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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年1月17日
令和7年9月10日
令和7年1月16日
JCOG1308C: 再発膠芽腫に対する用量強化テモゾロミド＋ベバシズマブ逐次併用療法をベバシズマブ療法と比較する多施設共同ランダム化第III相試験
JCOG1308C: 再発膠芽腫に対する二次治療のランダム化第III相試験
永根　基雄
杏林大学医学部付属病院
初回再発および増悪膠芽腫に対して、用量強化テモゾロミド（dose-dense temozolomide：ddTMZ）療法の再発後にベバシズマブ（Bevacizumab：BEV）投与を行う逐次併用療法（ddTMZ followed by BEV：ddTMZ-BEV逐次併用療法）の全生存期間における優越性を標準治療であるBEV療法とのランダム化第III相比較試験にて検証する。
3
初回再発または増悪膠芽腫
研究終了
テモゾロミド、ベバシズマブ、テモゾロミド
テモダールカプセル20mg　等、アバスチン点滴静注用100mg/4mL　等、テモゾロミド錠20mg「NK」　等
国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院臨床研究審査委員会
CRB3180008

総括報告書の概要

管理的事項

2025年09月10日

２　臨床研究結果の要約

2025年01月16日
146
/ 2016年7月～2022年4月に146人が登録され（A群73人、B群73人）、年齢中央値は全例で63歳（範囲：26-75歳）、A群63歳（範囲：26-75歳）、B群63歳（範囲：26-75歳）、性別は全登録例で男性94人、女性52人、A群で男性51人、女性22人、B群で男性43人、女性30人であった。またKarnofsky Performance Status (KPS) scoreは、全登録例で100：10人、90：39人、80：32人、70：41人、60：24人、A群でKPS 100：5人、90：18人、80：13人、70：23人、60：14人（KPS 90-100：23人、60-80：50人）、B群でKPS 100：5人、90：21人、80：19人、70：18人、60：10人（KPS 90-100：26人、60-80：47人）であった。登録前の維持テモゾロミド（temozolomide: TMZ）療法終了後からの期間は、A群で12週未満57人、12週以上16人、B群で12週未満55人、12週以上18人と群間でほぼ同じ割合であった。初期治療においてベバシズマブ（bevacizumab: BEV）投与ありは、A群で4人、B群で2人、維持TMZコース数は3コース以下がA群13人、B群16人、初回手術時ギリアデルの摘出腔への留置ありはA群20人、B群16人、病理組織型はWHO分類2007年度版でA群膠芽腫69人、退形成性星細胞腫4人、B群膠芽腫67人、退形成性星細胞腫4人、びまん性星細胞腫1人、再発/増悪に対する再手術ありはA群16人、B群21人（計37人/146人）で、再手術時の病理組織型はWHO分類2007年度版で全例膠芽腫であった。初発または再発後の腫瘍組織のO6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)遺伝子プロモーター領域（pMGMT）メチル化は78人、非メチル化は49人（計127人）、isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1)遺伝子は野生型が121人、変異型が8人（計129人）であった。治療開始前に測定可能病変なしはA群11人、B群8人、治療開始時のステロイド使用ありはA群13人、B群17人であった。B群では全二次治療例64例中、二次治療開始前に測定可能病変なしは6人、ステロイド投与ありは26人、KPS 100：4人、90：13人、80：13人、70：14人、60：12人、50：6人、40：2人であった。
初回手術から本試験への登録までの期間中央値は、再発時手術なしの集団（計109人）で10.6か月、A群（57人）で10.9か月、B群（52人）で9.9か月、再発時手術ありの集団（計37人）で14.9か月（A群（16人）、B群（21人）とも14.9か月）であった。

（統計解析計画書の後ろに掲載されている総括報告書の表参照）
Table 1. Baseline Characteristics before Enrollment 		From July 2016 to April 2022, a total of 146 patients were enrolled (Arm A: 73 patients, Arm B: 73 patients). The median age was 63 years for all patients (range: 26-75 years), 63 years for Arm A (range: 26-75 years), and 63 years for Arm B (range: 26-75 years). The cohort included 94 males and 52 females in total, with 51 males and 22 females in Arm A, and 43 males and 30 females in Arm B.
The Karnofsky Performance Status (KPS) scores were distributed as follows: for all patients, KPS 100 in 10 patients, 90 in 39 patients, 80 in 32 patients, 70 in 41 patients, and 60 in 24 patients. In Arm A, KPS 100 was observed in 5 patients, 90 in 18 patients, 80 in 13 patients, 70 in 23 patients, and 60 in 14 patients (KPS 90-100: 23 patients, KPS 60-80: 50 patients). In Arm B, KPS 100 was observed in 5 patients, 90 in 21 patients, 80 in 19 patients, 70 in 18 patients, and 60 in 10 patients (KPS 90-100: 26 patients, KPS 60-80: 47 patients).
The duration from the completion of maintenance temozolomide (TMZ) therapy to enrollment was less than 12 weeks in 57 and 55 patients in Arm A and Arm B, respectively, and 12 weeks or more in 16 and 18 patients, respectively, indicating a similar distribution between the two arms. Regarding initial treatment, bevacizumab (BEV) administration was performed in 4 patients in Arm A and 2 patients in Arm B. The number of maintenance TMZ courses was three or fewer in 13 patients in Arm A and 16 patients in Arm B. Gliadel implantation into the resection cavity during the initial surgery was conducted in 20 patients in Arm A and 16 patients in Arm B.
According to the 2007 WHO classification, the pathological diagnosis was glioblastoma in 69 patients and anaplastic astrocytoma in 4 patients in Arm A, whereas in Arm B, glioblastoma was diagnosed in 67 patients, anaplastic astrocytoma in 4 patients, and diffuse astrocytoma in 1 patient. Reoperation for recurrence or progression was performed in 16 patients in Arm A and 21 patients in Arm B (total: 37/146 patients). The pathological diagnosis at the time of reoperation, according to the 2007 WHO classification, was glioblastoma in all cases.
Methylation of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter was observed in 78 patients, whereas 49 patients exhibited an unmethylated status (n = 127). The isocitrate dehydrogenase (IDH1) gene was wild-type in 121 patients and mutated in 8 patients (n = 129).
At the initiation of treatment, no measurable lesions were observed in 11 patients in Arm A and 8 patients in Arm B. The use of steroids at treatment initiation was noted in 13 patients in Arm A and 17 patients in Arm B.
Among the 64 cases in Arm B undergoing secondary treatment, 6 patients had no measurable lesions before the initiation of secondary treatment, and 26 patients received steroid therapy. The KPS distribution in these cases was as follows: KPS 100 in 4 patients, 90 in 13 patients, 80 in 13 patients, 70 in 14 patients, 60 in 12 patients, 50 in 6 patients, and 40 in 2 patients. The interval from initial surgery to enrollment in the present study was 10.6 months in the cohort without reoperation at recurrence (n = 109), with 10.9 months in Arm A (n = 57) and 9.9 months in Arm B (n = 52). In the cohort with reoperation at recurrence (n = 37), the interval was 14.9 months in both Arm A (n = 16) and Arm B (n = 21).

