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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年4月5日
令和3年4月2日
令和2年2月28日
急性心不全を発症した非弁膜症性心房細動患者を対象とする経口FXa阻害剤エドキサバンのPK/PD研究
なし
鍋田　健
学校法人 北里研究所北里大学病院
入院を要する急性心不全を発症した非弁膜症性心房細動（NVAF）患者に、エドキサバンを投与した際のPK/PDデータについて検討する。
4
急性心不全を発症した非弁膜症性心房細動
研究終了
エドキサバントシル酸塩水和物
リクシアナ15㎎,リクシアナ30㎎,リクシアナ60㎎
北里大学医学部・病院臨床研究審査委員会
CRB3180002

総括報告書の概要

管理的事項

2020年09月18日

２　臨床研究結果の要約

2020年02月28日
26
/ 安全性解析対象集団26例における研究対象者背景情報は、性別（男性）は18例（69.2%）、性別（女性）は8例（30.8%）、年齢（平均値 ± 標準偏差）は71 ± 11歳、体重（平均値 ± 標準偏差）は64.9 ± 20.2 kg、BMI（平均値 ± 標準偏差）は24.3 ± 4.4 kg/m2、CLCR（平均値 ± 標準偏差）は64.2 ± 66.9 mL/min、心房細動／分類は発作性AFが9例（34.6%）、持続性AFが10例（38.5%）、長期持続性AFが6例（23.1%）、永続性AFが1例（3.8%）、CHADS2スコアは0、1が6例（23.1%）、2が9例（34.6%）、3～が11例（42.3%）であった。
登録前又は登録時の血圧・心拍数は、収縮期血圧（平均値 ± 標準偏差）は125 ± 28 mmHg、拡張期血圧（平均値 ± 標準偏差）は87 ± 21 mmHg、心拍数（平均値 ± 標準偏差）は120 ± 33 beats/minであった。
心不全に関する情報は、左室駆出率（LVEFによる心不全の分類）はHFrEFが16例（61.5%）、HFmrEFが6例（23.1%）、HFpEFが4例（15.4%）であった。
5例以上の報告があった合併症は、高血圧症が14例（53.8%）、脂質異常症が7例（26.9%）、糖尿病（糖尿病性合併症含む）が7例（26.9%）、腎疾患が17例（65.4%）、頻脈性心房細動（不整脈以外）が7例（26.9%）、肝機能障害が10例（38.5%）、慢性呼吸器疾患が7例（26.9%）、高尿酸血症が13例（50.0%）、その他の合併症が10例（38.5%）であった。
入院前のエドキサバン服用情報は、エドキサバン投与なしが13例（50.0%）、エドキサバン投与ありが13例（50.0%）であった。
安全性解析対象集団26例において、Day1服用時における用法用量は1日1回30 mgが21例（80.8%）、1日1回60 mgが5例（19.2%）であった。Day1服用時において1日1回30 mgであった21例のうち1例において2日間だけ投与量を1日1回60 mgに変更したが、その後は1日1回30 mgに戻して服用を続けた。その他の研究対象者において投与量の変更はなかった。
また、観察期間の中央値（最小値～最大値）は10（7～46）日、観察期間（平均値 ± 標準偏差）は13 ± 8日であった。		 The study subject characteristics of the 26 subjects included in the safety-analysis set were as follows: There were 18 men (69.2%) and 8 women (30.8%). They were aged 71 +/- 11 years (mean +/- standard deviation), weighing 64.9 +/- 20.2 kg (mean +/- standard deviation), with a BMI of 24.3 +/- 4.4 kg/m2 (mean +/- standard deviation) and a CLCR level of 64.2 +/- 66.9 mL/min (mean +/- standard deviation). Atrial fibrillation (AF) was classified as paroxysmal AF in 9 subjects (34.6%), persistent AF in 10 subjects (38.5%), long-term persistent AF in 6 subjects (23.1%), and permanent AF in 1 subject (3.8%). The CHADS2 score was 0 or 1 in 6 subjects (23.1%), 2 in 9 subjects (34.6%), and 3 or greater in 11 subjects (42.3%).
Blood pressure and heart rate prior to or at enrollment were as follows: systolic blood pressure, 125 +/- 28 mmHg (mean +/- standard deviation); diastolic blood pressure, 87 +/- 21 mmHg (mean +/- standard deviation); and heart rate, 120 +/- 33 beats/min (mean +/- standard deviation).
Heart failure was classified on the basis of left ventricular ejection fraction (LVEF) as HFrEF in 16 subjects (61.5%), HFmrEF in 6 subjects (23.1%), and HFpEF in 4 subjects (15.4%).
The following complications were reported in 5 or more subjects: hypertension in 14 subjects (53.8%), dyslipidemia in 7 subjects (26.9%), diabetes mellitus (including diabetic complications) in 7 subjects (26.9%), renal disease in 17 subjects (65.4%), tachycardiac atrial fibrillation (except arrythmia) in 7 subjects (26.9%), hepatic dysfunction in 10 subjects (38.5%), chronic respiratory disease in 7 subjects (26.9%), hyperuricemia in 13 subjects (50.0%), and other complications in 10% (38.5%).
Pre-admission treatment with edoxaban was absent in 13 subjects (50.0%) and present in 13 subjects (50.0%).
The dosing regimen on Day 1 was 30 mg once daily in 21 (80.8%) of the 26 subjects and 60 mg once daily in the remaining 5 subjects (19.2%). One of the 21 subjects who received 30 mg once daily on Day 1 had the dosage changed to 60 mg once daily for only 2 days but subsequently continued treatment on the original 30 mg once daily regimen. No dosage change occurred in any other subjects.
