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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年1月18日
令和6年1月17日
令和4年6月10日
発症早期1型糖尿病に対する抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン・ペグフィルグラスチム併用免疫療法の安全性と有効性に関する臨床試験
発症早期1型糖尿病に対する免疫修飾療法
中條　大輔
富山大学附属病院
1型糖尿病は幼少期から幅広い年代で発症する高血糖症候群で、自己免疫による膵β細胞破壊を主因として絶対的インスリン欠乏に陥る。β細胞破壊が進行し、自己インスリンが枯渇すると、インスリン治療を以ても血糖制御が極めて困難となり、重症高・低血糖発作を来しうる。これまで膵β細胞の破壊を阻止する手段は存在しなかったが、2015年にヒト胸腺細胞免疫グロブリン（ATG）とペグフィルグラスチム（PeG-CSF）を併用した免疫療法による有効性が米国より初めて報告された。本邦では未開の分野であり、本研究では、発症早期の1型糖尿病に対し、自己免疫による膵β細胞破壊の進行を阻止すべく、ATGとPeG-CSFを併用した免疫修飾療法の臨床試験を実施し、その安全性の評価と有効性の探索を行う。
1
1型糖尿病
研究終了
抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン、ペグフィルグラスチム
サイモグロブリン、ジーラスタ
国立研究開発法人国立国際医療研究センター 臨床研究審査委員会
CRB3200011