(Refer to the table in the clinical study report at the end of the statistical analysis plan.)
Table 1. Baseline Characteristics before Enrollment
/ 本試験は予定登録患者数210例、予定登録期間4年の設定で2016年7月に登録を開始したが、登録ペースは当初著しく遅延し、予定していた4年の登録期間のうち2年5か月が経過した2018年12月末時点で、予定登録患者数の15.7%（33例）の登録に留まった。登録ペース遅延の主たる理由としては、本試験が先進医療B適用下で実施する試験であり、参加予定施設において先進医療B申請・承認手続きに長時間を要したことが挙げられる。本試験登録開始時点で、登録可能施設は申請医療機関である杏林大学のみであり、2施設目が登録可能となるのに8か月を要した。20施設が登録可能となるのに13か月、33施設が登録可能となるのに2年3か月を要した。また初発時の診断および初期TMZ治療に対する併用療法を厳しく制限した設定としていたことも、再発時非適格例が多くなる理由であった。このため、初発時の診断、初期治療における併用療法に関する改訂（v1.2.1）を2019年1月に行い、さらに、2019年5月に試験デザインを、αを5%から10%へ変更、検出力は70%で変更せず、予定登録数を210例から146例へと変更し、さらに登録期間を4年から5年に延長する改正（v2.0）を行った。しかし、プロトコール改正に際し、登録停止期間が生じたこと、2020年よりCOVID-19蔓延による臨床試験登録への影響もあり、登録完了のため、さらなる登録期間延長が必要となり、2021年4月に登録期間を6年4か月とする改訂（v2.4.0）を行った。最終的に実登録期間は5年10か月であった。
本試験では、MSD株式会社より試験治療薬であるテモダールカプセルの無償提供を受けていたが、途中登録不良のため提供が中止となった。そのため2019年5月以降の新規登録患者に対して提供元が日本化薬株式会社へ変更となり、引き続き先進医療Bの制度下で日本化薬株式会社からTMZとしてテモゾロミド錠の無償提供を受け試験を継続した。
本試験の参加施設37施設のうち、31施設から1人以上の患者登録があり、杏林大学が27人と最多であり、次いで国立がん研究センター中央病院16人、大阪大学10人、北海道大学と京都大学7人、大阪国際がんセンター・東北大学・東京大学6人、山形大学・埼玉医科大学国際医療センター・北里大学5人、岩手医科大学・山梨大学4人が登録された。それ以外の施設からは3人以下の登録であった。6施設からは患者登録がなかった。
プロトコール一次治療中止人数および中止理由は、A群で全73人（無効59人、有害事象7人、有害事象との関連が否定できない患者拒否5人、一次治療期間中の死亡1人、その他1人）、B群で全73人（一次治療完了2人、無効66人、有害事象4人、一次治療期間中の死亡1人）と、両群とも大半が原病の悪化であった。B群におけるプロトコール二次治療中止人数および中止理由は、全71人（無効52人、有害事象5人、有害事象との関連が否定できない患者拒否6人、二次治療期間中の死亡1人、その他7人）で同じく大半が原病の悪化であった。プロトコール治療コース数（一次治療・二次治療施行例）は、一次治療については中央値がA群（n=72）8.0（四分位範囲：5.0-13.0）、B群（n=73）4.0（四分位範囲：4.0-6.0）、B群の二次治療では中央値6.0（四分位範囲：4.0-8.0）であった。
Dose intensityについては、B群のdose-dense TMZ（ddTMZ）、両群のBEVともにほぼ初期投与量設定で投与された。
プロトコール治療のコンプライアンスは比較的良好であった一方で、プロトコール治療に関連した治療関連し（treatment-related death; TRD）がA群で1人、B群で2人（いずれも二次治療）に発生した。

プロトコール遵守：
本試験におけるプロトコール逸脱は以下の通りである。
治療開始前に実施する検査の逸脱：26人/50件、プロトコール治療開始規定不遵守：6人/6件（うち、臨床的に妥当な逸脱5件）、コース開始（延期）規準不遵守に関して、一次治療（A群：BEV療法/B群：ddTMZ療法）：24人/40件（うち、臨床的に妥当な逸脱3件、やむを得ない逸脱2件）、二次治療（B群のみ：BEV療法）：18人/40件（うち、臨床的に妥当な逸脱1件）で認めたがほとんどがBEV投与時の血圧規定に関する逸脱であった。規定の投与方法不遵守に関しては一次治療（A群：BEV療法/B群：dd-TMZ療法）：1人/1件、二次治療（B群のみ：BEV療法）：1人/1件、スキップ・減量規準不遵守（dd-TMZ療法）：2人/2件、増量規準不遵守（3コース目のみ）：7人/7件、プロトコール治療中止規準不遵守：5人/5件、安全性に関する検査の逸脱は、一次治療（A群：BEV療法/B群：ddTMZ療法）コース開始前の検査/評価：24人/87件、二次治療（B群のみ：BEV療法）コース開始前の検査/評価：9人/24件で認めたが、主として検査時期の逸脱であった。有効性に関する検査の逸脱：64人/199件（うち、やむを得ない逸脱21件）に認め、評価時期とMini-Mental State Examination (MMSE)検査についてがほとんどであった。
治療はほぼプロトコール通りに行われており、検査に課する逸脱はやや多かったものの、安全性や有効性は十分に評価できると考えられた。
 Please find the "JCOG1308C clinical study report" file in the "Attached files: statistical analysis plan" section below. You will also find the "statistical analysis plan" file in the same section.
/ 安全性
本試験ではA群にプロトコール治療完了を設けておらず、B群で一次治療完了の定義に合致したのは2例であった。プロトコール治療に関連した治療関連死（TRD）がA群で1人、B群で2人（二次治療に伴う頭蓋内出血）に発生した。B群の一次治療（ddTMZ）でプロトコール治療に関連したTRDの発生はなかった。
A群の心停止例では、膠芽腫再発時に登録前の心電図、心エコーで前壁に虚血が疑われ、冠動脈狭窄の可能性があったため心臓MDCT検査を施行した。3枝ともわずかな石灰化は認めるが、明らかな狭窄病変は認められなかった。以前から高血圧に対する内服治療を行っており、登録前の検査で冠動脈に動脈硬化が認められたこともあり、脳出血や心血管イベントが起こった可能性は考えられ、プロトコール治療（BEV）との因果関係は否定はできないとの判断であった。
プロトコール治療中および最終プロトコール治療日から30日以内のTRD以外の死亡はA群3人（肺炎1人、傾眠1人、心室細動/痙攣発作1人）、B群7人（無呼吸1人、意識レベル低下2人、脳浮腫1人、傾眠1人、心停止1人、痙攣発作1人）であった。Grade 4の非血液毒性は、A群1人（心停止）、B群2人（頭蓋内出血1人、痙攣発作1人）であった。
Grade 3以上の血液毒性としてA群・B群での発現頻度はそれぞれ、白血球減少（1.4% vs. 8.2%）、好中球数減少（1.4% vs. 1.4%）、リンパ球数減少（6.9% vs. 52.1%）と、B群で有害事象の割合が高かった。Grade 2以上の非血液毒性が見られた患者の割合は、A群で63.9%、B群一次治療で41.1%、二次治療で56.3%であった。プロトコール治療全体ではB群は64.4%で、両群でほぼ同等であった。高頻度（5%以上）のGrade 2以上の有害事象は、A群では高血圧45.8%、リンパ球減少29.2%、白血球減少9.7%、ALT増加6.9%、便秘・低アルブミン血症・低ナトリウム血症・好中球減少各5.6%、B群一次治療ではリンパ球減少68.5%、白血球減少23.3%、高血圧16.4%、好中球数減少15.1%、便秘9.6%、食欲不振・悪心各5.5%、二次治療ではリンパ球数減少58.7%、高血圧32.8%、白血球減少17.5%、好中球数減少7.9%、低アルブミン血症6.5%、食欲不振・便秘各6.3%であった。内、Grade 3以上はA群で高血圧19.4%、リンパ球数減少6.9%、低ナトリウム血症5.6%、B群一次治療でリンパ球数減少52.1%、白血球数減少8.2%、B群二次治療でリンパ球数減少30.2%、高血圧10.9%であった（Table 2）。尿蛋白は定性的検査が主として行われ、A群（検査あり：n = 71）で2+以上が9人（12.7%）、3+以上が2人（2.8%）、B群一次治療（検査あり：n = 63）で2+以上は4人（6.3%）、3+以上は1人（1.6%）であり、4+はともに認めなかった。リンパ球減少はTMZの有害事象として特徴的なものであり、ST合剤の予防的投与などの対策が行われていたため、ニューモシスチス肺炎は見られなかった。全体に有害事象のプロフィールは各試験薬に既知の事象が主に見られた。二次がんの発生は認めなかった。