The median observation period was 10 (range: 7 - 46) days, with a mean of 13 +/- 8 days (mean +/- standard deviation).
/ 本研究では26例が登録された（追加採血に関する同意が得られた研究対象者：0例）。本研究に登録された研究対象者全26例が研究薬を計画に従って服用した。その後、研究対象者26例に中止例はなく全例が研究を完了した。
本研究に登録された研究対象者26例のうち、安全性解析対象集団及び通常検査の解析対象集団として採用された研究対象者は26例であった。
なお、本研究に登録された26例のうち、追加採血に関する同意は1例も得られなかったため、追加検査は行われず、追加検査の解析対象集団は0例となった。		 Twenty-six subjects were enrolled in this study (none of whom provided consent for additional blood sampling). All the 26 subjects enrolled in this study were administrated the study drug as specified in the protocol. All of them completed the study without discontinuations.
All the 26 subjects enrolled in this study were included in the safety-analysis set and the analysis population for routine testing.
Since consent for additional testing was not obtained from any of the 26 subjects enrolled in this study, no additional blood sampling was performed, resulting in no subjects being included in the analysis population for additional testing.
/ 観察期間中に死亡（心血管系疾患によるものを含む）、脳卒中（TIAを除く）及び全身性塞栓症、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、大出血、頭蓋内出血のイベントは認められなかった。
また、死亡例を含む重篤な有害事象、重篤な副作用及び投与中止に至った有害事象は認められなかった。
有害事象は試験全体で12例に認められた。観察期間中は、11例（42.3%）に認められ、Day1服用時点の用法用量別では、1日1回30 mg投与で8例（38.1%）、1日1回60 mg投与で3例（60.0%）だった。また、観察期間外（同意取得～Day1）は1例だった。これらの事象のうち、1例（3.8%）は研究薬との因果関係が否定されず、副作用（疾病等）と判断された。
観察期間中の有害事象の内訳は、不眠症、紅斑、腎機能障害、処置後血尿が各2例（7.7%）、医療機器関連感染、高尿酸血症、食欲減退、譫妄、迷走神経障害、低血圧、腹部不快感、便秘、悪心、孤立性直腸潰瘍症候群、脂漏性皮膚炎、女性化乳房、ビタミンK欠乏時産生蛋白II上昇、口唇損傷、処置による疼痛が各1例（3.8%）認められた。また、観察期間外の有害事象は不眠症が1例認められた。
副作用と判断された有害事象は、ビタミンK欠乏時産生蛋白II上昇1例（3.8%）であった。
これらの有害事象はすべて非重篤であり、観察期間中に認められたビタミンK欠乏時産生蛋白II上昇は未回復、紅斑、腎機能障害、処置後血尿各2例、高尿酸血症、譫妄、低血圧、便秘、孤立性直腸潰瘍症候群、脂漏性皮膚炎、女性化乳房、口唇損傷、処置による疼痛各1例は軽快、その他の事象は回復が確認された。また、観察期間外に認められた不眠症1例は軽快が確認された。
臨床検査の結果、有害事象である1日1回60 mg投与で認められたビタミンK欠乏時産生蛋白II上昇1例1件を除き、血液学的検査及び血液生化学的検査のいずれにおいても、異常変動は認められなかった。		 During the observation period, none of the following events occurred: death (including death due to cardiovascular disease), stroke (excluding TIA), systemic embolism, ischemic stroke, hemorrhagic stroke, major bleeding, and intracranial hemorrhage.
In addition, there were no serious adverse events (including death), serious side effects, or adverse events leading to discontinuation.
Overall, adverse events were observed in 12 subjects during the study.
During the observation period, adverse events were observed in 11 subjects (42.3%). The number of subjects who experienced adverse events by dosing regimen on Day 1 was 8 (38.1%) of the 30 mg once daily regimen and 3 (60.0%) of the 60 mg once daily regimen. Outside the observation period (between informed consent and Day 1), one subject experienced an adverse event.
One of these events (1 subject, 3.8%) was considered to be a side effect for which a causal relationship to the study drug was not ruled out.
The following adverse events were observed during the observation period: insomnia, erythema, renal impairment, and post procedural haematuria in 2 subjects each (7.7%); and device related infection, hyperuricaemia, decreased appetite, delirium, vagus nerve disorder, hypotension, abdominal discomfort, constipation, nausea, mucosal prolapse syndrome, seborrhoeic dermatitis, gynaecomastia, protein induced by vitamin K absence or antagonist II increased, lip injury, and procedural pain in 1 subject each (3.8%). Outside the observation period, insomnia was observed in 1 subject.
