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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
令和2年3月3日
令和7年3月5日
令和5年9月21日
重症喘息患者に対する抗IL-5受容体抗体ベンラリズマブの効果に関する検討
Tokyo Asthma Study; TOAST
福永　興壱
慶應義塾大学病院
重症喘息におけるベンラリズマブの有効性やその効果予測のバイオマーカーの検索を行うことを目的とする。
4
重症喘息
研究終了
ベンラリズマブ（遺伝子組換え）
ファセンラ皮下注30mgシリンジ
医療法人社団服部クリニック臨床研究審査委員会
CRB3180027

総括報告書の概要

管理的事項

2025年03月04日

２　臨床研究結果の要約

2023年09月21日
100
/ 安全性解析対象集団SASでは、女性が54名（55.1%）、男性が44名（44.9%）であった。年齢（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は62.1 ± 14.41歳、体重は64.73 ± 14.566 kg、BMIは24.87 ± 4.636 kg/m2であった。喫煙歴は「これまでに喫煙したことがない」61名（62.2%）、「過去に喫煙していたが6ヵ月以内に喫煙歴がない」37名（37.8%）であり、「6ヵ月以内に喫煙したことがある」はいなかった。

好酸球・IgE・FeNOの分類はCRFの値を用いた場合、「好酸球・総IgE・FeNOが高い」60名（61.2%）が最も多く、次いで「好酸球・総IgEが高い（30 IU/mL以上）」が21名（21.4%）、「単独で好酸球が高い（150/μL以上）」が9名（9.2%）、「好酸球・FeNOが高い（22 ppb以上）」が8名（8.2%）であり、検査値を用いた場合、「該当なし」48名（49.0%）が最も多く、次いで「好酸球・総IgE・FeNOが高い」が27名（27.6%）、「好酸球・総IgEが高い（30 IU/mL以上）」が15名（15.3%）、「好酸球・FeNOが高い（35 ppb以上）」が5名（5.1%）、「単独で好酸球が高い（300/μL以上）」が3名（3.1%）であった。

副鼻腔炎の存在が疑わしい被験者は66名（67.3%）、疑いのない被験者は32名（32.7%）であった。

ベースラインのACQ-5スコアは1.93 ± 1.199、可逆性（Reversibility）は3.80 ± 6.631%であった。ピークフロー値の日内変動率（ベースライン：1～14日の最大値［日々のデータから導出］）は15.16 ± 8.987%、ピークフロー値の変動率（ベースライン：1～14日の平均値［日々のデータから導出］）は5.89 ± 3.634%であった。

抗原特異的IgEは「すべての抗原のいずれか1つでも1以上」は75名（76.5%）、「すべての抗原のいずれも0」は23名（23.5%）、「花粉以外の抗原（ペニシリウム、クラドスポリウム、アスペルギルス、アルテルナリア、カンジダ、ネコ、イヌ、ゴキブリ、ユスリカ、ガ、ヤケヒョウヒダニ）のいずれか1つでも1以上」は60名（61.2%）、「花粉症以外の抗原のいずれも0」38名（38.8%）、「ペニシリウム、クラドスポリウム、アスペルギルス、アルテルナリア、カンジダのいずれか1つでも1以上」は33名（33.7%）、「ペニシリウム、クラドスポリウム、アスペルギルス、アルテルナリア、カンジダのいずれも0」は65名（66.3%）であった。

喘息長期管理薬剤として最も多く使用されていた薬剤は、ICS及び長時間作用性β刺激薬各98名（100.0%）であり、次いでLAMA 73名（74.5%）、LTRA 64名（65.3%）、テオフィリン29名（29.6%）、短時間作用性β刺激薬27名（27.6%）、経口ステロイド薬22名（22.4%）及びH1拮抗薬9名（9.2%）であった。フルチカゾン・プロピオン酸換算したICS投与量（平均値 ± 標準偏差）は985.7 ± 105.03 μg/dayであった。		 In the safety analysis population SAS, 54 (55.1%) were women and 44 (44.9%) were men. Their age (mean +/- standard deviation) was 62.1 +/- 14.41 years, weight was 64.73 +/- 14.566 kg, and BMI was 24.87 +/- 4.636 kg/m2. 61 (62.2%) had [never smoked before ], 37 (37.8%) had [smoked in the past but not within 6 months ] and none had [ever smoked within 6 months ].

When CRF values were used to classify eosinophils, IgE, and FeNO, 60 (61.2%) had [high eosinophils, total IgE, and FeNO], followed by 21 (21.4%) with [high eosinophils and total IgE (>=30 IU/mL) ], 9 (9.2%) with [high eosinophils alone (>=150/microL) ], and 8 (8.2%) had [high eosinophils and FeNO (>=22 ppb) ], and when test values were used, 48 (49.0%) had [not applicable], followed by 27 (27.6%) with [high eosinophils, total IgE and FeNO], 15 (15.3%) with [high eosinophils and total IgE (>=30 IU/mL) ], 5 (5.1%) had [high eosinophils and FeNO (>=35 ppb) ], and 3 (3.1%) had [high eosinophils alone (>=300/microL) ].

The presence of sinusitis was suspected in 66 (67.3%) subjects and 32 (32.7%) subjects without suspicion.

The baseline ACQ-5 score was 1.93 +/- 1.199 and the Reversibility was 3.80 +/- 6.631%. The diurnal variability of peak flow values (baseline: maximum value from 1 to 14 days [derived from daily data]) was 15.16 +/- 8.987%, and the variability of peak flow values (baseline: mean value from 1 to 14 days [derived from daily data]) was 5.89 +/- 3.634%.

Regarding antigen-specific IgE, 75 patients (76.5%) had [1 or more for any one of all antigens], 23 patients (23.5%) had [0 for all antigens], 60 patients (61.2%) had [1 or more for any one of all antigens except pollen (Penicillium, Cladosporium, Aspergillus, Alternaria, Candida, Cats, Dogs, Cockroaches, Chironomid, Moths and Dermatophagoides pteronyssinus) ], 38 patients (38.8%) had [0 for any antigen other than pollinosis], 33 patients (33.7%) had [1 or more for any one of Penicillium, Cladosporium, Aspergillus, Alternaria, and Candida], and 65 patients (66.3%) had [0 for Penicillium, Cladosporium, Aspergillus, Alternaria, or Candida].