（統計解析計画書の後ろに掲載されている総括報告書の表参照）
表2．有害事象		 Treatment-related deaths (TRD) associated with protocol treatment occurred in one patient in Arm A and two patients in Arm B (due to intracranial hemorrhage associated with secondary treatment). No TRD was observed during the primary treatment (ddTMZ) in Arm B.
Deaths unrelated to TRD that occurred during protocol treatment or within 30 days from the final protocol treatment date included three patients in Arm A (one due to pneumonia, one due to somnolence, and one due to ventricular fibrillation/seizures) and seven patients in Arm B (one due to apnea, two due to decreased consciousness, one due to brain edema, one due to somnolence, one due to cardiac arrest, and one due to seizures).
The incidence of Grade 4 non-hematologic toxicities was observed in one patient in Arm A (cardiac arrest) and two patients in Arm B (one case of intracranial hemorrhage and one case of seizures). The frequency of Grade 3 or higher hematologic toxicities was as follows: leukopenia (1.4% in Arm A vs. 8.2% in Arm B), neutropenia (1.4% vs. 1.4%), and lymphopenia (6.9% vs. 52.1%), with the exception of lymphopenia in Arm B, which was markedly higher.
The proportion of patients who experienced Grade 2 or higher non-hematologic toxicities was 63.9% in Arm A, 41.1% during primary treatment in Arm B, and 56.3% during secondary treatment in Arm B. Across the entire protocol treatment period, the rate in Arm B was 64.4%.
The most frequently observed Grade 2 or higher adverse events (>=5%) were as follows:
* Arm A: Hypertension (45.8%), lymphopenia (29.2%), leukopenia (9.7%), ALT elevation (6.9%), constipation (5.6%), hypoalbuminemia (5.6%), neutropenia (5.6%), and hyponatremia (5.6%).
* Arm B (Primary Treatment): Lymphopenia (68.5%), leukopenia (23.3%), hypertension (16.4%), neutropenia (15.1%), constipation (9.6%), anorexia (5.5%), and nausea (5.5%).
* Arm B (Secondary Treatment): Lymphopenia (58.7%), hypertension (32.8%), leukopenia (17.5%), neutropenia (7.9%), hypoalbuminemia (6.5%), anorexia (6.3%), and constipation (6.3%).