The following adverse event was considered to be a side effect: protein induced by vitamin K absence or antagonist II increased, which was observed in 1 subject (3.8%).
All of these adverse events were non-serious. The outcome of the adverse events observed during the observation period was "not recovered/not resolved" for protein induced by vitamin K absence or antagonist II increased; "recovering/resolving" for erythema, renal impairment and post procedural haematuria, which were observed in 2 subjects each, and hyperuricaemia, delirium, hypotension, constipation, mucosal prolapse syndrome, seborrhoeic dermatitis, gynaecomastia, lip injury and procedural pain, which were observed in 1 subject each; and "recovered/resolved" for the other events. The insomnia observed in 1 subject outside the observation period was found to be "recovering/resolving."
Laboratory test results showed no abnormal changes in hematology or blood chemistry parameters except an adverse event of protein induced by vitamin K absence or antagonist II increased, which occurred in a subject who received 60 mg once daily.
/ ■エドキサバン血漿中濃度（トラフ値）の推移と前後比（Day1～最終採血）【主要評価項目】
・血漿中エドキサバン濃度の推移
通常検査の解析対象集団26例［Day3及びDay6：25例（症例番号5-02、症例番号1-02において、服用時刻の遅延がみとめられたため）］における血漿中エドキサバン濃度（トラフ値）（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、Day1で32.5 ± 24.7 ng/mL、Day2で30.2 ± 15.9 ng/mL、Day3で28.4 ± 15.0 ng/mL、Day4で28.3 ± 13.2 ng/mL、Day5で27.1 ± 14.3 ng/mL、Day6で27.6 ± 13.1 ng/mL、Day7で27.7 ± 15.0 ng/mL、最終採血日で29.1 ± 12.7 ng/mLであった。
通常検査の解析対象集団における1日1回30 mg投与の血漿中エドキサバン濃度（トラフ値）（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、Day1で28.3 ± 20.1 ng/mL、Day2で32.3 ± 16.8ng/mL、Day3で30.1 ± 15.6 ng/mL、Day4で30.0 ± 13.1 ng/mL、Day5で29.0 ± 15.1 ng/mL、Day6で29.2 ± 13.9 ng/mL、Day7で30.0 ± 15.6 ng/mL、最終採血日で30.8 ± 13.5 ng/mL、1日1回60 mg投与の血漿中エドキサバン濃度（トラフ値）は、Day1で50.4 ± 35.8 ng/mL、Day2で21.5 ± 7.0 ng/mL、Day3で19.4 ± 7.3 ng/mL、Day4で21.0 ± 12.2 ng/mL、Day5で18.9 ± 5.7 ng/mL、Day6で20.8 ± 6.9 ng/mL、Day7で17.9 ± 6.8 ng/mL、最終採血日で22.1 ± 4.6 ng/mLであった。
通常検査の解析対象集団における血漿中エドキサバン濃度（トラフ値）の入院時点におけるエドキサバン服薬状況別の要約統計量（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、「なし」がDay1で46.1 ± 24.7 ng/mL、Day2で29.5 ± 12.6 ng/mL、Day3で29.6 ± 13.2 ng/mL、Day4で29.7 ± 13.8 ng/mL、Day5で27.0 ± 14.0 ng/mL、Day6で27.2 ± 11.9 ng/mL、Day7で27.4 ± 15.6 ng/mL、最終採血日で29.7 ± 12.6 ng/mL、「あり」がDay1で18.9 ± 16.0 ng/mL、Day2で30.9 ± 19.2 ng/mL、Day3で27.3 ± 16.9 ng/mL、Day4で26.9 ± 12.9 ng/mL、Day5で27.2 ± 15.1 ng/mL、Day6で28.0 ± 14.8 ng/mL、Day7で27.9 ± 15.1 ng/mL、最終採血日で28.6 ± 13.3 ng/mLであった。
・血漿中エドキサバン濃度の前後比
通常検査の解析対象集団26例［Day3及びDay6：25例（症例番号5-02、症例番号1-02において、服用時刻の遅延がみとめられたため）］における血漿中エドキサバン濃度の前後比（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、Day1/最終採血日で1.254 ± 1.170、Day2/最終採血日で1.070 ± 0.407、Day3/最終採血日で1.012 ± 0.410、Day4/最終採血日で1.038 ± 0.406、Day5/最終採血日で0.959 ± 0.336、Day6/最終採血日で1.015 ± 0.310、Day7/最終採血日で0.948 ± 0.255であった。
通常検査の解析対象集団における1日1回30 mg投与の血漿中エドキサバン濃度の前後比（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、Day1/最終採血日で0.954 ± 0.681、Day2/最終採血日で1.079 ± 0.411、Day3/最終採血日で1.031 ± 0.414、Day4/最終採血日で1.043 ± 0.350、Day5/最終採血日で0.976 ± 0.342、Day6/最終採血日で1.023 ± 0.292、Day7/最終採血日で0.969 ± 0.218、1日1回60 mg投与の血漿中エドキサバン濃度の前後比（平均値 ± 標準偏差、以下同様）は、Day1/最終採血日で2.515 ± 1.943、Day2/最終採血日で1.032 ± 0.432、Day3/最終採血日で0.913 ± 0.435、Day4/最終採血日で1.021 ± 0.645、Day5/最終採血日で0.890 ± 0.336、Day6/最終採血日で0.987 ± 0.416、Day7/最終採血日で0.862 ± 0.396であった。

