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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月5日
令和3年10月31日
令和2年10月26日
切除不能な進行・再発胃がん患者を対象としたDisulfiramとNivolumabの同時併用療法に関する臨床研究
切除不能な進行・再発胃がん患者を対象としたDisulfiramとNivolumabの同時併用療法に関する臨床研究
設樂　紘平
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
切除不能な進行・再発胃がん患者を対象にdisulfiramとnivolumabの併用療法における安全性及び忍容性を検討し、disulfiramの推奨用量（recommended dose: RD）を決定した上で、RDにおける有効性及び安全性を探索的に評価する
1
胃がん
研究終了
ジスルフィラム、ニボルマブ、ニボルマブ
ノックビン、オプジーボ、オプジーボ
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院臨床研究審査委員会
CRB3180009

総括報告書の概要

管理的事項

2021年03月15日

２　臨床研究結果の要約

2020年10月26日
13
/ 年齢中央値は68歳（52-79歳）、PS 0が8人、PS 1が5人、男性11人、女性2人であった。原発巣（臨床病期）は全13人が胃（IVB）であった。また、HER2陰性が12人、陽性が1人であった。
前治療で化学療法を受けていた患者は13人、胃切除術を受けていた患者は1人、放射線療法を受けていた患者はなかった。		 Of these 13 patients, 11 were male, median age was 68 years (52-79 years), 8 patients were PS 0, 5 patients were PS 1. In addition, there were HER2 was negative in 12 patients and positive in one. All had previously received chemotherapy, one had also undergone gastrectomy, and no had received radiation therapy.
/ 2019年3月18日に登録を開始し、RD decision partに7人及びExpansion partに6人、合計13人が登録され、2020年5月31日に登録を終了した。
プロトコルで規定した治療を完了した患者は13人中1人であった。治療中止理由の内訳はRECISTに基づく病勢の進行が8人、原病の増悪が2人及び有害事象が2人であった。		 Registration started on March 18, 2019, 7 people were registered in the RD decision part and 6 people were registered in the Expansion part, for a total of 13 people, and registration was completed on May 31, 2020. One patients completed the treatment specified in the protocol. The reasons for discontinuing treatment were RECIST-based disease progression in 8 patients, exacerbation of the underlying disease in 2 patients, and adverse events in 2 patients.
/ 治療関連死（TRD）及び重篤な疾病等は認められなかった。
最も多く認められた試験治療との因果関係が否定できない有害事象（以下、疾病等）は、倦怠感（5人）であり、次いで、食欲減退（4人）、甲状腺機能亢進症、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（各3人）、関節痛、浮動性めまい及び甲腺機能低下症（各2人）、大腸炎、下痢、疲労、肺臓炎、頭痛、下垂体機能低下症、そう痒症及び血中クレアチニン増加（各1人）であった。Grade 4の疾病等は認められず、Grade 3の疾病等が3人（23.1%）に認められた。Grade 3の疾病等の内訳は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（3人）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（3人）、大腸炎（1人）及び肺臓炎（1人）であった。		 No treatment-related death (TRD) or serious disease or the like was observed. The most common disease or the like is fatigue (5 patients), followed by decreased appetite (4 patients), hyperthyroidism, and alanine aminotransferase increased and aspartate aminotransferase increased (3 patients respectively), arthralgia, dizziness and hypothyroidism (2 patients respectively), colitis, diarrhea, fatigue, pneumonitis, headache, hypopituitarism, pruritus and blood creatinine increased(1 patient respectively). No Grade 4 disease or the like were found, and Grade 3 disease or the like were found in 3 patients (23.1%). The breakdown of Grade 3 disease or the like was alanine aminotransferase increased (3 patients), aspartate aminotransferase increased (3 patients), colitis (1 patient), and pneumonitis (1 patient).
/ 本試験のRD decision partでは、disulfiramとnivolumabの併用時の安全性を評価し、併用時のdisulfiramのRDを決定した。結果として、用量レベル1［480 mg/day（160 mg/回）］でのDLTは認められず、disulfiramのRDを480 mg/dayに決定した。
有効性のsecondary endpointとしてORR、PFS及びDCRを設定した。RECISTガイドラインver1.1によるORRは15.4%（95%CI：1.9% - 45.4%）、PFS中央値は2.1カ月（95%CI：0.9 – 3.9ヵ月）、DCRは53.8%（95%CI：25.1% - 80.8%）であった。		 In the RD decision part of this study, the safety of Disulfiram and Nivolumab in combination was evaluated, and the RD of Disulfiram in combination was determined. As a result, no DLT was observed at dose level 1 (480 mg/day), and the RD of Disulfiram was determined to be 480 mg/day.
ORR, PFS and DCR were set as the secondary endpoint of effectiveness. ORR according to RECIST guidelines ver1.1 is 15.4% (95%CI : 1.9% - 45.4%), median PFS is 2.1 months (95%CI : 0.9 - 3.9 months), DCR is 53.8% (95%CI : 25.1% - 80.8%).
/ 本試験の結果により、disulfiramの1日3回経口投与とnivolumabの2週間に1回点滴静脈内投与を行う本試験治療の切除不能な進行・再発胃がん患者に対する安全性が示され、nivolumabの併用時のdisulfiramのRDは480 mg/dayに決定した。 Combination of disulfiram (orally 3 times per day) and nivolumab (every 2 weeks administration) showed acceptable safety profile with disulfiram 480 mg/day as the recommended dose
2021年10月31日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ なし No