Among these, Grade 3 or higher adverse events included hypertension (19.4%), lymphopenia (6.9%), and hyponatremia (5.6%) in Arm A. In Arm B, Grade 3 or higher events included lymphopenia (52.1%) and leukopenia (8.2%) during primary treatment, and lymphopenia (30.2%) and hypertension (10.9%) during secondary treatment (Table 2).
Proteinuria was primarily assessed using qualitative tests. In Arm A (screened group; n = 71), 9 patients (12.7%) exhibited proteinuria of >=2+, and 2 patients (2.8%) had >=3+. In Arm B undergoing initial treatment (screened group; n = 63), 4 patients (6.3%) showed proteinuria of >=2+, and 1 patient (1.6%) had >=3+. No cases of 4+ proteinuria were observed in either arm. Lymphopenia, a characteristic adverse event associated with TMZ, was managed by prophylactic administration of trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX), and no cases of Pneumocystis pneumonia or cytomegalovirus infection were observed. Overall, the adverse event profile was consistent with the known safety profiles of the investigational drugs. No secondary malignancies were observed.
(Refer to the table in the clinical study report at the end of the statistical analysis plan.)
/ 有効性
本試験では、有効性のprimary endpointとして全生存期間（OS）を設定し、標準治療群であるA群（BEV療法）に対し、試験治療群であるB群（ddTMZ-BEV逐次併用療法）が、primary endpointであるOSにおいて上回るかどうかを検証した。試験デザインは、A群のOS中央値（mOS）を8か月と仮定し、B群のそれが3か月上回るかどうか（HR=0.73）を検出する優越性試験（α=10%（片側）、検出力70%）とした。
ddTMZ療法には複数の投与量・スケジュールが提案されているが、MGMT枯渇作用が同等で有害事象のリンパ球減少が軽減する7日間投与、7日間休薬（7 days on/7 days off, 7/14d）を本試験では採用した(1),(2)。
最終解析（観察期間中央値10.9か月）において、primary endpointの主たる解析である全登録例（146人）におけるOSは、mOSがA群11.0か月（95%信頼区間（Confidence Interval：CI）, 9.0 – 12.8か月）、B群10.8か月（95% CI, 8.6 – 12.5か月）で有意差は認められず（層別log-rank検定、片側p = 0.3196）、B群（ddTMZ-BEV逐次併用療法）のA群（BEV療法）への優越性は検証されなかった。
Secondary endpointsでは、全登録例（146人）での無増悪生存期間（PFS）は、中央値（mPFS）がA群4.0か月（95% CI, 3.8 – 5.7か月）、B群2.0か月（95% CI, 1.9 – 2.1か月）とA群が長く（両側p値 = 0.0043）、6か月PFS（6m-PFS）もA群34.2%（95% CI, 23.7 – 45.1%）に対しB群15.1%（95% CI, 8.0 – 24.2%）であった。B群では約3/4の患者で初回のMRIで腫瘍の増悪（PD）を認めた。
BEV開始後のmOSは、A群10.8か月（95% CI, 8.8 – 12.6か月）、B群8.0か月（95% CI, 6.1 – 9.1か月）でA群が有意に長く、BEV開始後のmPFSはA群4.0か月（95% CI, 3.7 – 5.8か月）、B群3.2か月（95% CI, 2.0 – 3.7か月）、6m-PFSはA群37.5%（95% CI, 26.5 – 48.5%）、B群17.2%（95% CI, 9.2 – 27.3%）とA群で長い傾向が見られた。すなわちBEV療法は初回再発時の方が2回目再発時より有効性が高い結果であった。
一次治療の完全奏効割合（中央判定）は、A群9.7%（6/62, 95% CI, 3.6 – 19.9%）、B群1.5%（1/65, 95% CI, 0.0 – 8.3%）（Fisher直接確率検定、両側p = 0.0580）、B群二次治療は1.7%（1/58, 95% CI, 0.0 – 9.2%）であった。一次治療の奏効割合（中央判定）は、A群38.7%（24/62, 95% CI, 26.6 – 51.9%）、B群4.6%（3/65, 95% CI, 1.0 – 12.9%）（Fisher直接確率検定、両側p < 0.0001）、B群二次治療は17.2%（10/58, 95% CI, 8.6 – 29.4%）であり、一次治療はA群で高い奏効割合を認めた。またBEV療法の奏効割合も初回再発時の方が2回目再発時より高い結果であった。
治療開始後16週目のMMSE非悪化割合は、A群40.6%（28/69, 95% CI, 28.9 – 53.1%）、B群19.4%（14/72, 95% CI, 11.1 – 30.5%）（Fisher直接確率検定、両側p = 0.0095）であり、治療開始後16週目のKPS非悪化割合は、A群48.6%（34/70, 95% CI, 36.4 – 60.8%）、B群26.4%（19/72, 95% CI, 16.7 – 38.1%）（Fisher直接確率検定、両側p = 0.0090）とともに有意にA群での方が良好であった。
OSに関するサブグループ解析では、pMGMTメチル化の集団（n = 78）で、mOSはA群（n = 37）12.6か月（95% CI, 10.1 – 14.2か月）、B群（n = 41）11.6か月（95% CI, 8.5 – 20.1か月）、非メチル化の集団（n = 49）でA群（n = 24）10.7か月（95% CI, 7.7 – 13.9か月）、B群（n = 25）9.3か月（95% CI, 6.7 – 11.8か月）であり、ともに両群間に有意差は見られなかった。IDH1/2変異有無では、変異例が8人のみ（A群3人、B群5人）で、B群でmOS未到達であったが、例数が少なく有意差は認めなかった。治療開始時のステロイド投与有無では、投与ありの集団（n = 30）でmOSはA群（n = 13）5.9か月（95% CI, 4.1 – 8.0か月）、B群（n = 17）10.1か月（95% CI, 7.0 – 13.7か月）とB群で長かったが、投与なしの集団（n = 116）ではA群（n = 60）12.4か月（95% CI, 10.5 – 14.2か月）、B群（n = 56）11.0か月（95% CI, 8.6 – 12.6か月）と差は認めなかった。ステロイド投与ありの集団は予後不良であることが知られていることに加え、BEVの効果が抗浮腫作用を含めステロイドの影響を受けた可能性も考えられる。登録前維持TMZ療法コース数では、3コース以下（n = 29）で、mOSはA群（n = 13）7.7か月（95% CI, 6.4 – 10.7か月）、B群（n = 16）13.4か月（95% CI, 6.1 – 20.5か月）とB群が長い傾向が見られたが、13コース以上（n = 24）では、A群（n = 11）12.9か月（95% CI, 5.2 – 18.5か月）、B群（n = 13）8.4か月（95% CI, 4.5 – 10.2か月）とB群で不良であった。OSに関する単変量解析による予後因子解析では、pMGMTメチル化がHR 0.577（95% CI, 0.396 – 0.840、p = 0.0041）と良好な因子に、治療開始時のステロイド投与有無で投与ありがHR 1.868（95% CI, 1.238 – 2.819、p = 0.0029）と不良な因子に抽出されたが、年齢、KPSは有意な因子ではなかった。
PFSに関するサブグループ解析では、pMGMTメチル化の集団（n = 78）で、mPFSはA群（n = 37）4.2か月（95% CI, 3.1 – 6.4か月）、B群（n = 41）2.1か月（95% CI, 1.9 – 2.4か月）、非メチル化の集団（n = 49）でA群（n = 24）4.0か月（95% CI, 3.7 – 5.5か月）、B群（n = 25）1.9か月（95% CI, 1.7 – 2.1か月）であり、ともにA群良好の結果に影響しなかった。治療開始時のステロイド投与有無では、投与ありの集団（n = 30）でmPFSはA群（n = 13）2.6か月（95% CI, 1.9 – 3.8か月）、B群（n = 17）2.0か月（95% CI, 1.1 – 2.7か月）とA群で不良な傾向が見られた。ステロイド投与なしの集団（n = 116）ではA群（n = 60）5.6か月（95% CI, 3.9 – 6.5か月）、B群（n = 56）2.0か月（95% CI, 1.9 – 2.1か月）と全登録例解析と同様であった。その他の因子でも全登録例解析と同様であった。PFSに関する単変量解析による予後因子解析では、pMGMTメチル化がHR 0.630（95% CI, 0.432 – 0.919、p = 0.0163）と良好な因子に、治療開始時のステロイド投与有無で投与ありがHR 1.521（95% CI, 1.011 – 2.288、p = 0.0440）と不良な因子に抽出され、登録前の維持TMZ療法終了後の期間が12週以上がHR 0.680（95% CI, 0.456 – 1.012、P = 0.0572）と良好な傾向が見られたが、年齢、KPSは有意な因子ではなかった。
本試験に参加した患者の初回手術からのmOSはA群 25.3か月（95%CI, 20.3 – 28.5か月）、B群 24.7か月（95%CI, 20.6 – 29.8か月）であった。

（統計解析計画書の後ろに掲載されている総括報告書の図表参照）
Table 3. Outcomes of the Primary Endpoint and Secondary Endpoints
図1．全登録例（n = 146）における全生存期間
図2．全登録例（n = 146）における群別全生存期間（primary endpoint）
図3．全登録例（n = 146）における群別無増悪生存期間（secondary endpoint）
図4．BEV開始後の群別PFS（secondary endpoint）
図5．BEV開始後の群別OS（secondary endpoint）
表4．一次治療の奏効割合（中央判定）
表5．二次治療の奏効割合（中央判定）
図6．MGMT非メチル化（pyrosequencing法）群における群間OS
図7．MGMTメチル化（pyrosequencing法）群における群間OS
Table 6. Subgroup Analyses for OS