■線形混合モデルに基づく血漿中エドキサバン濃度の前後比の推定
血漿中エドキサバン濃度の前後比の幾何最小二乗平均値（90%信頼区間）は、最終採血日に対するDay1で0.933（0.665～1.309）、最終採血日に対するDay2で0.987（0.856～1.138）、最終採血日に対するDay3で0.925（0.803～1.066）、最終採血日に対するDay4で0.955（0.824～1.107）、最終採血日に対するDay5で0.905（0.805～1.018）、最終採血日に対するDay6で0.947（0.847～1.059）、最終採血日に対するDay7で0.911（0.822～1.009）であった。

■薬物動態Day1及び最終採血時の血漿中エドキサバンの薬物動態パラメータ（Cmax、AUCtau、Tmax）【副次評価項目】
追加採血に関する同意が得られた研究対象者はいないため、薬物動態パラメータ（Cmax、AUCtau、Tmax）は算出しなかった。

■薬力学（PD）評価【副次評価項目】
通常検査の解析対象集団26例（Day3及びDay6：25例（症例番号5-02、症例番号1-02において、服用時刻の遅延がみとめられたため）におけるF1+2（平均値 ± 標準偏差、以下同様）はDay1で170 ± 87 pmol/L、Day2で169 ± 85 pmol/L、Day3で162 ± 78 pmol/L、Day4で170 ± 101 pmol/L、Day5で170 ± 98 pmol/L、Day6で162 ± 102 pmol/L、Day7で170 ± 126 pmol/L、最終採血日で167 ± 128 pmol/Lであった。
F1+2の変化量（各実施時期 – 最終採血日）はDay1で3 ± 121 pmol/L、Day2で3 ± 94 pmol/L、Day3で-4 ± 91 pmol/L、Day4で3 ± 72 pmol/L、Day5で3 ± 61 pmol/L、Day6で-5 ± 51 pmol/L、Day7で3 ± 34 pmol/Lであった。
D-ダイマー（平均値 ± 標準偏差、以下同様）はDay1で1.52 ± 1.34 μg/mL、Day2で1.55 ± 1.77 μg/mL、Day3で1.56 ± 2.03 μg/mL、Day4で1.68 ± 2.68 μg/mL、Day5で1.69 ± 3.01 μg/mL、Day6で1.56 ± 2.59 μg/mL、Day7で1.46 ± 2.39 μg/mL、最終採血日で0.81 ± 1.00 μg/mLであった。
D-ダイマーの変化量（各実施時期 – 最終採血日）はDay1で0.72 ± 1.11 μg/mL、Day2で0.74 ± 1.27 μg/mL、Day3で0.74 ± 1.61 μg/mL、Day4で0.87 ± 2.14 μg/mL、Day5で0.88 ± 2.66 μg/mL、Day6で0.75 ± 2.23 μg/mL、Day7で0.66 ± 1.87 μg/mLであった。
追加採血に関する同意が得られた研究対象者はいないため、PTは算出しなかった。		 Time courses of trough plasma edoxaban concentration and ratios of trough plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day: primary endpoints
- Time courses of trough plasma edoxaban concentration
The trough plasma edoxaban concentration (mean +/- standard deviation) of the 26 subjects included in the analysis population for routine testing (25 subjects on Days 3 and 6 [due to delayed dosing in SubjectID 5-02 and 1-02]) were 32.5 +/- 24.7 ng/mL on Day 1, 30.2 +/- 15.9 ng/mL on Day 2, 28.4 +/- 15.0 ng/mL on Day 3, 28.3 +/- 13.2 ng/mL on Day 4, 27.1 +/- 14.3 ng/mL on Day 5, 27.6 +/- 13.1 ng/mL on Day 6, 27.7 +/- 15.0 ng/mL on Day 7, and 29.1 +/- 12.7 ng/mL on the last sampling day.
The trough plasma edoxaban concentration (mean +/- standard deviation) of the 30 mg once daily regimen in the analysis population for routine testing were 28.3 +/- 20.1 ng/mL on Day 1, 32.3 +/- 16.8 ng/mL on Day 2, 30.1 +/- 15.6 ng/mL on Day 3, 30.0 +/- 13.1 ng/mL on Day 4, 29.0 +/- 15.1 ng/mL on Day 5, 29.2 +/- 13.9 ng/mL on Day 6, 30.0 +/- 15.6 ng/mL on Day 7, and 30.8 +/- 13.5 ng/mL on the last sampling day. The trough plasma edoxaban concentration (mean +/- standard deviation) of the 60 mg once daily regimen were 50.4 +/- 35.8 ng/mL on Day 1, 21.5 +/- 7.0 ng/mL on Day 2, 19.4 +/- 7.3 ng/mL on Day 3, 21.0 +/- 12.2 ng/mL on Day 4, 18.9 +/- 5.7 ng/mL on Day 5, 20.8 +/- 6.9 ng/mL on Day 6, 17.9 +/- 6.8 ng/mL on Day 7, and 22.1 +/- 4.6 ng/mL on the last sampling day.
The summary statistics of trough plasma edoxaban concentration (mean +/- standard deviation) stratified by pre-admission treatment status with edoxaban in the analysis population for routine testing were 46.1 +/- 24.7 ng/mL on Day 1, 29.5 +/- 12.6 ng/mL on Day 2, 29.6 +/- 13.2 ng/mL on Day 3, 29.7 +/- 13.8 ng/mL on Day 4, 27.0 +/- 14.0 ng/mL on Day 5, 27.2 +/- 11.9 ng/mL on Day 6, 27.4 +/- 15.6 ng/mL on Day 7, and 29.7 +/- 12.6 ng/mL on the last sampling day in the subjects who had not received edoxaban before admission, and 18.9 +/- 16.0 ng/mL on Day 1, 30.9 +/- 19.2 ng/mL on Day 2, 27.3 +/- 16.9 ng/mL on Day 3, 26.9 +/- 12.9 ng/mL on Day 4, 27.2 +/- 15.1 ng/mL on Day 5, 28.0 +/- 14.8 ng/mL on Day 6, 27.9 +/- 15.1 ng/mL on Day 7, and 28.6 +/- 13.3 ng/mL on the last sampling day in those who had received edoxaban before admission.