総括報告書の概要

管理的事項

2024年01月16日

２　臨床研究結果の要約

2022年06月10日
12
/ プロトコール治療群、対照群において、それぞれ、男性/女性＝3/3名、4/2名、年齢は35.3±9.2歳、40.5±10.1歳、1型糖尿病の罹病期間は4.2±1.9ヶ月、8.3±3.2ヶ月、BMI 21.4±2.1 kg/m2、19.0±2.4 kg/m2、HbA1cは6.83±1.12%、6.45±1.26%、空腹時血清Cペプチド濃度は1.03±0.30 ng/mL、0.77±0.23 ng/mLであった。 In the treatment group and control group, the numbers of male/female were 3/3 and 4/2, age was 35.3 years and 40.5 years, disease duration was 4.2 months and 8.3 months, BMI was 21.4 kg/m2 and 19.0 kg/m2, HbA1c levels were 6.83%, 6.45%, fasting serum C-peptide concentrations were 1.03 ng/mL, 0.77 ng/mL, respectively (all values were expressed as mean).
/ 国立国際医療研究センターで8名、富山大学付属病院で4名、合計12名の研究対象者が登録された。プロトコール治療群：6名、対照群：6名に割付けられたが、そのうち対照群：1名が通院困難のため観察開始4週をもって試験への参加を中止した。中止例1名を除いたプロトコール治療群：6名、対照群：5名については104週間の観察期間を満了し、解析対象となった。
 Total 12 participants were registered in this study. 6 patients were randomized into the treatment group (Tx), and 6 petiants were randomized into the control group (Ctrl). After 1 patients in the Ctrl were rejected to continue the participation 4 weeks after trial initiation, 6 patients in the Tx and 5 patients in the Ctrl completed all the evaluation duing 104 weeks of study period.
/ 本臨床研究の実施期間中において、厚生労働省に報告すべき疾病等（プロトコール治療に関連する重篤な有害事象、死亡）は発生しなかった。 No severe adverse evetns related to the trial were reported.
/ 主要評価項目である、観察開始日から52週後までの有害事象の発生頻度について、プロトコール治療群および対照群の両群において、CTCAE_v5.0で評価されるグレード4および5の重篤な有害事象は発生しなかった。有害事象の発症者数を両群間で比較したところ、発熱、リンパ球減少症、皮膚障害において、プロトコール治療群で有意に発生者数が多かった。また、この結果は観察終了時点の104週までの解析においても同様であった。
有効性について、食事負荷試験におけるCペプチド曲線下面積（CPR-AUC）を用いて、試験開始後の自己インスリン分泌保持効果を評価したところ、試験開始52週後までのCPR-AUCの低下率が中央値以下の症例がプロトコール治療群において多い傾向にあった（プロトコール治療群：5 /6例　vs 対照群：1/5例、P=0.067）。ただし、この傾向は104週後の時点では消失していた。試験開始52週後、104週後までのHbA1c値、グリコアルブミン値、体重あたりのインスリン投与量の変化率については、両群間に差はなかった。細胞性免疫状態の変化についての解析において、エフェクターメモリーT細胞（TEM）の数は、試験開始2週後から104週後にわたり、プロトコール治療群において有意に減少していた。CD4陽性細胞中の制御性T細胞（Treg）の割合は、試験開始2週後から104週後にわたり、プロトコール治療群において有意に上昇していた。また、Treg/TEM比については、試験開始2、4、12、24、104週後の各時点において、プロトコール治療群で有意に上昇していた。
 In terms of safey, No grade 4 and 5 adverse events were reported in both treatment group (Tx) and control group (Ctrl). The number of patients with fever, lymphocytopenia, and dermopathy were significantly more in the Tx than those in Ctrl.
in terms of efficacy, the number of patients with %decline of C-peptide AUC (CPR-AUC) less than median during 52 weeks of study period were tended to be lower in the treatment group (P=0.067). However, this tendency was disappeared in the analysis using the %decline in 104 weeks. Changes in HbA1c, glycated albumin, and daily insulin doses in 52 weeks and 104 weeks of observation were not significantly different between the two groups. In the analyses of cellular immunity status, the number of effector memory T cells (TEM) were significantly decreased from 2 weeks to 104 weeks after trial initiation in the Tx compared to that in the Ctrl. The percentages of regulatory T cells (Treg) and Treg/TEM ratio was significantly increased after trial initiation up to 104 weeks.
/ 発症早期1型糖尿病に対するATG/PeG-CSF併用免疫修飾療法に関する安全性と有効性の評価を行った。安全性に関しては、厚生労働省に報告すべき疾病等やグレード4以上の重篤な有害事象は発生せず、プロトコール治療は安全に実施されたと判断された。有効性に関しては、一部の解析結果において本免疫修飾療法の自己インスリン分泌保持効果を示唆する傾向がみられたが、少数例でのパイロット試験であったこともあり、有意差には至らなかった。一方で、免疫学的機序に関する解析では、TEMの減少やTreg/TEM比の上昇など、免疫制御を示唆する結果が得られた。今後は、多症例での検証試験が求められる。 We evaluated the safety and efficacy of immunomodulatory therapy using anti-thymocyte globulin and pegfilgrastim in recently onset type 1 diabetes. In terms of safety, no grade 4 and 5 severe adverse events were observed. In terms of efficacy, although some analyses showed potantial effects for the preservation of endogenous insulin secretion, the results were not significant. In the future, the efficacy of the treatment should be validated in the trial with more ceses.
2023年12月31日
2023年06月23日
https://doi.org/10.2337/db23-298-OR

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 該当なし Not applicable

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和6年1月16日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031180089

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

発症早期1型糖尿病に対する抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン・ペグフィルグラスチム併用免疫療法の安全性と有効性に関する臨床試験
 Clinical Trial of Immunomodulatory Therapy Using Anti-Thymocyte Globulin and Pegfilgrastim for Recently Onset Type 1 Diabetes (CRITICAL)
発症早期1型糖尿病に対する免疫修飾療法 Immunomodulatory Therapy for Recently Onset Type 1 Diabetes (CRITICAL)

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
中條　大輔 CHUJO DAISUKE

30640528
/
富山大学附属病院 Toyama University Hospital

臨床研究管理センター
930-0194
/ 富山県富山市杉谷2630 2630, Sugitani, Toyama 930-0194, Japan
076-434-2281
dchujo@med.u-toyama.ac.jp
中條　大輔 CHUJO DAISUKE
富山大学附属病院 Toyama University Hospital
臨床研究管理センター
930-0194
富山県富山市杉谷2630 2630, Sugitani, Toyama 930-0194, Japan
076-434-2281
dchujo@med.u-toyama.ac.jp
平成30年11月19日