References
(1) Nagane M: Dose-dense Temozolomide: Is It Still Promising? Neurol Med Chir (Tokyo) 55:38-49, 2015
(2) Weller M, Tabatabai G, Kastner B, Felsberg J, Steinbach JP, et al: MGMT Promoter Methylation Is a Strong Prognostic Biomarker for Benefit from Dose-Intensified Temozolomide Rechallenge in Progressive Glioblastoma: The DIRECTOR Trial. Clin Cancer Res 21:2057-2064, 2015
 In this study, overall survival (OS) was set as the primary endpoint to evaluate efficacy. The study aimed to determine whether the experimental treatment arm, Arm B (dose-dense TMZ [ddTMZ]-BEV sequential combination therapy), would surpass the standard treatment arm, Arm A (BEV therapy), in terms of OS. The study design assumed a median OS (mOS) of 8 months for Arm A and assessed whether Arm B would achieve an improvement of 3 months (hazard ratio [HR] = 0.73) in a superiority trial with a one-sided alpha of 10% and a power of 70%.
In the final analysis (median observation period: 10.9 months), OS in the full analysis set (n = 146), the primary endpoint, showed an mOS of 11.0 months in Arm A (95% confidence interval [CI]: 9.0-12.8 months) and 10.8 months in Arm B (95% CI: 8.6-12.5 months), with no significant difference (unstratified log-rank test, one-sided p = 0.3196). Thus, the superiority of Arm B (ddTMZ-BEV sequential combination therapy) over Arm A (BEV therapy) was not demonstrated.
For secondary endpoints, the median progression-free survival (mPFS) in the full analysis set (n = 146) was significantly longer in Arm A at 4.0 months (95% CI: 3.8-5.7 months) compared to 2.0 months in Arm B (95% CI: 1.9-2.1 months, two-sided p = 0.0043). The 6-month PFS (6m-PFS) was 34.2% (95% CI: 23.7-45.1) in Arm A and 15.1% (95% CI: 8.0-24.2) in Arm B. Tumor progression (PD) was frequently observed in Arm B on the first MRI evaluation.
The mOS following BEV initiation was significantly longer in Arm A (10.8 months, 95% CI: 8.8-12.6 months) compared to Arm B (8.0 months, 95% CI: 6.1-9.1 months,). The mPFS after BEV initiation was 4.0 months in Arm A (95% CI: 3.7-5.8 months) and 3.2 months in Arm B (95% CI: 2.0-3.7 months,). The 6m-PFS was higher in Arm A (37.5%, 95% CI: 26.5-48.5) than in Arm B (17.2%, 95% CI: 9.2-27.3), suggesting that BEV therapy was more effective at the first recurrence than at the second recurrence.
The complete response (CR) rate during first-line treatment (central review) was 9.7% in Arm A (6/62, 95% CI: 3.6-19.9%) and 1.5% in Arm B (1/65, 95% CI: 0.0-8.3%) (Fisher's exact test, two-sided p = 0.0580). The CR rate during second-line treatment in Arm B was 1.7% (1/58, 95% CI: 0.0-9.2%). The objective response rate (ORR) during first-line treatment (central review) was significantly higher in Arm A at 38.7% (24/62, 95% CI: 26.6-51.9%) compared to 4.6% in Arm B (3/65, 95% CI: 1.0-12.9%, Fisher's exact test, two-sided p < 0.0001). In secondary treatment, the ORR in Arm B was 17.2% (10/58, 95% CI: 8.6-29.4%). These results suggest that BEV therapy had a higher response rate at first recurrence than at second recurrence.
At 16 weeks after treatment initiation, the proportion of patients without MMSE deterioration was significantly higher in Arm A (40.6%, 28/69, 95% CI: 28.9-53.1%) than in Arm B (19.4%, 14/72, 95% CI: 11.1-30.5%, Fisher's exact test, two-sided p = 0.0095). Similarly, the proportion of patients without KPS deterioration at 16 weeks was significantly higher in Arm A (48.6%, 34/70, 95% CI: 36.4-60.8%) than in Arm B (26.4%, 19/72, 95% CI: 16.7-38.1%, Fisher's exact test, two-sided p = 0.0090).
In subgroup analysis of OS, among patients with MGMT promoter methylation (n = 78), the mOS was 12.6 months in Arm A (n = 37, 95% CI: 10.1-14.2 months) and 11.6 months in Arm B (n = 41, 95% CI: 8.5-20.1 months). Among patients with unmethylated MGMT (n = 49), the mOS was 10.7 months in Arm A (n = 24, 95% CI: 7.7-13.9 months) and 9.3 months in Arm B (n = 25, 95% CI: 6.7-11.8 months), with no significant differences between arms.
Among patients receiving steroids at treatment initiation (n = 30), the mOS was significantly longer in Arm B (10.1 months, 95% CI: 7.0-13.7 months) than in Arm A (5.9 months, 95% CI: 4.1-8.0 months. In contrast, in patients not receiving steroids (n = 116), there was no significant difference between Arm A (12.4 months, 95% CI: 10.5-14.2 months) and Arm B (11.0 months, 95% CI: 8.6-12.6 months).
Steroid use is known to be associated with poor prognosis, and the effect of BEV, including its anti-edema action, may have been influenced by steroids.
Regarding the number of maintenance TMZ courses administered prior to registration, among patients who received three courses or fewer (n = 29), the mOS was 7.7 months (95% CI: 6.4-10.7 months) in Arm A (n = 13) and 13.4 months (95% CI: 6.1-20.5 months) in Arm B (n = 16), showing a trend toward longer survival in Arm B. However, among patients who received 13 courses or more (n = 24), the mOS was 12.9 months (95% CI,: 5.2-18.5 months) in Arm A (n = 11) and 8.4 months (95% CI,:4.5-10.2 months) in Arm B (n = 13), indicating worse survival in Arm B.
In univariable analysis of prognostic factors for OS, MGMT promoter methylation was identified as a favorable factor (HR = 0.577, 95% CI: 0.396-0.840, p = 0.0041), while steroid use at treatment initiation was an unfavorable factor (HR = 1.868, 95% CI: 1.238-2.819, p = 0.0029). However, age and KPS were not significant factors.
For PFS, in patients with MGMT promoter methylation (n = 78), the mPFS was 4.2 months in Arm A (n = 37, 95% CI: 3.1-6.4 months) and 2.1 months in Arm B (n = 41, 95% CI: 1.9-2.4 months). In patients with unmethylated MGMT (n = 49), the mPFS was 4.0 months in Arm A (n = 24, 95% CI: 3.7-5.5 months) and 1.9 months in Arm B (n = 25, 95% CI: 1.7-2.1 months). With respect to corticosteroid use at the initiation of treatment, among patients who received steroids (n = 30), the mPFS was 2.6 months (95% CI: 1.9-3.8 months) in Arm A (n = 13) and 2.0 months (95% CI: 1.1-2.7 months) in Arm B (n = 17), showing a trend toward poorer outcomes in Arm A. In the cohort without steroid use (n = 116), the mPFS was 5.6 months (95% CI: 3.9-6.5 months) in Arm A (n = 60) and 2.0 months (95% CI: 1.9-2.1 months) in Arm B (n = 56), consistent with the findings from the overall cohort analysis. Similar trends were observed for other factors as well, in line with the results of the full cohort analysis.
In univariable analysis of prognostic factors for PFS, MGMT promoter methylation was a favorable factor (HR = 0.630, 95% CI: 0.432-0.919, p = 0.0163), while steroid use at treatment initiation was an unfavorable factor (HR = 1.521, 95% CI: 1.011-2.288, p = 0.0440). A time interval of 12 weeks or more between the end of prior maintenance TMZ therapy and trial enrollment was associated with a favorable trend in OS (HR 0.680, 95% CI: 0.456-1.012; p = 0.0572). However, neither age nor KPS was identified as a significant prognostic factor.
The mOS from initial surgery among patients enrolled in this study was 25.3 months (95% CI: 20.3-28.5 months) in Arm A and 24.7 months (95% CI: 20.6-29.8 months) in Arm B.