- Time courses of ratios of plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day
The ratios of plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day (mean +/- standard deviation) for the 26 subjects included in the analysis population for routine testing (25 subjects on Days 3 and 6 [due to delayed dosing in Subject ID 5-02 and 1-02]) were 1.254 +/- 1.170 on Day 1, 1.070 +/- 0.407 on Day 2, 1.012 +/- 0.410 on Day 3, 1.038 +/- 0.406 on Day 4, 0.959 +/- 0.336 on Day 5, 1.015 +/- 0.310 on Day 6, and 0.948 +/- 0.255 on Day 7.
The ratios of plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day (mean +/- standard deviation) of the 30 mg once daily regimen in the analysis population for routine testing were 0.954 +/- 0.681 on Day 1, 1.079 +/- 0.411 on Day 2, 1.031 +/- 0.414 on Day 3, 1.043 +/- 0.350 on Day 4, 0.976 +/- 0.342 on Day 5, 1.023 +/- 0.292 on Day 6, and 0.969 +/- 0.218 on Day 7.The ratios of plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day (mean +/- standard deviation) of the 60 mg once daily regimen were 2.515 +/- 1.943 on Day 1, 1.032 +/- 0.432 on Day 2, 0.913 +/- 0.435 on Day 3, 1.021 +/- 0.645 on Day 4, 0.890 +/- 0.336 on Day 5, 0.987 +/- 0.416 on Day 6, and 0.862 +/- 0.396 on Day 7.

Estimated ratios of plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day based on a liner mixed-effects model
The geometric least-squares mean ratios of plasma edoxaban concentration on Days 1-7 to that on the last sampling day and corresponding 90% confidence intervals (shown in parentheses) were 0.933 (0.665 to 1.309) on Day 1, 0.987 (0.856 to 1.138) on Day 2, 0.925 (0.803 to 1.066) on Day 3, 0.955 (0.824 to 1.107) on Day 4, 0.905 (0.805 to 1.018) on Day 5, 0.947 (0.847 to 1.059) on Day 6, and 0.911 (0.822 to 1.009) on Day 7.

Pharmacokinetics: Pharmacokinetic parameters of plasma edoxaban concentration on Day 1 and the last sampling day (Cmax, AUCtau, and Tmax): secondary endpoints
The pharmacokinetic parameters (Cmax, AUCtau, and Tmax) were not calculated because no subjects gave consent for additional blood sampling.

