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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
令和4年3月30日
令和7年3月31日
令和5年9月30日
糖化ヘスペリジンの原発性胆汁性胆管炎患者に対する有効性と安全性につ
いての研究
BIG STEP
藤永 　幸久
奈良県立医科大学附属病院
糖化へスペリジンによる原発性胆汁性胆管炎（PBC）病態改善効果の有無を明らかにすることを主目的とし、糖化へスペリジン追加（500mg/日もしくは1000mg/日）併用療法の臨床的有効性を前向き介入試験で検討する
2
原発性胆汁性胆管炎
研究終了
糖化へスペリジン
へすぺり美人（スマート生活応援サプリ）
奈良県立医科大学臨床研究審査会
CRB5200002

総括報告書の概要

管理的事項

2024年08月02日

２　臨床研究結果の要約

2023年09月30日
75
/ 1） 原発性胆汁性胆管炎と診断されている患者
2） 同意取得時 20歳以上
3） Performance Status(ECOG：米国の腫瘍学団体による全身状態の指標)が0か1
4） 同意取得前12週間以内にUDCA製剤かフィブラート製剤の用量変更がない
5） 本臨床研究内容について十分な説明を受け、研究対象者本人か代諾者から自由意志により文書による同意が得られた患者		 1.Primary biliary cholangitis.
2.Be at least 20 years old at the time of consent acquisition.
3.Patients with a performance status ECOG of 0 or 1.
4.Patients with no dose changes for UDCA and fibrate.
5.Patients who were adequately informed about the studys objectives and voluntarily provided written consent by themselves or their surrogate.
/ 2022年6月29日：研究対象者の登録開始
2022年6月29日：1症例目への初回投与
2022年12月23日：最終症例への初回投与
2023年9月19日：最終症例の研究来院完了		 2022/06/29 Starting date of registration
2022/06/29 The first case registered
2022/12/23 The last case registered
2023/09/19 Completion of the observing period of the last case
/ 本研究における医学的介入に関連する有害事象は認められなかった。 Nothing in particular.
/ <主要評価項目>
・糖化へスペリジン投与後24Wでの血清γGTP値の投与前（0W）からの変化率
t検定を用いた群間比較の結果、1000mg群で投与前相対比は中央値0.91(IQR 0.68-1.03、p=0.02)と有意に低下していたが、500mg群では同値1.00(IQR 0.86-1.11、p=0.78)と変化は認めなかった。
<副次評価項目>
・糖化へスペリジン投与後（8W、16W）における胆道系酵素値（血清γGTP値）の投与前（0W）からの変化率
・糖化へスペリジン投与後（8W、16W、24W）における肝胆道系酵素値（血清アルカリフォスファターゼ値、トランスアミナーゼ値、総ビリルビン値）の投与前（0W)からの変化率
・糖化へスペリジン投与後（8W、16W、24W）におけるNrf2とその標的遺伝子（HMOX‐1）の蛋白発現レベルの投与前（0W）からの変化率
t検定を用いた群間比較の結果、γGTP値の経時的変化に関して、各群別解析では上記を除き統計学的に有意な低下を示さなかったが、対象者全体での前後比較では24週と36週時点で各々0.94(IQR 0.77-1.08)、0.91(IQR 0.77-1.08)と有意に低下していた(p=0.04、p=0.02)。トランスアミナーゼおよびアルカリフォスファターゼ（ALP）は、各群および全体の経時的解析で有意な低下は認めなかった。総ビリルビン値は、500mg群の8週、16週および36週時点で各々0.88(IQR 0.80-1.01)、0.85(IQR 0.77-1.00)、0.89(IQR 0.78-1.02)と有意な低下を認め(p=0.02、p<0.01、p<0.01)、全体解析の36週時点でも有意に低下していた(0.89(IQR 0.80-1.06)、p=0.04)。投与量が異なる2群間比較では上記の検討項目で有意差は認めず、全観察期間中に糖化ヘスペリジンとの関連を疑う有害事象はみられなかった。Nrf2発現については、測定例の過半数を優に超える症例で測定感度以下を示し、その経時的変化を明らかにすることは出来なかった。一方で、HMOX-1に関しては、8週、16週、24週で経時的評価が可能であったが、最終24週の時点でも投与前値に比する有意な増加は確認されなかった。なお、各測定項目の8, 16, 24週における両群間差に関する点推定値及び、95%信頼区間は以下の通りであった（Nrf2は検出感度限界未満のため算出不可）。
・γGTP:
8週 -0.04851 [0.05538 to -0.15239]
16週 -0.15964 [0.02657 to -0.34585]
24週 -0.04141 [0.12956 to -0.21238]
・AST：
8週 0.0202 [0.13582 to -0.09562]
16週 -.0.04559 [0.23003 to -0.32121]
24週 0.04196 [0.19796 to -0.11404]
・ALT：
8週 0.05131 [0.21561 to -0.11299]
16週 -0.09723 [0.25781 to -0.45228]
24週 0.03689 [0.26794 to -0.19416]
・アルカリフォスファターゼ：
8週 -0.04033 [0.03055 to -0.11121]
16週 -0.08139[0.01473 to -0.17752]
24週 -0.05683 [0.03120 to -0.14486]
・総ビリルビン：