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

国立国際医療研究センター
大津　洋
臨床研究センター
国立国際医療研究センター
坂本　治彦
薬剤部
富山大学附属病院
稲垣　晶一
臨床研究管理センター
富山大学附属病院
中條　大輔
臨床研究管理センター

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 あり

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

梶尾　裕

Kajio Hiroshi

70316545
/

国立国際医療研究センター病院

National Center for Global Health and Medicine

糖尿病内分泌代謝科

162-8655

東京都 新宿区戸山1-21-1

03-3202-7181

hkajio@hosp.ncgm.go.jp

梶尾　裕

国立国際医療研究センター病院

糖尿病内分泌代謝科

162-8655
東京都 新宿区戸山1-21-1

03-3202-7181

hkajio@hosp.ncgm.go.jp
杉山　温人
あり
平成30年11月19日
国立国際医療研究センター病院には救命救急センターが設置されており、24時間体制で救急対応が可能である。

（６）研究の実施体制に関する事項

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

1型糖尿病は幼少期から幅広い年代で発症する高血糖症候群で、自己免疫による膵β細胞破壊を主因として絶対的インスリン欠乏に陥る。β細胞破壊が進行し、自己インスリンが枯渇すると、インスリン治療を以ても血糖制御が極めて困難となり、重症高・低血糖発作を来しうる。これまで膵β細胞の破壊を阻止する手段は存在しなかったが、2015年にヒト胸腺細胞免疫グロブリン（ATG）とペグフィルグラスチム（PeG-CSF）を併用した免疫療法による有効性が米国より初めて報告された。本邦では未開の分野であり、本研究では、発症早期の1型糖尿病に対し、自己免疫による膵β細胞破壊の進行を阻止すべく、ATGとPeG-CSFを併用した免疫修飾療法の臨床試験を実施し、その安全性の評価と有効性の探索を行う。
1
2019年01月07日
2023年12月31日
20
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
あり
1. 急性発症1型糖尿病
2. 診断から12ヶ月以内
3. 内因性インスリン分泌の残存
：空腹時血清Cペプチド 0.3 ng/mL以上 		1. Acute-onset type 1 diabetes
2. Within 12 months since diagnosis
3. Fasting serum C-peptide > 0.3 ng/mL
1. 活動性感染症
2. 妊娠中もしくは授乳中
3. 悪性腫瘍の既往
4. 間質性肺炎・肺線維症
5. 重度の肝機能障害/腎機能障害
6. 抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン投与の既往
7. 慢性的なステロイド剤の投与		 1. Active infection
2. Pregnancy/breast-feeding
3. Past history of malignant tumor
4. Interstitial pneumonia
5. Severe liver or/and kidney dysfunction
6. Past history of ATG administration
7. Under systemic steroid therapy
20歳 以上 20age old over
65歳 以下 65age old under
男性・女性 Both
1. 有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合
2. 有害事象との関連性が否定できない理由により、患者が治療の中止を申し出た場合
3. 有害事象との関連性が否定できる理由により、患者が治療の中止を申し出た場合
4. プロトコール治療中の死亡
5. その他、研究代表者がプロトコール治療の継続困難と判断した場合
1型糖尿病 Type 1 diabetes
あり
1型糖尿病に対する治療を目的とした臨床試験であるが、同疾患では適応外の医薬品である抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリンおよびペグフィルグラスチムを投与し、その安全性と有効性を評価する。 We use anti-thymocyte globulin and pegfilgrastim, those were not used as standard therapies for type 1 diabetes, to evaluate the safety and efficacy for the treatment of recently onset type 1 diabetes.
なし
なし
治療または観察開始から52週後までの有害事象の発生頻度 Frequency of adverse events during 52 weeks of the treatment or observation
1) プロトコール治療開始日、または対照群における経過観察開始日から、52週後までの、混合食負荷試験（Mixed-Meal Tolerance Test：MMTT）のCペプチド曲線下面積（CPR-AUC）で評価される膵β細胞機能の変化量および変化率
2) プロトコール治療開始日、または対照群における経過観察開始日から104週後までの、MMTTで得られたCPR-AUCで評価される膵β細胞機能の変化量および変化率
3) 空腹時血糖値（FPG）
4) HbA1c
5) グリコアルブミン（GA）
6) 空腹時血清Cペプチド
7) Cペプチドインデックス（CPI）
8) Secretory Units of Islets in Transplantation（SUIT）
9) Mean Amplitude of Glycemic Excursions（MAGE）
10) 持続血糖モニター（CGM）における標準偏差（SD）
11) CGMにおいて血糖値が適正範囲内である割合
12) CGMにおいて血糖値が適正範囲以上および未満である割合
13) 1日インスリン必要単位数
14) 重症低血糖の頻度
15) 膵島関連自己抗体；抗GAD抗体、IA-2抗体、ZnT8抗体の抗体価
16) フローサイトメトリーにて評価されるT細胞サブセット
 1) Changes in the AUC of C-peptide level evaluated with mixed-meal tolerance test during 52 weeks of the treatment or observation
2) Changes in the AUC of C-peptide level evaluated with mixed-meal tolerance test during 104 weeks of the treatment or observation
3) Fasting plasma glucose
4) HbA1c
5) Glycated albumin
6) Fasting serum C-peptide
7) C-peptide index
8) Secretory Units of Islets in Transplantation (SUIT)
9) Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)
10) Standard deviation (SD) of glucose levels evaluated with continuous glucose monitoring (CGM)
11) The percentages of glucose levels within normal range in CGM
12) The percentages of glucose levels above or below normal range in CGM
13) Total daily dose of insulin
14) The frequencies of severe hypoglycemia
15) Islet-related autoantibodies
16) T cell subsets measured by flow cytometry