Pharmacodynamic (PD) evaluation: secondary endpoints
F1+2 levels (mean +/- standard deviation) of the 26 subjects included in the analysis population for routine testing (25 subjects on Days 3 and 6 [due to delayed dosing in Subject ID 5-02 and 1-02]) were 170 +/- 87 pmol/L on Day 1, 169 +/- 85 pmol/L on Day 2, 162 +/- 78 pmol/L on Day 3, 170 +/- 101 pmol/L on Day 4, 170 +/- 98 pmol/L on Day 5, 162 +/- 102 pmol/L on Day 6, 170 +/- 126 pmol/L on Day 7, and 167 +/- 128 pmol/L on the last sampling day.
The changes in F1+2 (F1+2 level at each assessment time minus that on the last sampling day) were 3 +/- 121 pmol/L on Day 1, 3 +/- 94 pmol/L on Day 2, -4 +/- 91 pmol/L on Day 3, 3 +/- 72 pmol/L on Day 4, 3 +/- 61 pmol/L on Day 5, -5 +/- 51 pmol/L on Day 6, and 3 +/- 34 pmol/L on Day 7.
D-dimer levels (mean +/- standard deviation) were 1.52 +/- 1.34 micrograms/mL on Day 1, 1.55 +/- 1.77 micrograms/mL on Day 2, 1.56 +/- 2.03 micrograms/mL on Day 3, 1.68 +/- 2.68 micrograms/mL on Day 4, 1.69 +/- 3.01 micrograms/mL on Day 5, 1.56 +/- 2.59 micrograms/mL on Day 6, 1.46 +/- 2.39 micrograms/mL on Day 7, and 0.81 +/- 1.00 micrograms/mL on the last sampling day.
The changes in D-dimer (D-dimer level at each assessment time minus that on the last sampling day) were 0.72 +/- 1.11 micrograms/mL on Day 1, 0.74 +/- 1.27 micrograms/mL on Day 2, 0.74 +/- 1.61 micrograms/mL on Day 3, 0.87 +/- 2.14 micrograms/mL on Day 4, 0.88 +/- 2.66 micrograms/mL on Day 5, 0.75 +/- 2.23 micrograms/mL on Day 6, and 0.66 +/- 1.87 micrograms/mL on Day 7.
PT was not measured because no subjects gave consent for additional blood sampling.
/ 本研究の結果、急性心不全による入院後早期からエドキサバンの血漿中濃度及びPDは安定して推移することが初めて示された。急性心不全患者では薬物動態のばらつきにつながる多様な要因が存在するものの、本研究における血漿中濃度及びPDの結果は、既存の心房細動患者を対象とした研究報告と概ね一致していた。これらの結果は急性心不全を発症したNVAF患者に対して安全にエドキサバンを使用する上で有益な情報になると考えられた。 This study provided the first evidence that the plasma concentration and PD of edoxaban were constant at steady-state during hospitalization in patients with NVAF and acute heart failure. The plasma concentration and PD profiles of edoxaban observed in this study were generally consistent with the previous data from studies involving NVAF patients without acute heart failure. These results provide valuable information to use edoxaban safely in patients with NVAF who have developed acute heart failure.
2021年04月02日
2021年03月30日
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40262-021-00999-y

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ なし No

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和2年9月18日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031190006

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

急性心不全を発症した非弁膜症性心房細動患者を対象とする経口FXa阻害剤エドキサバンのPK/PD研究 A PK/PD study of oral FXa inhibitor Edoxaban Tosilate Hydrate in patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) who have developed acute heart failure.
なし none

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
鍋田　健 Nabeta Takeru

20623177
/
学校法人 北里研究所北里大学病院 Kitasato University Hospital

循環器内科
252-0375
/ 神奈川県相模原市南区北里1-15-1 1-15-1 Minamikukitasato, Sagamihara-shi, Kanagawa-ken, 252-0373 Japan
042-778-8111
nabetake@med.kitasato-u.ac.jp
鍋田　健 Nabeta Takeru
学校法人 北里研究所北里大学病院 Kitasato University Hospital
循環器内科
252-0375
神奈川県相模原市南区北里1-15-1 1-15-1 Minamikukitasato, Sagamihara-shi, Kanagawa-ken, 252-0373 Japan
042-778-8111
042-778-8371
nabetake@med.kitasato-u.ac.jp
平成31年2月14日

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

学校法人 北里研究所北里大学病院 臨床研究部 グローバル臨床研究支援センター
渡辺　理彦
データサイエンス部門
学校法人 北里研究所北里大学病院 臨床研究部 グローバル臨床研究支援センター
渡辺　理彦
データサイエンス部門
学校法人 北里研究所
有沢　紀子
臨床研究・治験信頼性保証室
学校法人 北里研究所北里大学病院 臨床研究部 グローバル臨床研究支援センター
小寺　良夫
データサイエンス部門
第一三共株式会社
中垣　寿
メディカルアフェアーズ本部　メディカルサイエンス部
学校法人 北里研究所北里大学病院 臨床研究部 グローバル臨床研究支援センター
岩田　香苗
プロジェクトマネジメント部門