8週 0.07748 [0.20233 to -0.04738]
16週 0.10848 [0.26042 to -0.04346]
24週 0.06417 [0.22872 to -0.10038]
・HMOX-1：
8週 -0.11919 [0.03263 to -0.27101]
16週 -0.1263 [0.00830 to -0.26091]
24週 -0.19559 [-0.03405 to -0.35712]		 <Primary endpoint>
The primary endpoint is the rate of change in serum GGT levels from 0 to 24 weeks after glucosyl hesperidin administration.
Results of group comparison using t-test are as follows, the percentage change in serum gamma-GT levels after 24 weeks of continuous glucosyl Hesperidin(gHes)-treatment, was significantly lower in the 1000 mg group with a median pre-treatment relative ratio of 0.91(IQR 0.68-1.03, p=0.02), while the 500 mg group showed the same value of 1.00(IQR 0.86-1.11, p=0.78).
<Secondary endpoint>
Rate of change in biliary enzyme levels(serum GGT level)after glucosyl hesperidin administration(8 and 16 weeks)from before administration(0 weeks); rate of change in hepatobiliary enzyme levels(serum alkaline phosphatase, transaminase, and total bilirubin levels)after glucosyl hesperidin administration(8, 16, and 24 weeks)from before administration(0 weeks); and rate of change in Nrf2 protein expression levels and its target gene(HMOX-1)after glucosyl hesperidin administration(8, 16, and 24 weeks)from before administration(0 weeks).
Results of group comparison using t-test are as follows, with regard to the change in gamma-GT over time, the group analyses did not show a statistically significant decrease except as noted above, but the before/after comparison for the entire subject population showed a significant decrease of 0.94(IQR 0.77-1.08, p=0.04)and 0.91(IQR 0.77-1.08, p=0.02)at 24 weeks and 36 weeks, respectively. Transaminases and alkaline phosphatase were not significantly decreased in each group or in the overall analysis over time. Total bilirubin levels decreased significantly(p=0.02, p<0.01, p<0.01)at 8, 16, and 36 weeks in the 500 mg group(0.88(IQR 0.80-1.01), 0.85(IQR 0.77-1.00), and 0.89(IQR 0.78-1.02), respectively). The overall analysis at 36 weeks also showed a significant decrease(0.89(IQR 0.80-1.06), p=0.04). Comparison between the two groups at different gHes doses showed no significant differences in the above study items. There were no gHes-related adverse events during the entire period. Nrf2 expression was less than minimum sensitive range in more than a majority of cases, and the changes over time could not be clarified. On the other hand, HMOX-1 could be evaluated over time at 8, 16, and 24 weeks, but even at the final 24 weeks, no significant increase over the pre-treatment value was observed.The point estimates and 95% confidence intervals for the differences between the two groups for each measurement item at weeks 8, 16, and 24 are as follows(Nrf2 cannot be calculated because it is below the detection sensitivity limit).