(Refer to the figures in the clinical study report at the end of the statistical analysis plan.)
/ 初回手術後の放射線治療併用TMZ療法を施行後の、初回再発膠芽腫に対する用量強化TMZ療法と再発後のBEV療法（ddTMZ-BEV逐次併用療法：試験治療）は、BEV単独療法（標準治療）に比してprimary endpointの全生存期間は上回らず、secondary endpointsも有効性評価項目ではいずれもBEV単独療法より下回る結果であった。安全性評価項目では高度な有害事象やTRDの発症割合は両群とも低く、安全性には差がなかったが、本試験結果からは試験治療の有効性は検証されず、初回再発膠芽腫に対しては引き続きBEV単独療法が標準治療であると結論された。
サブグループ解析においても、B群に有利なサブグループは明らかとならなかった。今回の結果を踏まえ、初回再発膠芽腫の治療成績改善のためにさらなる治療開発が必要であることが示唆された。現在、JCOG2216A附随研究において、より詳細な効果予測因子、予後因子解析を進めている。また同対象に対する新規臨床試験を検討中である。		 After standard postoperative radiotherapy with temozolomide (TMZ), dose-dense TMZ and subsequent bevacizumab (BEV) therapy (ddTMZ-BEV) for first recurrent glioblastoma did not improve overall survival over BEV monotherapy. Secondary endpoints also showed lower efficacy. Severe adverse events and treatment-related deaths were low in both groups, with no safety difference. However, ddTMZ-BEV efficacy was not confirmed, and BEV remains the standard treatment.
2025年09月10日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ - -

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和7年9月10日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031180083

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

JCOG1308C: 再発膠芽腫に対する用量強化テモゾロミド＋ベバシズマブ逐次併用療法をベバシズマブ療法と比較する多施設共同ランダム化第III相試験 JCOG1308C: A multicenter randomized phase III study for recurrent glioblastoma comparing bevacizumab alone with dose-dense temozolomide followed by bevacizumab (RE-GEND-pIII)
JCOG1308C: 再発膠芽腫に対する二次治療のランダム化第III相試験 JCOG1308C: A multicenter randomized phase III study for recurrent glioblastoma (RE-GEND-pIII)

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
/
永根　基雄 NAGANE Motoo

60327468
/
杏林大学医学部付属病院 Kyorin University Hospital

脳神経外科
181-8611
/ 東京都三鷹市新川６－２０－２ 6-20-2 Shinkawa Mitaka-city Tokyo
0422-47-5511
mnagane@ks.kyorin-u.ac.jp
小林　啓一 KOBAYASHI Keiichi
杏林大学医学部付属病院 Kyorin University
脳神経外科
181-8611
東京都三鷹市新川６－２０－２ 6-20-2 Shinkawa Mitaka-city Tokyo
0422-47-5511
0422-43-4715
kekobayashi@kki.biglobe.ne.jp
平成30年8月23日
共同で統括管理者の責務を負う者（Secondary Sponsor）該当者の有無

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

JCOGデータセンター
加幡　晴美
40543442
国立がん研究センター中央病院 臨床研究支援部門
JCOGデータセンター
福田　治彦
70263390
国立がん研究センター中央病院 臨床研究支援部門
JCOG運営事務局
中村　健一
40543533
国立がん研究センター中央病院 臨床研究支援部門
JCOGデータセンター
水澤　純基
60706646
国立がん研究センター研究支援センター 生物統計部/中央病院 臨床研究支援部門 研究企画推進部 生物統計室
JCOG運営事務局
片山　宏
70718155
国立がん研究センター中央病院 臨床研究支援部門
JCOG運営事務局
片山　宏
707181555
国立がん研究センター中央病院 臨床研究支援部門

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 あり

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

山口　秀

Yamaguchi Shigeru

70399939
/

北海道大学病院

Hokkaido University Hospital

脳神経外科

060-8648

北海道 札幌市北区北14条西5丁目

011-706-5987

yama-shu@med.hokudai.ac.jp

山口　秀

北海道大学病院

脳神経外科

060-8648
北海道 札幌市北区北14条西5丁目

011-706-5987

011-708-7737

yama-shu@med.hokudai.ac.jp
渥美　達也
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

浅野　研一郎

Asano Kenichiro

90312496
/

弘前大学医学部附属病院

Hirosaki University Hospital

脳神経外科

036-8563

青森県 弘前市本町53

0172-39-5115

asanoken@hirosaki-u.ac.jp

片山　耕輔

弘前大学医学部附属病院

脳神経外科

036-8563
青森県 弘前市本町53

0172-39-5115

0172-39-5116

katayama211@gmail.com
袴田　健一
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

別府　高明

BEPPU Takaaki

70275543
/

岩手医科大学附属病院

Iwate Medical University Hospital

脳神経外科

028-3695

岩手県 紫波郡矢巾町医大通２丁目1-1

019-651-5111

tbeppu@iwate-med.ac.jp

別府　高明

岩手医科大学附属病院

脳神経外科

028-3695
岩手県 紫波郡矢巾町医大通２丁目1-1

019-613-7111

019-907-7060

tbeppu@iwate-med.ac.jp
小笠原　邦昭
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

遠藤　英徳

ENDO Hidenori

40723458
/

東北大学病院

Tohoku University Hospital

脳神経外科

980-8574

宮城県 仙台市青葉区星陵町1-1

022-717-7230

h-endo@nsg.med.tohoku.ac.jp

金森　政之

東北大学病院

脳神経外科

980-8574
宮城県 仙台市青葉区星陵町1-1

022-717-7230

022-717-7233

mkanamori@med.tohoku.ac.jp
張替　秀郎
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

園田　順彦

SONODA Yukihiko

/

国立大学法人山形大学医学部附属病院

Yamagata University Hospital

脳神経外科

990-9585

山形県 山形市飯田西2-2-2

023-628-5349

nouge@mws.id.yamagata-u.ac.jp

水戸部　祐太

国立大学法人山形大学医学部付属病院

脳神経外科

990-9585
山形県 山形市飯田西2-2-2

023-628-5349

023-628-5351

y-mitobe@med.id.yamagata-u.ac.jp
土谷　順彦
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

石川　栄一

ISHIKAWA Eiichi

/

筑波大学附属病院

University of Tsukuba Hospital

脳神経外科

305-8576

茨城県 つくば市天久保2-1-1

029-853-3220

e-ishikawa@md.tsukuba.ac.jp

鶴淵　隆夫

筑波大学附属病院

脳神経外科

305-8576
茨城県 つくば市天久保2-1-1

029-853-3220

029-853-3214

t-tsurubuchi@md.tsukuba.ac.jp
平松　祐司
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

宇塚　岳夫

UZUKA TAKEO

20397110
/

獨協医科大学病院

Dokkyo Medical University Hospital

脳神経外科

321-0293

栃木県 下都賀郡壬生町大字北小林880

0282-86-1111

uzuka@dokkyomed.ac.jp

宇塚　岳夫

獨協医科大学病院

脳神経外科

321-0293
栃木県 下都賀郡壬生町大字北小林880

0282-86-1111

0282-86-4775

uzuka@dokkyomed.ac.jp
麻生　好正
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

