，X線の線質硬化（被写体を透過する過程でX線エネルギーが変化するように振る舞う現象）により乳腺と脂肪の吸収特性が変化することが原因であり、被写体を透過する際に発生する散乱線により画像にムラが生じることがアーチファクトの発生要因と考えられた。
従って、これらを排除するため、被写体に応じて線質硬化と散乱線を補正する機能を開発し、診断時の妨げになる乳腺構造の消え残りとアーチファクトを除去することで、高コントラストな画像を取得することが可能となった。		 Results of preliminary report at the completion of the examination

Interpretation Methods
Two radiologists preliminarily interpreted contrast-enhanced mammography independently after the completion of each examination. First, among the series of contrast-enhanced mammography images, the low-energy (LE) image before contrast was used for morphological diagnosis, and the posibility of malignancy (POM) of the LE image alone was recorded on a scale. Contrast-enhanced images with energy subtraction after contrast were then added and read, and the final POM was recorded on the scale. The LE image has the same image quality as a 2D mammogram and can be used for general morphological diagnosis.

Evaluation methods
The POM was calculated as the mean value of two readers.
For each of the four groups (groups A-D), the POM of LE alone, the POM after contrast and the amount of change were calculated.
A: With mass (with or without other findings) n=121
B: With FAD (focal asymmetric shadows) or disturbed construction (with or without calcification) n=79
C: Calcification only n=38
D: None of these findings n=19

The summary of POM (possibility of malignancy)
The POM of all 257 index lesions increased by an average of 25.1% after contrast compared to LE images alone. In group B, where FAD and distortion were predominant, the mean POM on LE images alone was low (48.4%) and showed a higher mean increase after contrast (34.2%). This suggests that the diagnostic value of contrast-enhanced mammography is particularly high in this population. In addition, the mean POM increased to 73.6% after contrast in group D, where LE images alone did not show any abnormal findings. One lesion in group D remained undetectable after contrast, an invasive ductal carcinoma (Luminal A like type) measuring 6 mm x 4 mm in size.

Results of the blind interpretation test in Surgery first I (published in Breast Cancer, 2022):
Sixty-nine breast cancer patients, consisting of 43 postmenopausal and 26 premenopausal women, were included in the study, with a total of 195 lesions (94 malignant and 101 benign).
For women included in the minimal-mild group for both contrast-enhanced mammography and MRI, the accuracy of contrast-enhanced mammography was significantly higher than that for MRI (p=0.002). In addition, 90.7% of postmenopausal women were classified in the minimal-mild group on contrast-enhanced mammography, suggesting that contrast-enhanced mammography may be more beneficial than MRI in postmenopausal women.
ROC analysis with POM for contrast-enhanced mammograms showed that the AUCs for contrast-enhanced mammograms were as high as 0.885. Among them, 0.927 in the minimal-mild group was significantly better than 0.772 in the moderate-marked group (p=0.027).
The odds ratios of "moderate-marked BPE" and "premenopausal women" for the accurate diagnosis on contrast-enhanced mammography in multivariate analysis were 0.382 and 0.842, respectively, indicating that BPE level had the greatest impact on the diagnostic performance of contrast-enhanced mammography.
Conclusions: The preoperative diagnostic performance of contrast-enhanced mammography for breast cancer was comparable to that of MRI and had fewer false positives than MRI. Its diagnostic performance was strongly influenced by BPE level and was significantly better than MRI in women with low BPE levels (minimal-mild group). In contrast, the diagnostic performance of contrast-enhanced mammography was lower in women with high BPE (moderate-marked group). Given the known association between BPE level and menstrual cycle, it is necessary to examine the difference in diagnostic performance of contrast-enhanced mammography by menstrual cycle in premenopausal women. On the other hand, postmenopausal women are less likely to have high BPE levels, and contrast-enhanced mammography can be used as an alternative to MRI in the preoperative diagnosis of breast cancer.

Verification of Menstrual Status and BPE Level
Postmenopausal women:
In contrast-enhanced mammography, 94% and in MRI, 92% were classified in the minimal-mild. Similar to the results in Operation first I, 90% < of postmenopausal women were found to have low BPE levels.

Premenopausal women:
On contrast-enhanced mammography, 58% of the women was classified as the moderate-marked, but the moderate-marked group was 39% during menstrual cycle week 2, a lower rate than in other cycles, similar to the 40% moderate rate of MRI during menstrual cycle week 2. MRI in premenopausal women is recommended to be performed in the second week of the menstrual cycle, when BPE is less severe, to prevent diagnostic deterioration due to strong BPE. These results suggest that contrast-enhanced mammography is effective in premenopausal women when performed in the second week of the menstrual cycle, as well as MRI.