gammaGTP:
8weeks-0.04851 [0.05538 to -0.15239]
16weeks -0.15964 [0.02657 to -0.34585]
24weeks -0.04141 [0.12956 to -0.21238]
AST:
8weeks 0.0202 [0.13582 to -0.09562]
16weeks -.0.04559 [0.23003 to -0.32121]
24weeks 0.04196 [0.19796 to -0.11404]
ALT:
8weeks 0.05131 [0.21561 to -0.11299]
16weeks -0.09723 [0.25781 to -0.45228]
24weeks 0.03689 [0.26794 to -0.19416]
Alkaline phosphatase:
8weeks -0.04033 [0.03055 to -0.11121]
16weeks -0.08139[0.01473 to -0.17752]
24weeks -0.05683 [0.03120 to -0.14486]
Total bilirubin:
8weeks 0.07748 [0.20233 to -0.04738]
16weeks 0.10848 [0.26042 to -0.04346]
24weeks 0.06417 [0.22872 to -0.10038]
HMOX-1:
8weeks -0.11919 [0.03263 to -0.27101]
16weeks -0.1263 [0.00830 to -0.26091]
24weeks -0.19559 [-0.03405 to -0.35712]
/ プライマリーエンドポイントである糖化ヘスペリジン(gHes) 24週継続投与後の血清γGTP値の変化率は、1000mg群で投与前相対比は中央値0.91(IQR 0.68-1.03、p=0.02)と有意に低下していたが、500mg群では同値1.00(IQR 0.86-1.11、p=0.78)と変化は認めなかった。セカンダリーエンドポイントでは、有意な変化を示す指標も認めたが、示さない指標もあり、最終的な結論には至らなかった。 The primary endpoint of this study, the percentage change in serum gamma-GT levels after 24 weeks of continuous glucosyl Hesperidin (gHes)-treatment, was significantly lower in the 1000 mg group with a median pre-treatment relative ratio of 0.91 (IQR 0.68-1.03, p=0.02), while the 500 mg group showed the same value of 1.00 (IQR 0.86-1.11, p=0.78). For the secondary endpoint, some indicators showed significant changes, but others did not, so a final conclusion could not be reached.
2025年03月31日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 該当事項なし Nothing.

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和6年8月2日
臨床研究実施計画番号 jRCTs051210210

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

糖化ヘスペリジンの原発性胆汁性胆管炎患者に対する有効性と安全性につ
いての研究
 Benefit of glucosyl Hesperidin in patients with primary biliary cholangitis: a
multicenter, open-label, randomized control study
BIG STEP
 BIG STEP

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

藤永 　幸久 Fujinaga Yukihisa
/ 奈良県立医科大学附属病院 Nara Medical University Hospital
消化器・代謝内科
634-8522
/ 奈良県橿原市四条町８４０番地 840 Shijo-Cho, Kashihara, Nara,Japan
0744-22-3051
fujinaga@naramed-u.ac.jp
北川　洸 Kitagawa Koh
奈良県立医科大学附属病院 Nara Medical University Hospital
消化器・代謝内科
634-8522
奈良県橿原市四条町840番地 840 Shijo-Cho, Kashihara, Nara,Japan
0744-22-3051
0744-24-7122
kitagawa@naramed-u.ac.jp
吉川　公彦
あり
令和4年3月11日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