三島　一彦

MISHIMA Kazuhiko

00282640
/

埼玉医科大学国際医療センター

Saitama medical university International medical Center

脳脊髄腫瘍科

350-1298

埼玉県 日高市山根1397-1

042-984-4111

kmishima@saitama-med.ac.jp

松尾　直美

埼玉医科大学国際医療センター

臨床研究適正推進センター

350-1298
埼玉県 日高市山根1397-1

042-984-4523

042-984-4525

matuo_n@saitama-med.ac.jp
佐伯　俊昭
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

松谷　智郎

MATSUTANI Tomoo

50375747
/

国立大学法人千葉大学医学部附属病院

Chiba University Hospital

脳神経外科

260-8677

千葉県 千葉市中央区亥鼻1-8-1

043-226-2158

Tmatsutani@chiba-u.jp

松谷　智郎

国立大学法人千葉大学医学部附属病院

脳神経外科

260-8677
千葉県 千葉市中央区亥鼻1-8-1

043-226-2158

043-226-2159

Tmatsutani@chiba-u.jp
大鳥　精司
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

成田　善孝

NARITA Yoshitaka

40392344
/

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院

National Cancer Center Hospital

脳脊髄腫瘍科

104-0045

東京都 中央区築地5-1-1

03-3542-2511

yonarita@ncc.go.jp

成田　善孝

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院

脳脊髄腫瘍科

104-0045
東京都 中央区築地5-1-1

03-3542-2511

yonarita@ncc.go.jp
瀬戸　泰之
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

吉野　篤緒

YOSHINO Atsuo

50256848
/

日本大学医学部附属板橋病院

Nihon University Itabashi Hospital

脳神経外科

173-8610

東京都 板橋区大谷口上町30-1

03-3972-8111

yoshino.atsuo@nihon-u.ac.jp

角　光一郎

日本大学医学部附属板橋病院

脳神経外科

173-8610
東京都 板橋区大谷口上町30-1

03-3972-8111

03-3554-0425

sumi.koichiro@nihon-u.ac.jp
吉野　篤緒
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

植田　良

Ueda Ryo

/

慶應義塾大学病院

Keio University Hospital

脳神経外科

160-8582

東京都 新宿区信濃町35

03-3353-1211

ueda.ryo@gmail.com

植田　良

慶應義塾大学病院

脳神経外科

160-8582
東京都 新宿区信濃町35

03-3353-1211

03-3354-8053

ueda.ryo@gmail.com
松本　守雄
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

前原　健寿

MAEHARA Taketoshi

/

東京科学大学病院

Institute of Science Tokyo Hospital

脳神経外科

113-8519

東京都 文京区湯島1-5-45

03-5803-5266

maehara.nsrg@tmd.ac.jp

田村　郁

東京科学大学病院

脳神経外科

113-8519
東京都 文京区湯島1-5-45

03-5803-5266

03-5803-0140

tamura.nsrg@tmd.ac.jp
藤井　靖久
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

高見　浩数

Takami Hirokazu

50548625
/

東京大学医学部附属病院

The University of Tokyo Hospital

脳神経外科

113-8655

東京都 文京区本郷7-3-1

03-5800-8853

takami-tky@umin.ac.jp

北川　陽介

東京大学医学部附属病院

脳神経外科

113-8655
東京都 文京区本郷7-3-1

03-5800-8853

03-5800-8655

yokitagawa-tky@umin.ac.jp
田中　栄
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

隈部　俊宏

KUMABE Toshihiro

10250747
/

北里大学病院

Kitasato University Hospital

脳神経外科

252-0375

神奈川県 相模原市南区北里1-15-1

042-778-8111

kuma@kitasato-u.ac.jp

隈部　俊宏

北里大学病院

脳神経外科

252-0375
神奈川県 相模原市南区北里1-15-1

042-778-8111

042-778-9371

kuma@kitasato-u.ac.jp
山岡　邦宏
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

棗田　学

NATSUMEDA Manabu

/

新潟大学医歯学総合病院

Niigata University Medical and Dental Hospital

脳神経外科

951-8520

新潟県 新潟市中央区旭町通一番町754番地

025-227-0653

mnatsumeda@bri.niigata-u.ac.jp

棗田　学

新潟大学医歯学総合病院

脳神経外科

951-8520
新潟県 新潟市中央区旭町通一番町754番地

025-227-0653

025-227-0819

mnatsumeda@bri.niigata-u.ac.jp
冨田　善彦
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

三矢　幸一

MITSUYA Koichi

90624015
/

静岡県立静岡がんセンター

Shizuoka Cancer Center

脳神経外科

411-8777

静岡県 駿東郡長泉町下長窪1007

055-989-5222

k.mitsuya@scchr.jp

三矢　幸一

静岡県立静岡がんセンター

脳神経外科

411-8777
静岡県 駿東郡長泉町下長窪1007

055-989-5222

055-989-5634

k.mitsuya@scchr.jp
小野　裕之
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

齋藤　竜太

Saito Ryuta

10400243
/

名古屋大学医学部附属病院

Nagoya University Hospital

脳神経外科

466-8550

愛知県 名古屋市昭和区鶴舞町65番地

052-744-2355

ryuta@med.nagoya-u.ac.jp

本村　和也

名古屋大学医学部附属病院

脳神経外科

466-8550
愛知県 名古屋市昭和区鶴舞町65番地

052-744-2353

052-744-2361

kmotomura@med.nagoya-u.ac.jp
小寺　泰弘
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

廣瀬　雄一

HIROSE Yuichi

60218849
/

藤田医科大学病院

Fujita Health University Hospital

脳神経外科

470-1192

愛知県 豊明市沓掛町田楽ヶ窪1番地98

0562-93-9253

yhirose@fujita-hu.ac.jp

大場　茂生

藤田医科大学病院

脳神経外科

470-1192
愛知県 豊明市沓掛町田楽ヶ窪1番地98

0562-93-9253

0562-93-3118

shigeo.ohba@gmail.com
白木　良一
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

荒川　芳輝

ARAKAWA Yoshiki

20378649
/

国立大学法人京都大学医学部附属病院

Kyoto University Hospital

脳神経外科

606-8507

京都府 京都市左京区聖護院川原町54

075-751-3653

yarakawa@kuhp.kyoto-u.ac.jp

荒川　芳輝

国立大学法人京都大学医学部附属病院

脳神経外科

606-8507
京都府 京都市左京区聖護院川原町54

075-751-3653

075-771-6415

yarakawa@kuhp.kyoto-u.ac.jp
髙折　晃史
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

貴島　晴彦

KISHIMA Haruhiko

10332743
/

大阪大学医学部附属病院

Osaka University Medical Hospital

脳神経外科

565-0871

大阪府 吹田市山田丘2-15

06-6879-5111

hkishima@nsurg.med.osaka-u.ac.jp

木嶋　教行

大阪大学医学部脳神経外科

脳神経外科

565-0871
大阪府 吹田市山田丘2-15

06-6879-5111

06-6879-3659

n-kijima@nsurg.med.osaka-u.ac.jp
野々村　祝夫
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