The most commonly used drugs for long-term asthma management were ICS and long-acting beta-stimulants were the most commonly used drugs for long-term asthma management in 98 patients (100.0%) respectively, followed by LAMA in 73 patients (74.5%), LTRA in 64 patients (65.3%), theophylline in 29 patients (29.6%), short-acting beta-stimulants in 27 patients (27.6%), oral steroids in 22 patients (22.4%) and H1 antagonists in 9 patients (9.2%). The fluticasone propionate equivalent ICS dose (mean +/- standard deviation) was 985.7 +/- 105.03 microg/day.
/ 本研究は、2020年9月から登録が開始され、2023年8月に登録を終了し、2023年10月に全症例の調査を終了した。

最終解析時において、適格例103名のうち、臨床研究手続き上の重大な違反をした5名（4.9%）を除く98名（95.1%）をSAS及び最大の解析対象集団（FAS）に採用した。

被験薬の投与を受けた103名のうち、76名（73.8%）をPPSに採用した。研究実施計画書に適合した対象集団（PPS）不採用となった27名（26.2%）の内訳は、「継続投与が出来なかった症例」19名（18.4%）（「本研究治療薬による治療が中止された場合」10名［9.7%］、「有害事象が発現し、研究継続が困難と判断された場合」5名［4.9%］、「被験者の都合で中止せざるを得ないと判断した場合」及び「投与をスキップし中止には至らなかった場合」各2名［1.9%］）、「臨床研究手続き上の重大な違反」5名（4.9%）、「除外基準に抵触する症例」3名（2.9%）（除外基準2、5及び8への抵触症例各1名［1.0%］）であった。		 This study started the registration from September 2020, finished the registration in August 2023, and completed the investigation of all patients in October 2023.

At the time of the final analysis, 98 patients (95.1%) of the 103 patients who met the inclusion criteria, excluding 5 patients (4.9%) with serious violations of clinical study procedures were included in the SAS and the largest analysis population (FAS).

Of the 103 patients who received the study drug, 76 patients (73.8%) were included in the PPS. Of the 27 (26.2%) who were rejected from PPS that met the study protocol, 19 patients (18.4%) were [cases in which continuous administration was not possible], 10 patients (9.7%) were [cases in which treatment with the study drug was discontinued], 5 patients (4.9%) were [cases in which adverse events occurred and it was judged difficult to continue the research], 2 patients (1.9%) were [cases in which it was judged that the treatment had to be discontinued for the subject's own reasons], 2 patients (1.9%) were [cases in which the treatment was skipped and not discontinued], 5 patients (4.9%) were [cases in serious violation of clinical study procedures], and 3 patients (2.9%) were [cases in violation of exclusion criteria] (1patient (1.0%) each for exclusion criteria 2, 5 and 8).
/ SAS 98名を対象として実施した安全性の結果を以下に示した。
•有害事象の発現割合は40.8%（40/98名）であり、治療との因果関係を否定できない有害事象の発現割合は8.2%（8/98名）であった。治療との因果関係を否定できない有害事象の内訳は、頭痛2.0%（2/98名）、薬疹、発疹、胃腸障害、浮腫、肝機能異常、筋肉痛及び間質性肺疾患が各1.0%（1/98名）であった。

•重篤な有害事象の発現割合は11.2%（11/98名）であり、死亡が1.0%（1/98名）認められた。治療との因果関係を否定できない重篤な有害事象は間質性肺疾患が1.0%（1/98名）であり、転帰は回復であった。死亡に至った有害事象は誤嚥性肺炎による死亡であり、治療との因果関係は否定された。

•治療の中止に至った有害事象の発現割合は6.1%（6/98名）であった。その内訳は、急性膵炎、誤嚥性肺炎、薬疹、肝機能異常、間質性肺疾患、深部静脈血栓症、筋肉痛及び浮腫が各1.0%（1/98名）であった。
治療との因果関係を否定できない治療の中止に至った有害事象の発現割合は4.1%（4/98名）であり、薬疹、肝機能異常、間質性肺疾患、筋肉痛及び浮腫が各1.0%（1/98名）であった。

•注目すべき有害事象*の発現割合は8.2%（8/98名）であった。その内訳は、発熱4.1%（4/98名）、蕁麻疹及び頭痛各2.0%（2/98名）であった。治療との因果関係を否定できない注目すべき有害事象は頭痛2.0%（2/98名）であった。
*：本研究では以下を注目すべき有害事象とした。
アナフィラキシー、蕁麻疹、血管浮腫、喉頭浮腫、頭痛、咽頭炎（咽頭炎、細菌性咽頭炎、ウイルス性咽頭炎、及びレンサ球菌性咽頭炎）、全身障害発熱、投与部位注射部位反応（疼痛、紅斑、そう痒感、丘疹等）、過敏症反応（蕁麻疹、丘疹状蕁麻疹、及び発疹）		 Safety results for 98 patients in SAS are shown below.
The incidence of adverse events was 40.8% (40/98 patients), and the incidence of adverse events with undeniable causal relationship to treatment was 8.2% (8/98 patients). The adverse events with undeniable causal relationship to treatment included headache 2.0% (2/98 patients), drug eruption, rash, gastrointestinal disorders, edema, liver function abnormalities, myalgia, and interstitial lung disease 1.0% (1/98 patients) respectively.

The incidence of serious adverse events was 11.2% (11/98 patients), and death was 1.0% (1/98 patients). The serious adverse event with undeniable causal relationship to treatment was interstitial lung disease in 1.0% (1/98 patients), and outcome was recovery. The serious adverse event that resulted in death was death due to aspiration pneumonia, and causal relationship to treatment was denied.