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
適応外
抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン
サイモグロブリン
22000AMY00004000
医薬品
適応外
ペグフィルグラスチム
ジーラスタ
22600AMX01304

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

2019年01月07日

2019年01月07日

2019年08月13日
/

研究終了

Complete

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
本研究については、患者に生じた本研究と因果関係を否定できない健康被害の補償に備えて、研究責任医師等本研究に携わるすべての者を被保険者として臨床研究保険に加入する。本研究に起因して重篤な健康被害（死亡または医薬品副作用被害救済制度基準で後遺障害1級または2級に該当する重篤な身体障害）が生じた場合には、この臨床研究保険に基づいて補償する。
本研究に参加したことによって、プロトコール治療中（観察期間を含む）に健康上の被害が生じた場合には、適切かつ迅速に必要な医療処置を行う。その場合、治療費は研究費により負担される。ただし、明らかに本治療と因果関係のないものに関しては通常の保険診療を適用する。

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

サノフィ株式会社
なし
なし
なし
協和発酵キリン株式会社
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

あり
国立国際医療研究センター National Center for Global Health and Medicine
認定特定非営利活動法人日本IDDMネットワーク Japan IDDM Network

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立研究開発法人国立国際医療研究センター 臨床研究審査委員会 Certified Review Board of National Center for Global Health and Medicine
CRB3200011
東京都 新宿区戸山1-21-1 1-21-1, Toyama, Shinjuku, Tokyo
03-3202-7181
rinrijm@hosp.ncgm.go.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

CRITICAL_研究計画書_v2.1.pdf
CRITICAL_患者説明同意文書_v2.1.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和6年1月17日 (当画面) 変更内容
変更 令和4年10月25日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年7月6日 詳細 変更内容
変更 令和3年3月12日 詳細 変更内容
変更 令和元年6月4日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年1月18日 詳細
変更履歴一覧