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和3年3月15日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031180183

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

切除不能な進行・再発胃がん患者を対象としたDisulfiramとNivolumabの同時併用療法に関する臨床研究 Phase 1 study of Disulfiram and Nivolumab for gastric cancer (Phase 1 study of Disulfiram and Nivolumab for gastric cancer)
切除不能な進行・再発胃がん患者を対象としたDisulfiramとNivolumabの同時併用療法に関する臨床研究 Phase 1 study of Disulfiram and Nivolumab for gastric cancer (EPOC1807)

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

設樂　紘平 Shitara Kohei
20730419
/ 国立研究開発法人国立がん研究センター東病院 National Cancer Center Hospital East
消化管内科
277-8577
/ 千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1 Kashiwanoha Kashiwa-shi Chiba, Japan
04-7133-1111
kshitara@east.ncc.go.jp
設樂　紘平 Shitara Kohei
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院 National Cancer Center Hospital East
消化管内科
277-8577
千葉県千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1 Kashiwanoha Kashiwa-shi Chiba, Japan
04-7133-1111
04-7131-9960
kshitara@east.ncc.go.jp
大津　敦
あり
平成31年2月12日
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
池田　裕弥
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院 臨床研究支援部門　データ管理室
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
池田　裕弥
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院 臨床研究支援部門　データ管理室
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
若林　将史
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院　臨床研究支援部門
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
佐藤　暁洋
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院　臨床研究支援部門
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院
古谷　秀樹
国立研究開発法人国立がん研究センター東病院　臨床研究支援部門
松島　綱治 Matsuhisma Kouji
東京理科大学　 生命科学研究所 Tokyo University of Science, Graduate School of Biological Sciences
該当