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 あり

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

石田　三和

Ishida Miwa

50596476
/

学校法人 北里研究所北里大学北里研究所病院

Kitasato University Kitasato Institute Hospital

循環器内科

108-8642

東京都 港区白金5-9-1

03-3444-6161

miwa.i.1222@gmail.com

石田　三和

学校法人 北里研究所北里大学北里研究所病院

循環器内科

108-8642
東京都 港区白金5-9-1

03-3444-6161

03-5791-6344

miwa.i.1222@gmail.com
渡邊　昌彦
あり
平成31年2月14日
当直体制（オンコールを含む）あり
/

塩野　方明

Shiono Takaaki
/

学校法人 北里研究所北里大学メディカルセンター

Kitasato University Medical Center

循環器内科

364-8501

埼玉県 北本市荒井6-100

048-593-1212

siotk55@gmail.com

塩野　方明

学校法人 北里研究所北里大学メディカルセンター

循環器内科

364-8501
埼玉県 北本市荒井6-100

048-593-1212

048-593-1239

siotk55@gmail.com
坂東　由紀
あり
平成31年2月14日
当直体制（オンコールを含む）あり
/

木田　圭亮

Kida Keisuke

17930408
/

聖マリアンナ医科大学病院

St Marianna University School of Medicine

循環器内科

216-8511

神奈川県 川崎市宮前区菅生2-16-1

044-977-8111

heart-kida@marianna-u.ac.jp

大澤　博

聖マリアンナ医科大学

教学部・大学院・研究推進課

216-8511
神奈川県 川崎市宮前区菅生2-16-1

044-977-8111

044-977-5542

k-sienbu.mail@marianna-u.ac.jp
大坪　毅人
あり
平成31年2月14日
当直体制（オンコールを含む）あり
/

松田　央郎

Matsuda Hisao

70465433
/

聖マリアンナ医科大学 横浜市西部病院

St.Marianna University School of Medicine,Yokohama City Seibu Hospital

循環器内科

241-0811

神奈川県 横浜市旭区矢指町1197-1

045-366-1111

h.matsuda@marianna-u.ac.jp

石井　克弘

聖マリアンナ医科大学 横浜市西部病院

循環器内科

241-0811
神奈川県 横浜市旭区矢指町1197-1

045-366-1111

045-366-8452

k.ishii@marianna-u.ac.jp
國場　幸均
あり
平成31年2月14日
当直体制（オンコールを含む）あり
/

塚原　麻耶

Tsukahara Maya
/

川崎市立多摩病院

Kawasaki Municipal Tama Hospital

循環器内科

214-8525

神奈川県 川崎市多摩区宿河原1-30-37

044-933-8111

m2tsukahara@marianna-u.ac.jp

島田　久代

川崎市立多摩病院

庶務

214-8525
神奈川県 川崎市多摩区宿河原1-30-37

044-933-8111

044-930-5181

toi134@marianna-u.ac.jp
長島　悟郎
あり
平成31年2月14日
当直体制（オンコールを含む）あり

（６）研究の実施体制に関する事項

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

入院を要する急性心不全を発症した非弁膜症性心房細動（NVAF）患者に、エドキサバンを投与した際のPK/PDデータについて検討する。
4
2019年02月01日
2020年09月30日
30
介入研究 Interventional
非無作為化比較 non-randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
無治療対照/標準治療対照 no treatment control/standard of care control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
1.急性心不全（慢性心不全の急性増悪を含む）により入院を要した患者
2.NVAFと確定診断されている患者
3.同意取得時にエドキサバンを投与中もしくは同意取得以降新たにエドキサバンの投与を開始する患者
4.登録時に経口投与が可能な患者
5.同意取得時の年齢が20歳以上の患者 		1. Patients who required hospitalization due to acute heart failure (including acute exacerbation of chronic heart failure)
2. Patients who received a definitive diagnosis of NVAF
3. Patients who are administered Edoxaban Tosilate Hydrate on obtaining informed consent or patients who will newly start administration of Edoxaban Tosilate Hydrate after obtaining informed consent
4. Patients who is available for oral administration at registration
5. Aged 20 years or older on obtaining informed consent
1.入院時にエドキサバン以外の経口抗凝固薬を使用している患者
2.エドキサバンに対し過敏症の既往歴のある患者
3.急性細菌性心内膜炎の患者
4.腎不全（Cockcroft-Gault式から算出されるクレアチニンクリアランス15 mL/min未満）のある患者
5.抗血小板薬2剤併用療法（Dual anti-platelet therapy: DAPT）を受けている患者
6.心肺停止・心原性ショックを起こしている患者
7.登録4週間以内に消化管出血又は大出血（ISTH基準）を起こした患者
8.進行性の悪性腫瘍の合併等、研究の完遂が見込めない患者
9.妊娠中の患者
10.過去に本研究へ登録された患者
11.介入を伴う臨床研究に参加中又は参加予定の患者
12.その他研究責任医師等が本研究の対象者として不適当と判断した患者		 1. Patients using oral anticoagulant other than Edoxaban Tosilate Hydrate at the time of admission
2. Patients with a past medical history of hypersensitivity to Edoxaban Tosilate Hydrate
3. Patients with acute bacterial endocarditis
4. Patients with renal failure (creatinine clearance calculated by Cockcroft-Gault equation is less than 15 mL/min)
5. Patients who is receiving Dual anti-platelet therapy (DAPT)