奈良県立医科大学附属病院
浪崎　正
消化器・代謝内科
奈良県立医科大学附属病院
山崎　正晴
中央臨床検査部
奈良県立医科大学附属病院
赤羽　たけみ
消化器・代謝内科（肝疾患支援センター）
奈良県立医科大学附属病院
浅田　潔
臨床研究センター
奈良県立医科大学附属病院
藤永　幸久
消化器・代謝内科
吉治　仁志 Yoshiji Hitoshi
奈良県立医科大学附属病院 Nara Medical University Hospital
非該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 あり
/

守屋　圭

Moriya Kei

/

地方独立行政法人 奈良県立病院機構　奈良県総 合医療センター

Nara Prefecture General Medical Center

消化器内科

630-8581

奈良県 奈良市七条西町2丁目897-5

0742-46-6001

moriyak@naramed-u.ac.jp

中谷　敏也

地方独立行政法人 奈良県立病院機構　奈良県総合医療センター

消化器内科

630-8581
奈良県 奈良市七条西町2丁目897-5

0742-46-6001

0742-46-6011

toshiyan@sa2.so-net.ne.jp
松山　武
あり
令和4年3月11日
自施設に当該研究で必要な救急医療が整備されて
いる

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

糖化へスペリジンによる原発性胆汁性胆管炎（PBC）病態改善効果の有無を明らかにすることを主目的とし、糖化へスペリジン追加（500mg/日もしくは1000mg/日）併用療法の臨床的有効性を前向き介入試験で検討する
2
実施計画の公表日
2024年03月31日
110
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
あり
1. PBC
2. 同意取得時20歳以上
3. Performance Status (ECOG) が0または1
4. 同意取得前12週間以内に、ウルソデオキシコール酸（UDCA）あるいはフィブラート製剤の用量変更がない
5. 本試験内容について十分な説明を受け、研究対象者もしくは代諾者から自由意思により文書による同意が得られた患者		 1. Primary biliary cholangitis
2. 20 years old or older at the time of consent acquisition
3. Patients with performance status (ECOG) 0 or 1
4. Patients without dose change of ursodeoxycholic acid (UDCA) and fibrate
5. Patients who received sufficient explanation about the contents of this study and voluntarily obtained written consent from the study subject or the surrogate
1） 糖化へスペリジンに過敏症を有する患者
2） 糖化ヘスペリジンを含む健康食品等を本研究の参加前から日常的に摂取している患者
3） 悪性腫瘍の治療予定もしくは治療中である患者
4） NYHA心機能分類2以上の患者
5） 日常労作時に呼吸困難を自覚する患者
6） 総ビリルビン値3.0mg/dl以上あるいはChild-Pugh分類BまたはCに該当する患者
7） eGFR<30 mL/min/1.73㎡に該当する患者
8） 妊娠中あるいは妊娠している可能性のある患者
9） 試験薬投与開始前3か月以内に他の臨床試験（治験）に参加した患者
10) 研究責任（分担）医師が研究対象者として不適当と判断した患者		 1. Patients with hypersensitivity to hesperidin
2. Patients who routinely take health foods containing hesperidin before participating in this study
3. Patients scheduled or under treatment for malignant tumors
4. Patients with NYHA functional classification 2 or higher
5. Patients who become aware of dyspnea during daily exertion
6. Patients with a total bilirubin level of 3.0 mg / dl or higher or Child-Pugh classification B or C
7. Patients with eGFR <30 mL / min / 1.73 m2
8. Patients who are pregnant or may be pregnant
9. Patients who participated in other clinical trials (clinical trials) within 3 months before the start of hesperidin administration
10. Patients judged by doctors to be inappropriate as research subjects
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
【対象者の中止基準】
1） 研究対象者からの試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合
2） 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
3） PBCが完治し、継続投与の必要がなくなった場合
4） PBCの悪化のため、試験薬の投与継続が好ましくないと判断された場合
5） 合併症の悪化により試験の継続が困難な場合
6） 疾病等により試験の継続が困難な場合
7） 妊娠が判明した場合
8） 転居等により研究対象者が来院しない場合