The incidence of adverse events leading to discontinuation of treatment was 6.1% (6/98 patients). This included acute pancreatitis, aspiration pneumonia, drug eruption, liver function abnormality, interstitial lung disease, deep vein thrombosis, myalgia, and edema 1.0% (1/98 patients), respectively.
The incidence of adverse events leading to discontinuation of treatment with undeniable causal relationship to treatment was 4.1% (4/98 patients). These included drug rash, liver function abnormalities, interstitial lung disease, myalgia, and edema 1.0% (1/98 patients) respectively.

The incidence of notable adverse events* was 8.2% (8/98 patients). This included fever 4.1% (4/98 patients), urticaria and headache 2.0% (2/98 patients) respectively. The notable adverse events with undeniable causal relationship to treatment were headache 2.0% (2/98 patients).

*Notable adverse events in this study included the following.
Anaphylaxis, urticaria, angioedema, laryngeal edema, headache, pharyngitis (pharyngitis, bacterial pharyngitis, viral pharyngitis, and Streptococcal pharyngitis), generalized adverse fever, injection site reaction (pain, erythema, itching, papular rash, etc.), hypersensitivity reaction (urticaria, papular urticaria, and rash)
/ 1.主要評価項目
FAS 98名を対象として実施した有効性の結果を以下に示した。

•治療開始後24週のACQ-5のベースラインからの変化量
主要評価項目の治療開始後24週のACQ-5のベースラインからの変化量（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、−0.67 ± 1.335であった。臨床的に意義のある最小変化量（MCID）とされる0.5を閾値とした1標本t検定（片側p値）では有意差を示さなかった（p = 0.119）。24週までの変化量は−0.54～−0.70で推移し、全ての評価時点でACQ-5スコアのMCIDとされる0.5より大きかった。

•主要評価項目に対する感度分析／補足的解析
主要評価項目に対する補足的解析として、主解析と同様に解析した（補足的解析1：PPSを対象とした解析。補足的解析2：中止理由が「本研究治療薬による治療が中止された場合」又は「有害事象が発現し、研究継続が困難と判断された場合」であった被験者の24週のACQ-5スコアとしてベースライン値を補完した解析）。いずれの補足的解析結果もFASの主解析結果と同様であった。

2.主な副次評価項目
FAS及び必要に応じてPPSを対象に解析した。

・治療開始後56週のACQ-5の変化量
治療開始後56週のACQ-5のベースラインからの変化量は1.15 ± 1.142であった。56週までのベースラインからの変化量は、治療開始後4週で−0.54、16週以降は−0.67～−0.81の範囲で推移しており、全ての評価時点でACQ-5スコアのMCIDとされる0.5より大きかった。

•寛解に関連する各基準を満たす患者の割合
FASを対象とした評価時期を56週、ACQ-5閾値を1.5とした場合の寛解に関連する各条件達成者の割合は、「(1) 急性増悪なし」82名（83.7%）、「(2) No use of regular OCS」87名（88.8%）、「(3) ACQ-5 < 1.5」54名（55.1%）、「(4) %FEV1 (Post-BD) >= 80 [Functional remission]」59名（60.2%）、「(5) Eosinophil Count (/µL) < 300」78名（79.6%）、「(6) FeNO (ppb) < 35」44名（44.9%）、「(1) and (2)」78名（79.6%）、「(1), (2) and (3) [Clinical remission]」46名（46.9%）、「(1), (2), (3) and (4)」36名（36.7%）、「(5) and (6) [Immunological remission]」44名（44.9%）、「(1), (2), (3), (4), (5) and (6)」23名（23.5%）であった。
PPSを対象とした評価時期を56週、ACQ-5閾値を1.5とした場合の寛解に関連する各条件達成者の割合は、「(1) 急性増悪なし」64名（84.2%）、「(2) No use of regular OCS」69名（90.8%）、「(3) ACQ-5 < 1.5」54名（71.1%）、「(4) %FEV1 (Post-BD) >= 80 [Functional remission]」56名（73.7%）、「(5) Eosinophil Count (/µL) < 300」75名（98.7%）、「(6) FeNO (ppb) < 35」42名（55.3%）、「(1) and (2)」61名（80.3%）、「(1), (2) and (3) [Clinical remission]」46名（60.5%）、「(1), (2), (3) and (4)」36名（47.4%）、「(5) and (6) [Immunological remission]」42名（55.3%）、「(1), (2), (3), (4), (5) and (6)」23名（30.3%）であった。
24週と56週での寛解に関連する各条件達成者の割合に5%以上の差がみられた項目は、「(5) Eosinophil Count (/µL) < 300」（24週：89.8%、56週：79.6%、以下同様）、「(1), (2), (3), (4), (5) and (6)」（18.4%、23.5%）であった。

•末梢血中の免疫担当細胞の治療前後での変動
末梢血中の免疫担当細胞の治療前後での変動は、好酸球及び好塩基球を除く全ての免疫担当細胞で、治療開始24週と比較して56週で大きかった。好酸球及び好塩基球では、24週と56週で同程度の変動であった。

・血清IgE（総IgE及び抗原特異的IgE）の治療前後での変動
治療開始後24週及び56週の血清総IgE値は、ベースラインから減少し、その程度は24週と56週で同程度であった。

・気道可逆性及び気管支拡張薬投与前後のFEV1.0
気管支拡張薬投与前のFEV1.0のベースラインからの変化量は、治療開始後4週、16週、24週及び56週で、それぞれ0.102±0.2573（平均値±標準偏差、以下同様）、0.155 ± 0.4234、0.088 ± 0.3345及び0.087 ± 0.3511であった。気道可逆性のベースラインからの変化量は、治療開始後24週及び56週で、それぞれ0.91 ± 9.824及び0.18 ± 9.718であった。

•ピークフロー検査値
ピークフローの日内変動率（最大値）のベースラインからの変化量の平均値は、4週から56週の間で、−4.26～−1.05の範囲であった。ピークフローの日内変動率（平均値）のベースラインからの変化量の平均値は、4週から56週の間で、−2.06～−1.08の範囲であった。