Response evaluation to NAC
The response on imaging was determined according to RECIST response criteria. In addition, 8 lesions that remained calcification alone after NAC was classified as cGood PR on contrast-enhanced mammography. Also, 2 lesions with only a slight contrast enhancement were classified as cGood PR on MRI. For pathological response to treatment, Grade 3 (DCIS) and Grade 3 were determined as pCR. cGood PR or cCR was defined as pCR on imaging. The diagnostic performance for pCR on contrast-enhanced mammography was 80% sensitivity, 100% specificity, and 92% positive predictive value; that of MRI was 50% sensitivity, 87% specificity, and 92% positive predictive value. Contrast-enhanced mammography showed better results than MRI in pCR prediction.

The blind interpretation test in Surgery first II
We are planning to conduct the blind interpretation test in this group for the evaluation of the diagnostic performance of preoperative diagnosis of breast cancer and the effect of menstrual cycle and BPE.

Technical improvement of image quality on contrast-enhanced mammography
Details of the technical improvements:
The energy subtraction technique used in contrast-enhanced mammography is a function that uses the difference in X-ray energy absorption characteristics between the mammary gland and fat to remove the signal of the mammary gland structure by subtracting two images taken with different energy X-rays (low energy and high energy images). However, simple subtraction produced artifacts such as remnants of mammary structures and white band artifacts along the skin line (moon artifacts).
The remnants of the mammary structures were caused by changes in the absorption property of the mammary gland and fat due to beam hardening of X-ray. Also, the unevenness on the image by scattered rays generated when the X-ray beam transmits through the subject was considered to be the cause of the artifact generation. In order to eliminate these factors, we developed a function correcting beam hardening and scattered rays, and then now high-contrast images can be acquired.
/ 全研究期間の実施完了数は277名、うち疾病発生は1名（じんましん）のみであり、造影マンモグラフィは安全に実施することが可能であった。乳癌主病変に対する悪性確信度（POM）の評価では、造影検査の追加によるPOMの上昇を確認した。乳癌術前広がり診断の読影実験では、造影マンモグラフィの診断能はMRIに匹敵し、BPE（background parenchymal enhancement）が軽度の場合にMRIよりも有意に優れていた。約90％の閉経後女性はBPEが軽度であり、閉経後女性では造影マンモグラフィが特に有用であると考えられた。一方、強いBPEを呈する場合、造影マンモグラフィの診断能は低下した。BPEの程度は月経周期と関連し、月経周期第2週で減弱する傾向が確認された。閉経前女性では月経周期を考慮した検査計画が必要と考えられる。薬物療法の効果判定の結果では、ｐCR判定において造影マンモグラフィがMRIよりも優れていた。取得された画像データを用いて画質改善の取り組みを行った。線質硬化と散乱線を補正する機能を開発し、乳腺構造の消え残りとアーチファクトを除去することで高コントラストな画像を取得することが可能となった。 The assessment of POM for the index lesion increased with the addition of contrast enhanced mammography (CEM). The diagnostic performance of CEM in the preoperative diagnosis of breast cance was comparable to that of MRI and and was significantly better than that of MRI in women with low BPE levels. The level of BPE on CEM was related to the menstrual cycle, with a tendency to diminish in the second week of the menstrual cycle. In the response evaluation to NAC, CEM was superior to MRI in predicting pCR.
2023年10月19日
2022年02月26日
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35220511/

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 該当無し NA

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和5年10月19日
臨床研究実施計画番号 jRCTs052180121

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

造影マンモグラフィの乳癌画像診断への適用に関する研究 The Study for Applying Contrast-Enhanced Digital Mammography in Diagnosing Breast Cancer (CEDM in diagnosing breast cancer)
造影マンモグラフィによる乳癌画像診断 CEDM in diagnosing breast cancer (CEDM in diagnosing breast cancer)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

結縁　幸子 Yuen Sachiko
/ 社会医療法人神鋼記念会 神鋼記念病院 Shinko Hospital
乳腺科
651-0072
/ 兵庫県神戸市中央区脇浜町１丁目４番４７号 1-4-47 Wakinohama-cho Chuo-ku Kobe, Japan
078-261-6711
syuen@koto.kpu-m.ac.jp
結縁　幸子 Yuen Sachiko
社会医療法人神鋼記念会 神鋼記念病院 Shinko Hospital
乳腺科
651-0072
兵庫県神戸市中央区脇浜町１丁目４番４７号 1-4-47 Wakinohama-cho Chuo-ku Kobe, Japan
078-261-6711
078-261-6729
syuen@koto.kpu-m.ac.jp
東山　洋
あり
平成31年3月7日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