9） 試験全体が中止された場合
10）その他の理由により、医師が試験を中止することが適当と判断した場合
11） 偶発的な事故が生じた場合
12） 本研究計画書から重大な逸脱があり評価不能と判断される場合
13） 試験薬の指定服薬量を遵守していないことが判明した場合
【臨床研究の中止規定又は中止基準】
1） 試験薬の品質、安全性、有効性に関する重大な情報が得られた場合
2） 研究対象者のリクルートが困難で予定症例を達成することが困難であると判断された場合
3） 認定臨床研究審査委員会により、研究計画書等の変更の指示があり、これを受入れることが困難と判断された場合
4） 認定臨床研究審査委員会が中止の判断をした場合
5） 臨床研究法、施行規則又は本研究計画書に重大な又は継続的な違反が生じた場合
原発性胆汁性胆管炎 Primary Biliary Cholangitis
胆管炎 Cholangitis
あり
実薬投与（投与量は2種類を設定）
1日1回500mgあるいは1000mgを朝食後（あるいは夕食後）に連日経口服用
投与期間は24週間（W）		 Participants will be randomly assigned to standard dose and high dose groups.
In standard dose group, hesperidin tablet 500 mg (two tablets at a time once a day after meal) will be orally administered for 24 weeks. In high dose group, hesperidin tablet 1000mg (four tablets at a time once a day after meal) will be orally administered for 24 weeks.
糖化へスペリジン投与後24Wにおける胆道系酵素値（血清γGTP値）の投与前（0W）からの変化率 Rate of change in biliary enzyme level (serum GGT) from 0 to 24 weeks after administration of hesperidin
1）糖化へスペリジン投与後（8W、16W）における胆道系酵素値（血清γGTP値）の投与前（0W）からの変化率
2）糖化へスペリジン投与後（8W、16W、24W）における肝胆道系酵素値（血清アルカリフォスファターゼ値、トランスアミナーゼ値、総ビリルビン値）の投与前（0W)からの変化率
3）糖化へスペリジン投与後（8W、16W、24W）におけるNrf2とその標的遺伝子（HMOX‐1）の蛋白発現レベルの投与前（0W）からの変化率		 1) Rate of change in biliary enzyme level (serum GGT) from 0 to 8 and 16 weeks after administration of hesperidin
2) Rate of change in hepatobiliary enzyme level (serum ALP, AST, ALT and total bilirubin) from 0 to 8, 16 and 24 weeks after administration of hesperidin
3) Rate of change in protein expression level (Nrf2 and HMOX-1 genes) from 0 to 8, 16 and 24 weeks after administration of hesperidin

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
未承認
糖化へスペリジン
へすぺり美人（スマート生活応援サプリ）
なし
株式会社　林原
岡山県 岡山市北区下石井1-1-3

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

実施計画の公表日

2022年06月29日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
賠償責任条項　医療費・医療手当
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

株式会社　林原
なし
あり
へすぺり美人（スマート生活応援サプリ）
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

あり
公立大学法人　奈良県立医科大学 Nara Medical University
非該当

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

奈良県立医科大学臨床研究審査会 Nara Medical University Certified Review Board
CRB5200002
奈良県 橿原市四条町８４０番地 840 Shijo-Cho, Kashihara, Nara
0744-29-8835
ethics_nara@naramed-u.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

BigStep研究計画書2.2_変更申請用_20240129.pdf
☆患者さん説明同意文書_ver.2.1.20230407黒.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和7年3月31日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和6年5月27日 詳細 変更内容
変更 令和6年5月27日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年12月13日 詳細 変更内容
変更 令和5年5月23日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年12月20日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年6月7日 詳細 変更内容
変更 令和4年5月31日 詳細 変更内容
新規登録 令和4年3月30日 詳細
変更履歴一覧