•増悪時治療薬の薬剤（短期間の全身性ステロイド）の使用回数
増悪時治療薬の薬剤（短期間の全身性ステロイド）を使用しなかった症例は91名（92.9%）であった。増悪時治療薬を使用した7名（7.1%）における増悪時治療薬の使用回数は、3回以上が6名（6.1%）及び1回が1名（1.0%）であり、平均使用回数は10.6 ± 8.14回であった。

・喘息QOLスコア（AQLQ）の治療前後での変化
喘息QOLスコア（AQLQ）のベースラインからの変化量は、「激しい活動（Activities）」、「過度な活動（Symptoms）」、「社交的な活動（Emotions）」及び「仕事関係の活動（Environment）」のいずれの項目でも閾値として設定した0.19を超える変化量を治療開始後4週で認め、56週まで継続した。また、「激しい活動（Activities）」及び「仕事関係の活動（Environment）」の治療開始後4週を除いた全ての項目及び評価時点でAQLQのMCIDである0.5を超えていた。

・SACRA質問票を用いた喘息のVASスコアの治療前後での評価
SACRA質問票を用いた喘息のVASスコアは、「喘息の状態」及び「鼻炎の症状」ともに4週で改善が認められ、改善は56週まで持続した。

・HADSスコアの治療前後での評価
治療開始後56週までのHADSスコアの合計点は、不安状態及び抑うつ状態のスコアはともにベースラインと比較して悪化はみられなかった。

・全身性ステロイドのベースラインからの変化量
ステロイド用量のベースラインからの変動は24週及び56週でそれぞれ−1.6 ± 7.01 mg及び−2.2 ± 8.44 mgであり、治療継続に伴いステロイド用量の減少が認められた。

・鼻症状問診票
鼻症状問診票において、ベースラインと比較して56週で、「粘稠性鼻漏」及び「鼻水がのどにまわる」を除く鼻症状でスコアが4～6の被験者の減少傾向が認められた。

・CTでのLund-Mackeyスコアの治療前後での評価
ベースライン及び治療開始後56週のLund-Mackeyスコアは、それぞれ4.4 ± 5.13及び3.9 ± 4.71であった。ベースラインからの変化量は−0.6 ± 3.87であり、CTでの評価においても改善が認められた。		 1. Primary endpoints
Efficacy results for 98 patients in FAS are shown below.

Change from baseline in ACQ-5 at 24 weeks after initiation of treatment
The change from baseline (mean +/- standard deviation) in the ACQ-5 at 24 weeks after initiation of treatment for the primary endpoint was -0.67 +/- 1.335. A one-sample t-test (one-tailed p-value) with a threshold of 0.5, considered the minimum clinically meaningful change (MCID), showed no significant difference (p = 0.119). The change through 24 weeks ranged from -0.54 to -0.70 and was greater than 0.5, which is considered the MCID for the ACQ-5 score at all evaluation time points.

Sensitivity analysis for the primary endpoint/supplemental analysis
Supplemental analysis for the primary endpoint was analyzed in the same way as the main analysis (Supplemental analysis 1: Analysis for PPS. Supplemental analysis 2: Analysis supplementing the baseline ACQ-5 score at 24 weeks for subjects whose reason for discontinuation was [treatment with the study drug was discontinued] or [adverse events occurred and it was deemed difficult to continue the study]). The results of both supplemental analyses were similar to those of the main FAS analysis.

2. Main secondary endpoints
FAS and, if necessary, PPS were analyzed.

Change in ACQ-5 at 56 weeks after initiation of treatment
The change from baseline in ACQ-5 at 56 weeks after initiation of treatment was 1.15 +/- 1.142. The change from baseline up to 56 weeks was -0.54 at 4 weeks after initiation of treatment and ranged from -0.67 to -0.81 after 16 weeks and was greater than the MCID of 0.5 for the ACQ-5 score at all evaluation time points.

Percentage of patients meeting each criteria related to remission
The percentages of patients who met each criteria related to remission when the evaluation period for FAS was 56 weeks and the ACQ-5 threshold was 1.5 were as follows: [(1) No acute exacerbation ] 82 patients (83.7%), [ (2) No use of regular OCS] 87 patients (88.8%), [ (3) ACQ-5 < 1.5 ] 54 patients (55.1%), [ (4) %FEV1 (Post-BD) >= 80 [functional remission] ] 59 patients (60.2%), [ (5) Eosinophil Count (/microL) < 300] 78 patients (79.6%), [ (6) FeNO (ppb) < 35] 44 patients (44.9%), [ (1) and (2) ] 78 patients (79.6%), [ (1), (2) and (3) [Clinical remission] ] 46 patients (46.9%), [ (1), (2), (3) and (4) ] 36 patients (36.7%), [ (5) and (6) [Immunological remission] ] 44 patients(44.9%), and [ (1), (2), (3), (4), (5) and (6) ] 23 patients (23.5%).
The percentages of patients who met each criteria related to remission when the evaluation period for PPS was 56 weeks and the ACQ-5 threshold was 1.5 were as follows: [(1) No acute exacerbation ] 64 patients (84.2%), [ (2) No use of regular OCS] 69 patients (90.8%), [ (3) ACQ-5 < 1.5 ] 54 patients (71.1%), [ (4) %FEV1 (Post-BD) >= 80 [functional remission] ] 56 patients (73.7%), [ (5) Eosinophil Count (/microL) < 300] 75 patients (98.7%), [ (6) FeNO (ppb) < 35] 42 patients (55.3%), [ (1) and (2) ] 61 patients (80.3%), [ (1), (2) and (3) [Clinical remission] ] 46 patients (60.5%), [ (1), (2), (3) and (4) ] 36 patients (47.4%), [ (5) and (6) [Immunological remission] ] 42 patients(55.3%), and [ (1), (2), (3), (4), (5) and (6) ] 23 patients (30.3%).
The items that showed a difference of more than 5% in the percentage of patients who achieved each condition related to remission at 24 and 56 weeks were [ (5) Eosinophil Count (/microL) < 300 ] (89.8% at 24 weeks and 79.6% at 56 weeks, and the same below) and [ (1), (2), (3), (4), (5) and (6) ] (18.4% and 23.5%, respectively).