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 なし

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

切除不能な進行・再発胃がん患者を対象にdisulfiramとnivolumabの併用療法における安全性及び忍容性を検討し、disulfiramの推奨用量（recommended dose: RD）を決定した上で、RDにおける有効性及び安全性を探索的に評価する
1
2019年03月01日
2021年03月31日
16
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
1) 組織学的又は細胞学的に確認されている、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の胃がん患者
2) 抗PD-1/PD-L1抗体による治療歴のない患者
3) RECISTガイドラインver 1.1に基づき測定可能な病変を有する患者
4) 同意取得時の年齢が20歳以上の患者
5) Performance status（ECOG）が0又は1のいずれかの患者
6) 薬剤の経口投与が可能な患者
7) 登録前7日以内に測定された臨床検査値によって、以下の十分な臓器機能を有する患者
a) 好中球数：≧1,200/mm3
b) 血小板数：≧75,000/mm3
c) ヘモグロビン：≧8.5 g/dL
d) 総ビリルビン：≦1.5 mg/dL
e) AST≦100（肝転移がある場合≦150）IU/L
f) ALT≦100（肝転移がある場合≦150）IU/L
g) クレアチニン≦1.5 mg/dL又は、Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス≧40 mL/min
8) 前治療による毒性がCTCAE Grade 1以下に回復している患者。ただし、脱毛、末梢性感覚ニューロパチー、皮膚色素過剰、味覚異常は除く。
9) 登録前7日以内に輸血、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）製剤等の造血因子製剤の投与を行っていない患者
10) プロトコル治療期間中及びプロトコル治療中止後6か月間適切な避妊法*を用いることに同意している患者。なお、妊娠の可能性がある女性は登録前7日以内の妊娠検査で陰性であること。
*：避妊については、男性患者又は男性パートナーの精管切除若しくはコンドーム、女性患者又は女性パートナーの卵管結紮、避妊ペッサリー、子宮内避妊器具あるいは経口避妊薬のうち、いずれか2つによる二重避妊に同意する必要がある。
11) プロトコル治療開始日より3か月以上の生存が見込める患者
12) 本研究への参加について患者本人から文書により同意が得られている患者		 1) Patients with histologically or cytologically confirmed advanced/recurrent gastric cancer after previous chemotherapy
2) Patients without previous treatment with anti-PD1/PDL1 inhibitor.
3) Patients with at least one measurable lesion based on the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guideline ver.1.1.
4) Patients who are aged more than 20 years at the time of informed consent.
5) Patient with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
6) Patients with adequate oral intake
7) Patients with adequate organ functions as determined by laboratory test values measured within 7 days before enrollment in the study (laboratory testing on the same day of the week at 7 days before enrollment was permitted).
a) Neutrophils: more than 1200/mm3
b) Platelets: more than 75,000/mm3
c) Hemoglobin: more than 8.5 g/dL
d) Total bilirubin: less than or equal to 1.5 mg/dL
e) AST: less than or equal to 100 U/L (with liver metastasis, less than or equal to 150 U/L)
f) ALT: less than or equal to 100 U/L (with liver metastasis, less than or equal to 150 U/L)
g) Creatinine: less than or equal to 1.5 mg/dL or creatinine clearance using the Cockcroft-Gault equation of more than 40 mL/min
8) Patients who have recovered from a previous treatment regimen with a toxicity level lower than CTCAE Grade 1. The following symptoms were excluded: hair loss, peripheral sensory neuropathy, excessive skin pigmentation, and dysgeusia.
9) Patients who have not received a transfusion or hematopoietic factors, such as granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), within 7 days prior to enrollment.
10) Patients who have agreed to use appropriate contraceptive methods during the study period and 6 months after cessation of the test drug. Premenopausal female patients who have a possibility of becoming pregnant should have had a negative urine pregnancy test within 7 days prior to enrollment.
Contraception methods approved or certified in Japan should be used, including condoms, a pessary, an intrauterine contraceptive device (IUD), implant contraceptive devices (currently there are no approved such devices in Japan), vasectomy, and tubal ligation.
Menopause: Defined as the time during which there are no menstrual periods for more than 1 year after the last menstrual period and no other medical reasons for menorrhea have been identified.
11) Patients who are expected to survive more than 3 months from the date of the initial administration of the clinical drug.
12) Written informed consent has been obtained from the patient for participation in this study
1) 中枢神経系の原発腫瘍、又は症状を伴う若しくは進行性の中枢神経系への転移を有する患者。局所治療後で2か月を超えて増大を認めず症状を有しない場合には登録可能である。
2) 自己免疫疾患の合併、若しくは慢性的又は再発性の自己免疫疾患の既往を有する患者。ただし、甲状腺機能低下等に対するホルモン補充等の治療は含まない。
3) 登録前2週間以内に全身化学療法、放射線療法、外科手術、ホルモン療法、免疫療法を受けた患者
4) 登録前4週以内にがん治療ワクチン、ウイルス融解治療等の遺伝子改変ウイルスによる治療、又は遺伝子改変細胞治療の投与を受けた患者
5) プロトコル治療前30日以内に生ワクチンを接種した患者
6) 全身性の治療を要する活動性の感染症を合併している患者
7) 活動性の間質性肺炎又は肺線維症の臨床症状又は画像所見を有する患者
8) HIV-1抗体検査、HBs抗原検査又はHCV抗体検査のいずれかが陽性の患者
9) 重篤な心臓血管疾患（登録前6か月以内のNYHA基準のⅢ度以上のうっ血性心不全、不安定狭心症若しくは心筋梗塞の既往、又は重篤な不整脈の合併）を有する患者
10) 全身性副腎皮質ホルモン若しくは免疫抑制剤の投与が必要である患者
11) コントロール不良な糖尿病患者
12) プロトコル治療期間中、飲酒、アルコールを含む医薬品、食品及び化粧品の使用又は摂取を禁止することができない患者
13) 妊娠中（「8.4.3　妊娠検査」参照）又は授乳中の患者
14) 予定されている来院、治療計画、臨床検査及びその他の本研究の手順を順守することが困難な患者
15）その他、本プロトコル治療の評価や安全性又は結果の解釈に影響すると研究責任医師又は研究分担医師（研究担当医師）が判断する患者		 1) Patients with a primary tumor of the central nervous system or symptomatic or progressive central nervous system metastasis. If no growth and symptoms were observed during more than past 2 months, the patient is eligible
2) Patients with acquired immunodeficiency syndrome or with active autoimmune diseases
3) Patients who have received treatments, such as chemotherapy, radiotherapy, or other any other drug under trial, within 2 weeks prior to enrollment in the study.
4) Patients who have received treatments with cancer therapeutic vaccines; genetically modified viruses, such as oncolytic virus therapy; or genetically modified cell therapy within 4 weeks prior to enrollment in the study.
5) Patients who had received live vaccination within 30 days before protocol treatment
6) Patients with active infectious diseases requiring systemic treatment.
7) Patients with clinical symptoms or image findings consistent with those of interstitial pneumonia or pulmonary fibrosis.
8) Patients who were HIV-1 antibody-positive, HBs antigen-positive, or HCV antibody-positive.
9) Patients with severe cardiovascular disease that met criteria III or higher of the New York Heart Association [NYHA] classification for congestive heart failure within 6 months prior to enrollment in the study, unstable angina, or a history of myocardial infarction or complication of serious arrhythmia.
10) Patients who require steroid (glucocorticoid) treatment or other immunosuppressants.
11) Patients with poorly controlled diabetes mellitus.
12) Patients who can not withdraw from alcohol drinking, medications, foods and cosmetics containing alcohol
13) Pregnant or lactating patients. If breastfeeding, even if breastfeeding is interrupted, patients cannot be enrolled.
14) Patients who have difficulty adhering to scheduled visits, treatment plans, clinical laboratory testing, or other study procedures.
15) Patients whom the investigator considers would influence the assessment or safety of the test drug or the interpretation of the results.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
被験者の中止規準：
被験者が以下のいずれかに該当した場合、プロトコル治療を中止する。ただし、プロトコル治療中止規準に該当しても、臨床的有用性を強く示唆する根拠やプロトコル治療の継続を正当化する理由がある場合は継続について個別に検討する。
1） 明らかな病勢の進行（PD）が認められた場合（画像診断による明らかな増悪及び臨床的に明らかな増悪を含む）。
2） 有害事象により治療が継続できない場合。
3） Disulfiramとnivolumabの両剤が28日間を超えて投与中断となった場合。
4） 被験者がプロトコル治療の中止を申し出た場合。
5） そのほか研究担当医師が臨床研究の中止を必要と判断した場合。
研究の中止規準：
1） 本研究の進行中に重篤な副作用又は試験薬の新たな情報等により被験者の安全を著しく損ない、本研究全体を中止せざるを得ないと研究責任医師及び研究事務局が判断した場合
胃がん Gastric cancer
胃癌 gastric cancer
あり
ジスルフィラム480mg/day(160mg/回×3回)または240mg/day(80mg/回×3回)を最大6サイクル経口投与する。
ニボルマブ240mgを2週間に1回、最大6サイクル静脈内投与する。
（1サイクルは28日間）		 Disulfiram (po): 160mg three times daily (480mg/day) or 80mg three times daily (240mg/day) for maximum 6 cycles.
Nivolumab (iv): 240mg every 2 weeks for maximum 6 cycles.
1 cycle is for 28 days.
DLT(dose limiting toxicities)発生割合 Rate of DLT (dose limiting toxicities) expression
安全性評価
- CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v4.0に基づき、研究下で発現した有害事象の発現割合を評価する。
・有効性評価
- RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）ガイドラインver 1.1による客観的奏効割合（ORR：Objective Response rate）
- 病勢制御割合（DCR：Disease control rate）
無増悪生存期間（PFS：Progression Free survival		 Progression-free survival (PFS), Response rate (RR), Duration of response (DOR), Percentage of subjects treated with surgical resection after chemotherapy(complete resection), Percentage of subjects with adverse events