社会医療法人神鋼記念会 神鋼記念病院
西川　敏也
画像診断室
社会医療法人神鋼記念会 神鋼記念病院
門澤　秀一
放射線センター
社会医療法人神鋼記念会　総合健康管理センター
山本　彩
施設検診室
社会医療法人神鋼記念会 神鋼記念病院
鈴木　雄二郎
呼吸器センター
シミック株式会社
菊池　宏和
データサイエンス事業本部　統計解析第1部
富士フイルム株式会社
村本　綾子
メディカルシステム事業部
富士フイルム株式会社
梶原　万里子
メディカルシステム事業部

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 なし

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

造影マンモグラフィの乳癌検出能をMRIと比較すること
N/A
2018年01月04日
2025年03月31日
300
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
無治療対照/標準治療対照 no treatment control/standard of care control
単群比較 single assignment
診断 diagnostic purpose
なし
なし
なし
1. 当院乳腺科にて乳癌手術予定である。ただし、術前薬物療法を行う患者では、薬物治療開始前と終了後の2回、本研究に参加することに同意が得られた場合のみとする。
2. 同意書に本人の署名が得られている。
3. 病期診断のための造影CTを当研究で使用するCT造影剤を用いて実施済であり、その副作用がなかった。
4. 乳癌の広がり診断のための造影MRIを実施済みあるいは実施予定である。
 1. Preoperative state of breast cancer in our hospital. In patients who will recieve neoadjuvant chemotherapy, it can be eligible only if patient agree to participate twice (before and after neoadjuvant chemotherapy) in this study.
2. The written informed consent was obtained.
3. No side effect was seen in the staging CT examination with the same contrast media using in CEDM.
4. Breast MRI has already been implemented or planned.
1. 立位が困難な症例
2. 造影CT実施後に造影剤使用の原則禁忌項目が明らかになった場合
3. 術前薬物療法実施後で比較可能な同時期のMRI検査が実施されていない（されない）場合		 1. Difficulty in standing position
2. Contraindications for using contrast media were found after the completion of CT examination.
3. No comparable breast MRI in patients after neo-adjuvant chemotherapy.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
1. 研究の対象者から同意撤回の申出があった場合。術前薬物療法を行った被験者で2回目の参加の同意撤回の申出があった場合も含む。
2. 検査日の体調が不良であった場合。
3. 検査中に継続困難な有害事象があった場合。
4. 認定臨床研究審査委員会から研究計画等の変更の指示があり、これを受け入れることが困難と判断されたとき
5. 認定臨床研究審査委員会から本研究の中止勧告がなされたとき
乳癌 Breast Cancer
乳癌 Breast Cancer
あり
ヨード造影剤の注入後にマンモグラフィ撮影を行う。 Mammography is performed after the administration of iodine contrast medium (600mgI/kg, 2ml/min).
感度、特異度、ROC曲線下面積(AUC) Sensitivity, specificity and area under the receiver operating characteristic curve (AUC)
画質評価 Image quality evaluaiton

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医療機器
承認内
機械器具 09 据置型デジタル式乳房用X線診断装置
デジタル式乳房用Ｘ線診断装置 FDR MS-3500
224ABBZX00182000
医薬品
適応外
イオパミドール
イオパロミン注300もしくは370
300シリンジ 21800AMX10164、370シリンジ 21800AMX10163

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2018年01月04日

2018年01月16日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
賠償責任保険（死亡・後遺症）　支払い上限額１億円、免責１００万円
医療費　１００万円以下

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

富士フイルム株式会社
あり
富士フイルム株式会社 FUJIFILM Corporation
該当
あり
平成29年6月1日
あり
FDR MS-3500オプション CEDM機能
あり
データ管理、資料作成
バイエル薬品株式会社
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

大阪医科薬科大学　臨床研究審査委員会 Osaka Medical and Pharmaceutical University Clinical Research Review Board
CRB5180010
大阪府 高槻市大学町２番７号 2-7 Daigaku-machi Takatsuki Osaka, Japan , Osaka
072-684-6760
ompu_rinsyou@ompu.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

適用無し

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

臨床研究計画書ver3.0.pdf
同意説明文書ver2.3.pdf
統計計画解析書3.0.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年10月19日 (当画面) 変更内容
届出外変更 令和3年6月30日 詳細 変更内容
変更 令和3年6月30日 詳細 変更内容
変更 令和2年5月12日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月13日 詳細
変更履歴一覧