Changes in immunocompetent cells in peripheral blood at Pre-and post-treatment
Changes in immunocompetent cells in peripheral blood at pre-and post-treatment were greater at 56 weeks than at 24 weeks after initiation of treatment for all immunocompetent cells except eosinophils and basophils. Eosinophils and basophils showed similar levels of variation at 24 and 56 weeks.

Serum IgE (total IgE and antigen-specific IgE) changes at Pre-and post-treatment
Serum total IgE levels at 24 and 56 weeks after initiation of treatment decreased from baseline and the extent of changes was similar at 24 and 56 weeks.

Airway reversibility and FEV1.0 at Pre-and post-treatment of bronchodilator administration
The change from baseline in FEV1.0 Pre-treatment of bronchodilator administration was 0.102 +/- 0.2573 (mean +/- standard deviation), 0.155 +/- 0.4234, 0.088 +/- 0.3345, and 0.087 +/- 0.3511 at 4, 16, 24, and 56 weeks after initiation of treatment, respectively. The change from baseline in airway reversibility was 0.91 +/- 9.824 and 0.18 +/- 9.718 at 24 and 56 weeks after initiation of treatment, respectively.

Peak flow Laboratory Values
The mean change from baseline in the diurnal variability of peak flow (maximum value) ranged from -4.26 to -1.05 between 4 and 56 weeks. The mean change from baseline in the diurnal variability of peak flow (mean value) ranged from -2.06 to -1.08 between 4 and 56 weeks.

The number of times drugs (short-term systemic steroids) were used for treatment of exacerbations
91 patients (92.9%) did not use drugs (short-term systemic steroids) for treatment of exacerbations. Among the 7 patients (7.1%) who used drugs for exacerbations, 6 patients (6.1%) used them 3 or more times and 1 patient (1.0%) used them once, for a mean frequency of 10.6 +/- 8.14 times, and the mean number of uses was 10.6 +/- 8.14.

Change in Asthma Quality of Life Score (AQLQ) at Pre-and post-treatment
The change from baseline in the AQLQ exceeded the threshold of 0.19 for [Activities], [Symptoms], [Emotions], and [Environment], respectively.
Changes above threshold of 0.19 were observed at 4 weeks after initiation of treatment and continued until 56 weeks. And changes above the AQLQ MCID of 0.5 were observed for all items and at all time points except for 4 weeks after initiation of treatment for [Activities] and [Environment].
Evaluation of VAS scores for asthma using the SACRA questionnaire at Pre-and post-treatment
The VAS score for asthma using the SACRA questionnaire showed improvement in both [asthma status] and [rhinitis symptoms] at 4 weeks, and the improvement was continued until 56 weeks.

HADS scores at Pre-and post-treatment
The total HADS score up to 56 weeks after initiation of treatment showed no deterioration in both anxiety and depression scores compared to baseline.

Change from Baseline in Systemic Steroids
The change from baseline in steroid dose was -1.6 +/- 7.01 mg and -2.2 +/- 8.44 mg at 24 and 56 weeks, respectively, indicating a decrease in steroid dose with continued treatment.

Nasal Symptom Questionnaire
In the nasal symptom questionnaire, there was a trend toward a decrease in the number of subjects with a score of from 4 to 6 in nasal symptoms excluding [viscous rhinorrhea] and [runny nose going down the throat] at 56 weeks compared to baseline.

Evaluation of Lund-Mackey scores on CT at Pre-and post-treatment
The Lund-Mackey scores at baseline and 56 weeks after initiation of treatment were 4.4 +/- 5.13 and 3.9 +/- 4.71, respectively. The change from baseline was -0.6 +/- 3.87, and improvement was also observed in CT assessment.
/ 末梢血好酸球数増多を伴う重症喘息患者に対してベンラリズマブによる新規の治療を56週間行ったところ、主要評価項目である治療開始後24週のACQ-5のベースラインからの変化量では有意差を示さなかったものの、56週までのACQ-5のベースラインからの変化量は、ACQ-5スコアのMCIDとされる0.5より大きく、全ての評価時点でベンラリズマブの投与による重症喘息患者の症状改善を示した。 Newly treated with Benralizumab for severe asthmatic patients with increased peripheral blood eosinophil counts for 56 weeks showed no significant difference in the primary endpoint of change from baseline on the ACQ-5 at 24 weeks after initiation of treatment, but the change from baseline on the ACQ-5 up to 56 weeks was greater than the ACQ-5 score of 0.5, which is considered the MCID, and showed improvement in symptoms in patients with severe asthma treated with Benralizumab at all time points.
2025年03月01日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 無 No

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和7年3月4日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031190237

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

重症喘息患者に対する抗IL-5受容体抗体ベンラリズマブの効果に関する検討 A study on the effect of benralizumab in patient with severe asthma (A study on the effect of benralizumab in patient with severe asthma)
Tokyo Asthma Study; TOAST Tokyo Asthma Study; TOAST (Tokyo Asthma Study; TOAST)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

福永　興壱 Fukunaga Koichi
60327517
/ 慶應義塾大学病院 Keio University Hospital
呼吸器内科
160-8582
/ 東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo
03-5363-3794
kfukunaga@keio.jp
正木　克宜 Masaki Katsunori
慶應義塾大学病院 Keio University Hospital
呼吸器内科
160-8582
東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo
03-5363-3794
03-3353-2502
masaki@keiomed.com
松本　守雄
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

エイツーヘルスケア株式会社
梨本　真広
データサイエンス本部　データマネジメント第1部
エイツーヘルスケア株式会社
岡本　浩之
臨床開発統括部門 臨床開発本部
エイツーヘルスケア株式会社
永松　純一
信頼性保証部 薬事監査室
エイツーヘルスケア株式会社
湯川　智仁
データサイエンス本部　データサイエンス第3部
エイツーヘルスケア株式会社
岡本　浩之
臨床開発統括部門 臨床開発本部