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
ジスルフィラム
ノックビン
22000AMX02130
医薬品
承認内
ニボルマブ
オプジーボ
22000AMX00768000/22000AMX00769000/22000AMX00812000
医薬品
承認内
ニボルマブ
オプジーボ
22000AMX00768000/22000AMX00769000/22000AMX00812000

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

2019年03月20日

2019年04月03日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
未知の重篤な副作用に対する医療費・医療手当
医療の提供

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

田辺三菱製薬株式会社
なし
なし
なし
小野薬品工業株式会社
なし
なし
なし
ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

あり
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 AMED
非該当

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立研究開発法人国立がん研究センター東病院臨床研究審査委員会 National Cancer Center Hospital East Certified Review Board
CRB3180009
千葉県 柏市柏の葉六丁目五番一号 6-5-1 Kashiwanoha Kashiwa-shi Chiba, Japan, Chiba
04-7133-1111
ncche-irb@east.ncc.go.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

フロント阻害_ICF_ver.1.0.pdf

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

フロント阻害_protocol_ver1.3_公開用.pdf
フロント阻害_ICF_ver.1.2_公開用.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和3年10月31日 (当画面) 変更内容
変更 令和2年3月4日 詳細 変更内容
変更 令和元年9月27日 詳細 変更内容
変更 令和元年7月16日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月5日 詳細
変更履歴一覧