6. Patients with cardiopulmonary arrest or cardiogenic shock
7. Patients who had gastrointestinal bleeding or major bleeding (ISTH criteria) within 4 weeks of enrollment
8. Patients who are unlikely to complete research, such as progressive malignant tumor merger
9. Pregnant patients
10. Patients who have been enrolled in this study in the past
11. Participating or scheduled to participate in clinical studies with intervention
12. Patients who have been judged inappropriate as the subjects of this study by the principle investigator and others
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
【患者の中止基準】
1.研究対象者及びその代諾者から中止の申し出があった場合
2.有害事象が認められ、研究継続が好ましくないと判断される場合
3.その他、研究責任医師等が不適当と判断した場合
【研究全体の中止基準】
1.研究の倫理的妥当性もしくは科学的合理性を損なう事実、又は損なう恐れのある情報であり研究の継続に影響を与えると考えられるものを得た場合。
2.研究の実施の適正性もしくは研究結果の信頼を損なう事実、もしくは情報又は損なうおそれのある情報を得た場合。
3.当該研究により、期待される利益よりも予測されるリスクが高いと判断される場合又は当該研究により十分な成果が得られた、もしくは十分な成果が得られないと考えられる情報を得た場合。
4.研究薬の品質、安全性、有効性に関する重大な情報が得られ、その情報により研究全体を継続出来ないと判断された時
5.認定臨床研究審査委員会により、研究中止の勧告又は指示があった場合、あるいは研究計画等の変更の指示があり、これを受け入れることが困難と判断された場合。
6.その他、研究の継続が困難な状況と考えられる情報を得た場合。
急性心不全を発症した非弁膜症性心房細動 Nonvalvular atrial fibrillation which has developed acute cardiac heart failure
急性心不全・非弁膜症性心房細動 acute cardiac insufficiency, nonvalvular atrial fibrillation
あり
非弁膜症性心房細動を合併した急性心不全患者を対象として、エドキサバントシル酸塩水和物を投与した際のPK/PDデータを検討する。 Treatment with Edoxaban Tosilate Hydrate will be selected as antithrombotic treatment.
なし
なし
1.最終採血時のエドキサバン血漿中濃度のトラフ値に対する
Day1～Day7のトラフ値の比
2.エドキサバン血漿中濃度（トラフ値）の推移（Day1～最終採血）
 1. Ratio of trough value at the administration from day 1 to 7 to the concentration of Edoxaban plasma (trough value) at the time of final blood drawing
2. Transition of Edoxaban Tosilate Hydrate plasma concentration (trough value) (from day 1 to the final blood drawing)
1.薬物動態
Day1及び最終採血時（原則として退院日、もしくは慢性期移行後）の血漿中エドキサバンの薬物動態パラメータ（Cmax、AUCtau、Tmax）
2.薬力学
採血ポイントにおける以下の項目の薬力学バイオマーカーの変動
1)プロトロンビンフラグメント1+2（F1+2）
2)D-ダイマー
3)PT		 1. Pharmacokinetics
Pharmacokinetic parameters (Cmax, AUCtau, Tmax) of plasma Edoxaban Tosilate Hydrate on day 0 of administration and at the last blood drawing
2. Pharmacodynamics
Changes in the following pharmacodynamic biomarkers at the blood drawing
1) Prothrombin fragment 1 + 2 (Fl + 2)
2) D-dimer
3) PT

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
承認内
エドキサバントシル酸塩水和物
リクシアナ15㎎,リクシアナ30㎎,リクシアナ60㎎
22300AMX00547,22300AMX00548,22600AMX01308

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2019年02月01日

2019年02月01日

2019年05月20日
/

研究終了

Complete

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
重度障害（医薬品副作用被害救済制度に定める後遺障害等級の1級または2級に該当する障害が生じた場合）補償および死亡補償
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

第一三共株式会社
あり（上記の場合を除く。）
第一三共株式会社 Daiichi Sankyo Company, Limited
あり
平成31年3月4日
なし
あり
研究計画書案作成、統計解析計画書案作成、論文作成協力

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

北里大学医学部・病院臨床研究審査委員会 The Kitasato Institute, Clinical Research Review Board
CRB3180002
神奈川県 相模原市南区北里一丁目15番1号 1-15-1 Minamikukitasato, Sagamihara-shi, Kanagawa-ken, 252-0373 Japan, Kanagawa
042-778-8273
rinri-n@kitasato-u.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

02_LIX-DS-17019_プロトコル_Ver1.6_200417.pdf
LIX-DS-17019_同意説明文書_Ver.1.5_190606.pdf
LIX-DS-17019_統計解析計画書_Ver2.0_20200416.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和3年4月2日 (当画面) 変更内容
変更 令和2年8月6日 詳細 変更内容
変更 令和2年3月23日 詳細 変更内容
変更 令和元年10月11日 詳細 変更内容
変更 令和元年7月16日 詳細 変更内容
変更 令和元年6月26日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年4月5日 詳細
変更履歴一覧