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 あり
/

熱田　了

Atsuta Ryo

/

秋葉原あつたアレルギー呼吸器内科クリニック

Akihabara Atsuta Clinic

呼吸器内科

101-0033

東京都 千代田区神田岩本町１番−５　清水ビル６階

03-3253-4159

atsuta@atsuta-clinic.jp

熱田　了

秋葉原あつたアレルギー呼吸器内科クリニック

呼吸器内科

101-0033
東京都 千代田区神田岩本町１番−５　清水ビル６階

03-3253-4159

03-3253-4158

atsuta@atsuta-clinic.jp
熱田　了
あり
令和元年12月10日
なし（他施設との連携：三井記念病院）
/

平沼　久人

Hiranuma Hisato

/

日本大学医学部附属板橋病院

Nihon University Itabashi Hospital

呼吸器内科

173-8610

東京都 板橋区大谷口上町30-1

03-3972-8111

hiranuma.hisato@nihon-u.ac.jp

平沼　久人

日本大学医学部附属板橋病院

呼吸器内科

173-8610
東京都 板橋区大谷口上町30-1

03-3972-8111

03-3972-2893

hiranuma.hisato@nihon-u.ac.jp
吉野　篤緒
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

田中　明彦

Tanaka Akihiko

/

昭和大学病院

Showa University Hospital

呼吸器・アレルギー内科

142-8666

東京都 品川区旗の台1-5-8

03-3784-8532

tanakaa@med.showa-u.ac.jp

田中　明彦

昭和大学病院

呼吸器・アレルギー内科

142-8666
東京都 品川区旗の台1-5-8

03-3784-8532

03-3784-8742

tanakaa@med.showa-u.ac.jp
相良　博典
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

竹下　裕理

Takeshita Yuuri

/

帝京大学医学部附属病院

Teikyo University Hospital

呼吸器・アレルギー

173-8606

東京都 板橋区加賀2-11-1

03-3964-1211

yu-ri0720@med.teikyo-u.ac.jp

竹下　裕理

帝京大学医学部附属病院

呼吸器・アレルギー

173-8606
東京都 板橋区加賀2-11-1

03-3964-1211

03-3964-1291

yu-ri0720@med.teikyo-u.ac.jp
澤村　成史
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

田辺　悠記

Tanabe Yuki

/

順天堂大学医学部附属順天堂医院

Juntendo University Hospital

呼吸器内科

113-8431

東京都 文京区本郷3丁目1番3号

03-3813-3111

yutanabe@juntendo.ac.jp

田辺　悠記

順天堂大学医学部附属順天堂医院

呼吸器内科

113-8431
東京都 文京区本郷3丁目1番3号

03-3813-3111

03-5802-1617

yutanabe@juntendo.ac.jp
桑鶴　良平
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

寺田　純子

Terada Junko

/

国立研究開発法人国立国際医療研究センター病院

Center Hospital of the National center for Global Health and Medicine

呼吸器内科

162-8655

東京都 新宿区戸山1丁目21番1号

03-3202-7181

jterada@hosp.ncgm.go.jp

寺田　純子

国立研究開発法人国立国際医療研究センター病院

呼吸器内科

162-8655
東京都 新宿区戸山1丁目21番1号

03-3202-7181

03-5273-6941

jterada@hosp.ncgm.go.jp
宮嵜　英世
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

宮崎　泰成

Miyazaki Yasunari

/

東京科学大学病院

Institute of Science Tokyo Hospital

呼吸器内科

113-8519

東京都 文京区湯島1-5-45

03-5803-5950

miyazaki.pilm@tmd.ac.jp

小松崎　恵子

東京科学大学病院

呼吸器内科

113-8519
東京都 文京区湯島1-5-45

03-5803-5950

03-5803-0260

komatsuzaki.hsc@tmd.ac.jp
藤井　靖久
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

河野　雄太

Kono Yuta

/

東京医科大学病院

Tokyo Medical University　Hospital

呼吸器内科

160-0023

東京都 新宿区西新宿6-7-1

03-3342-6111

u-ta@tokyo-med.ac.jp

河野　雄太

東京医科大学病院

呼吸器内科

160-0023
東京都 新宿区西新宿6-7-1

03-3342-6111

03-3345-0161

u-ta@tokyo-med.ac.jp
山本　謙吾
あり
令和元年12月10日
あり（自施設にて対応可）
/

鈴川　真穂

Suzukawa Maho

/

独立行政法人国立病院機構　東京病院

National Hospital Organization Tokyo National Hospital

臨床研究部　/　アレルギー科

204-8585

東京都 清瀬市竹丘3丁目1-1

042-491-2111

fueta-tky@umin.net

鈴川　真穂

独立行政法人国立病院機構　東京病院

臨床研究部　/　アレルギー科

204-8585
東京都 清瀬市竹丘3丁目1-1

042-491-2111

042-494-2168

fueta-tky@umin.net
松井　弘稔
あり
令和2年4月3日
あり（自施設にて対応可）
/

八木　理充

Yagi Osamitsu

/

東京女子医科大学病院

Tokyo Women’s Medical University Hospital

呼吸器内科

162-8666

東京都 新宿区河田町8-1

03-3353-8111

yagi.osamitsu@twmu.ac.jp

八木　理充

東京女子医科大学病院

呼吸器内科

162-8666
東京都 新宿区河田町8-1

03-3353-8111

03-5269-7616

yagi.osamitsu@twmu.ac.jp
西村　勝治
あり
令和2年4月3日
あり（自施設にて対応可）

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

重症喘息におけるベンラリズマブの有効性やその効果予測のバイオマーカーの検索を行うことを目的とする。
4
実施計画の公表日
2025年02月28日
100
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
① 20歳以上
② 体重40 kg以上
③ 吸入ステロイド（ICS）の服薬コンプライアンスが80%以上であり、フルチカゾン（FP）換算で1000 μg/日以上を過去3ヶ月間使用している。
④ 過去3ヶ月間にICSに加えて、少なくとも1つの長期管理薬（長時間作用型β2吸入刺激薬(LABA), ロイコトリエン受容体拮抗薬, 吸入抗コリン薬またはテオフィリン）の併用をしている。
⑤ ベンラリズマブ投与前の末梢血好酸球数が150/μL以上
⑥ 以下の基準を少なくとも1つ満たす喘息患者
（１）過去2年以内に少なくとも1回の喘息増悪が認められている。
増悪の定義は以下のとおりとする。
（少なくとも3日間全身性ステロイドによる治療を必要とする悪化（全身性ステロイドを長期管理薬として投与中の場合は維持用量からの一時的な増量と定義する）、または喘息による救急外来受診または緊急入院を要する悪化）
（２）ACQ-5スコア≥1.5（コントロール不良）
（３）気管支拡張薬投与前のFEV1 が予測値の80%未満		 1) Asthma patients over 20 years old
2) Weight over 40kg
3) Compliance with inhaled steroid (ICS) is over 80% and fluticasone (FP) equivalent ICS has been taken over 1000 micro g/day since 3 months before.
4) In addition to take ICS since 3 months before, at least one long-term administration drug (long -acting beta2 inhalation stimulant (LABA), leukotriene receptor antagonist, inhaled anticholinergic or theophylline) taking.
5) Blood eosinophil count before treatment with benralizumab is over 150 / micro L
6) In addition to the above criteria, the patient must meet at least one of the following criteria.
(1) At least one asthma exacerbation has been diagnosed within two years.
The definition of exacerbation is as follows
(Deterioration requiring treatment with systemic steroids for at least 3 days (when be taken systemic steroids as a long-term medicine, it is defined as temporary increase from maintenance dose), or aggravation requiring emergency outpatient consultation or emergency hospitalization due to asthma)
(2) ACQ-5 score is more than or equal to 1.5 (control failure)
(3) Pre-bronchodilator FEV1 is <80% of predicted value
①　本人の自由意思による文書同意取得が不可な患者
②　気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、膠原病、肺高血圧症、結核後遺症、間質性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症/真菌症を合併している患者
③　COPDと診断された患者
④　現在喫煙している患者および過去6か月以内の喫煙歴を有する患者
⑤　悪性腫瘍: 現在罹患中か、寛解後1年以内の患者
⑥　好酸球増多症候群、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症と診断された患者
⑦　過去6ヶ月以内に寄生蠕虫感染と診断された患者
⑧　ベンラリズマブの治験もしくは治療を既に受けている患者
⑨　過去1年以内に気管支温熱療法を施行した患者
⑩　生物学的製剤に対するアナフィラキシーの既往を有する。
⑪　他の生物学的製剤で治療中の患者において、最終投与から1か月間未満の患者
⑫　現在妊娠又は授乳中の患者
⑬　心血管、消化管、肝、腎、神経、筋骨格、感染症、内分泌、代謝、血液、精神等における障害や重大な身体障害を有しているために状態が安定せず、下記の項目に当てはまる可能性があると研究責任医師又は研究分担医師が判断した患者
・研究期間中、被験者の安全性に影響する
・研究結果やその解釈に影響を与える
・その患者の状態では本研究を完遂することができない
⑭　抗生物質又は抗ウイルス薬の投与を必要とする急性の上気道又は下気道の感染を認めた患者
⑮　ベンラリズマブ及びベンラリズマブの成分に対して過敏症の既往歴がある患者
⑯　その他、主治医が不適当と判断した患者。		 1) Patient who cannot obtain written consent by his/her own free will.
2) Patient complicated with bronchiectasis, diffuse pan bronchiolitis, collagen disease, pulmonary hypertension, sequelae of tuberculosis, interstitial pneumonia, allergic bronchopulmonary aspergilli / mycosis
3) Patient diagnosed with COPD
4) Patient who is smoking or have a history of smoking within 6 months
5) Malignant tumors: patient is in disease or within a year after remission
6) Patient was diagnosed with eosinophilia syndrome, eosinophilic polyangiitis granulomatous disease
7) Patient was diagnosed with parasitic helminth infection within 6 months
8) Patient have already received clinical trials or treatments of benralizumab
9) Patient received bronchial hyperthermia within a year
10) Have a history of anaphylaxis for biological products
11) Patient is being treated with other biologics and the last medication is less than a month
12) Pregnant or nursing woman
13) The condition is not stable because of cardiovascular or gastrointestinal tract, liver, kidney, nerve, musculoskeletal, infection, endocrine, metabolism, blood, mental disorder etc. and serious physical disorder. In addition, a principal investigator or sub-investigators judged that the following items may apply
(1)Affects the safety of the patient while the study period.
(2)Influence the study results and their interpretation
(3)The study will not able to be completed with the condition or situation of the patient
14) Patient diagnosed with acute upper or lower respiratory tract infection requiring administration of antibiotics or antivirals
15) Patient with a history of hypersensitivity for benralizumab and its components.
16) In addition, the attending physician judged the patient as inappropriate
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
研究担当医師は、次の項目のいずれかに該当する場合、当該被験者に対する研究を中止し、中止日および中止理由についてEDCシステムに入力する。
1）本研究治療薬による治療が中止された場合
2）有害事象が発現し、研究継続が困難と判断された場合
3）対象から除外すべき条件に該当することが、研究開始後に判明した場合
4）被験者の都合で中止せざるを得ないと判断した場合
5）研究全体が中止された場合
6）上記以外の理由により、研究担当医師が調査継続を不適当と判断した場合
重症喘息 Severe asthma
あり
質問票（アンケート）の実施、ピークフロー検査（朝晩）、気道可逆性検査、喀痰好酸球検査、特殊採血（細胞機能、サイトカイン等）、副鼻腔CT（副鼻腔炎の存在が疑わしい場合のみ） Questionnaire, peak flow test (morning and evening), airway reversibility test, blood sample collection for special reference (cell function, cytokines, etc.) and sinus CT (if the presence of sinusitis is suspected).
治療開始後24週時点でのACQ-5のベースラインからの変化量 Change from the baseline of ACQ-5 at 24 weeks after starting treatment.
Th2バイオマーカーとされている好酸球、FeNO（呼気中一酸化窒素）濃度、IgEのうち、単独で好酸球が高い患者(150 /μL以上)、好酸球＋IgEが高い患者（30 IU/mL以上）あるいは好酸球＋FeNOが高い患者（22 ppb以上）における24週目でのベースラインからのACQ-5の変化量
・56週目の年間の急性増悪
・24週目および56週目におけるベンラリズマブによる治療介入を行った後「コントロール良好」が得られた患者の割合
　　「コントロール良好」の定義はACQ-5スコア<0.75 ＋%FEV1≧80％ ＋ピークフロー値の安定（変動20%以内）＋全身性ステロイド未使用とする。
・末梢血のサイトカイン、炎症性メディエーターの治療前後での変動
・末梢血中の免疫担当細胞の治療前後での変動
・血清IgE（総IgEおよび抗原特異的IgE）の治療前後での変動
・気道可逆性および気管支拡張薬投与前後のFEV1
・ピークフロー検査（朝晩）
・増悪時治療薬の薬剤（短期間の全身性ステロイド）の使用頻度
・喘息QOLスコア（AQLQ）の治療前後での変化
・SACRA質問票を用いた喘息のVAS スコアの評価
・HADSスコアの治療前後での評価
・鼻症状問診票
・CTでのLund-Mackeyスコアの治療前後での評価（鼻症状問診票から副鼻腔炎の存在が疑わしいと主治医が判断した患者に対してのみ副鼻腔CTを行う）		 Eosinophils, FeNO(Nitrous oxide in exhaled breath) concentrations and IgE are considered as Th2 biomarkers. Amount of changes in ACQ-5 from baseline at 24 weeks of the patient who with high eosinophils alone (>150 microL), with high eosinophils + IgE (over 30IU/mL) or with high eosinophils + FeNO (over 22ppb).
1) One year acute exacerbation at the 56th week.
2) Percentage of patients diagnosed with Good control after intervention with benralizumab at 24 and 56 weeks.
3) Between pre- and post-treatment changes of peripheral blood cytokines and inflammatory mediators.
4) Between pre- and post-treatment changes of immunocompetent cells in peripheral blood.
5) Change in serum IgE (total and antigen specific) before and after treatment.
6) Airway reversibility and FEV1 before and after administration of bronchodilators.
7) Peak flow test (morning and evening)
8) The frequency of use of drugs for exacerbation treatment (short-term systemic steroids.).
9) Change before and after treatment of asthma QOL score.
10) Evaluation of VAS score for asthma using the SACRA questionnaire.
11) Evaluation pre- and post-treatment of HADS score.
12) Nasal symptom questionnaire.
13) Evaluation of Lund-Mackey score on CT pre- and post-treatment (sinus CT is performed only for the patient whose presence of sinusitis is suspected from the nasal condition questionnaire).

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
承認内
ベンラリズマブ（遺伝子組換え）
ファセンラ皮下注30mgシリンジ
23000AMX00016

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2020年01月01日

2020年09月16日
/

研究終了

Complete
/

9施設の98人が解析対象となった。0wから24wのACQ-5の変化量の平均値と95%信頼区間は-0.67 (-0.94〜-0.39)であった。

Ninety-eight patients from nine institutes were included in the analysis. Mean and 95% confidence interval for the change in ACQ-5 from 0w to 24w was -0. 67 (-0.94 to -0.39).

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
補償責任担保
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

アストラゼネカ株式会社
あり
アストラゼネカ株式会社 AstraZeneca K.K.
非該当
あり
令和2年4月27日
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

医療法人社団服部クリニック臨床研究審査委員会 Certified Review Board, Hattori Clinic
CRB3180027
東京都 東京都八王子市別所1-15-18 1-15-18 Bessho Hachiouji-shi Tokyo, Japan, Tokyo, Tokyo
03-3470-3360
reception-office@hattori-irb.com
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし None
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

COVID-19の流行で受診を控える患者が増えたこと、医療機関としても研究実施が困難だったことから、当初の計画から登録期間を1年延長し、2022年7月までとした。

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

研究計画書_第2.6版_20241010.pdf
同意説明文書_第2.3版_20241010.pdf
統計解析計画書_第4.0版_20240124.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和7年3月5日 (当画面) 変更内容
届出外変更 令和6年12月5日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年11月29日 詳細 変更内容
変更 令和6年11月19日 詳細 変更内容
届出外変更 令和6年10月9日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年10月9日 詳細 変更内容
変更 令和6年9月2日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年7月12日 詳細 変更内容
届出外変更 令和6年5月29日 詳細 変更内容
変更 令和6年5月28日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年5月8日 詳細 変更内容
変更 令和6年4月16日 詳細 変更内容
届出外変更 令和5年9月8日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年7月26日 詳細 変更内容
変更 令和5年6月15日 詳細 変更内容
届出外変更 令和5年5月16日 詳細 変更内容
変更 令和5年4月28日 詳細 変更内容
変更 令和5年2月3日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年12月27日 詳細 変更内容
変更 令和4年8月24日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年7月26日 詳細 変更内容
届出外変更 令和4年7月26日 詳細 変更内容
届出外変更 令和4年5月2日 詳細 変更内容
変更 令和4年4月26日 詳細 変更内容
変更 令和4年3月23日 詳細 変更内容
変更 令和3年12月21日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月26日 詳細 変更内容
変更 令和3年3月22日 詳細 変更内容
変更 令和2年12月1日 詳細 変更内容
変更 令和2年9月16日 詳細 変更内容
変更 令和2年7月27日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年3月3日 詳細
変更履歴一覧