有田　英之

ARITA Hideyuki

60570570
/

地方独立行政法人大阪府立病院機構　大阪国際がんセンター

Osaka International Cancer Institute

脳神経外科

541-8567

大阪府 大阪市中央区大手前3-1-69

06-6945-1181

hideyuki.arita@oici.jp

梅原　徹

地方独立行政法人大阪府立病院機構　大阪国際がんセンター

脳神経外科

541-8567
大阪府 大阪市中央区大手前3-1-69

06-6945-1181

06-6945-1900

toru.umehara@oici.jp
松浦　成昭
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

篠山　隆司

SASAYAMA Takashi

10379399
/

神戸大学医学部附属病院

Kobe University Hospital

脳神経外科

650-0017

兵庫県 神戸市中央区楠町7－5－2

078-382-5966

takasasa@med.kobe-u.ac.jp

篠山　隆司

神戸大学医学部附属病院

脳神経外科

650-0017
兵庫県 神戸市中央区楠町7－5－2

078-382-5966

078-382-5979

takasasa@med.kobe-u.ac.jp
眞庭　謙昌
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

田中　將太

TANAKA Shota

80643725
/

岡山大学病院

Okayama University Hospital

脳神経外科

700-8558

岡山県 岡山市北区鹿田町2丁目5番1号

086-235-7336

stanaka@okayama-u.ac.jp

石田　穣治

岡山大学病院

脳神経外科

700-8558
岡山県 岡山市北区鹿田町2丁目5番1号

086-235-7336

086-227-0191

ishidajo@okayama-u.ac.jp
前田　嘉信
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

堀江　信貴

HORIE Nobutaka

70380912
/

広島大学病院

Hiroshima University Hospital

脳神経外科

734-8551

広島県 広島市南区霞１−２−３

082-257-5981

horie@hiroshima-u.ac.jp

山崎　文之

広島大学病院

脳神経外科

734-8551
広島県 広島県広島市南区霞１−２−３

082-257-5227

082-257-5229

fyama@hiroshima-u.ac.jp
安達　伸生
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

國枝　武治

KUNIEDA Takeharu

60609931
/

愛媛大学医学部附属病院

Ehime University Hospital

脳神経外科

791-0204

愛媛県 東温市志津川

089-960-5336

kuny@m.ehime-u.ac.jp

井上　明宏

愛媛大学医学部附属病院

脳神経外科

791-0204
愛媛県 愛媛県東温市志津川

089-960-5338

089-960-5340

iakihiro3@gmail.com
杉山　隆
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

吉本　幸司

YOSHIMOTO Koji

/

九州大学病院

Kyushu　University Hospital

脳神経外科

812-8582

福岡県 福岡市東区馬出3丁目1-1

092-642-5524

yoshimoto.koji.315@m.kyushu-u.ac.jp

秦　暢宏

九州大学病院

脳神経外科

812-8582
福岡県 福岡市東区馬出3丁目1-1

092-642-5524

092-642-5526

hata.nobuhiro.874@m.kyushu-u.ac.jp
中村　雅史
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

武笠　晃丈

MUKASA Akitake

/

熊本大学病院

Kumamoto University Hospital

脳神経外科

860-8556

熊本県 熊本市中央区本荘1-1-1

096-373-5216

mukasa@kumamoto-u.ac.jp

黒田　順一郎

熊本大学病院

脳神経外科

860-8556
熊本県 熊本市中央区本荘1-1-1

096-373-5219

096-371-8064

jukuroda@kumamoto-u.ac.jp
平井　俊範
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

米澤　大

YONEZAWA Hajime

50550076
/

鹿児島大学病院

Kagoshima University Hospital

脳神経外科

890-8520

鹿児島県 鹿児島市桜ヶ丘 8丁目35番1号

099-275-5375

hajime@m3.kufm.kagoshima-u.ac.jp

米澤　大

鹿児島大学病院

脳神経外科

890-8520
鹿児島県 鹿児島市桜ヶ丘8丁目35番1号

099-275-5375

099-265-4041

hajime@m3.kufm.kagoshima-u.ac.jp
坂本　泰二
あり
平成30年8月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり
/

木内　博之

KINOUCHI Hiroyuki

/

山梨大学医学部附属病院

University of Yamanashi Faculty of medicine University Hospital

脳神経外科

409-3898

山梨県 中央市下河東1110

055-273-6786

hkinouchi@yamanashi.ac.jp

埴原　光人

山梨大学医学部附属病院

脳神経外科

409-3898
山梨県 中央市下河東1110

055-273-6786

055-274-2468

mhanihara@yamanashi.ac.jp
木内　博之
あり
令和2年1月23日
緊急手術の実施体制あり、救急体制（自機関で対応できない場合は他の医療機関との連携体制）あり

設定されていません

（６）研究の実施体制に関する事項

効果安全性評価委員会の設置の有無

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

初回再発および増悪膠芽腫に対して、用量強化テモゾロミド（dose-dense temozolomide：ddTMZ）療法の再発後にベバシズマブ（Bevacizumab：BEV）投与を行う逐次併用療法（ddTMZ followed by BEV：ddTMZ-BEV逐次併用療法）の全生存期間における優越性を標準治療であるBEV療法とのランダム化第III相比較試験にて検証する。
3
2016年07月11日
2025年11月10日
146
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
実薬（治療）対照 active control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
あり
1) 組織学的にWHO2007年版における膠芽腫（巨細胞膠芽腫、膠肉腫を含む）と診断されている。
2) 再発・増悪後の手術が行われていない場合：登録前の造影MRIで以下のすべてを満たす。
① 膠芽腫の再発・増悪が確認されている。
② 急性期/亜急性期の脳出血が認められない（T1/T2強調画像）。
③ 測定可能病変（造影病巣の直交する2方向の最大径がともに10 mm以上の病変）を有する。
3) 再発・増悪後の手術が行われている場合、以下のすべてを満たす。
① 再発・増悪時の手術前の造影MRIにて膠芽腫の再発・増悪が確認されている。
② 再手術時の摘出検体の永久標本にて、組織学的にWHO2007年版における退形成性星細胞腫または膠芽腫の腫瘍が確認されている。
③ 術後14日以降、登録前14日以内の造影MRIで、
i) 測定可能病変の有無は問わない。
ii) 術後3日以内に行われたMRIに比べ脳出血が悪化していない
4) 初発時かつ再発・増悪時に、小脳・脳幹、下垂体、視神経、嗅神経のいずれにも腫瘍を認めない。
5) 髄腔内播種、大脳膠腫症のいずれも認めない。
6) 初発時（WHO2007年版における、びまん性星細胞腫（Grade II）及び退形成性星細胞腫（Grade III）も含む）の初期治療として、術後TMZの同時併用化学放射線療法（69歳以下は54 Gy以上、70歳以上は30 Gy以上）が行われた後、維持TMZ療法（標準量）が2コース以上行われている。
7) 膠芽腫（初発時WHO2007年版における、びまん性星細胞腫（Grade II）及び退形成性星細胞腫（Grade III）を含む）に対する前治療として、TMZ療法（標準量）とTMZに併用する免疫療法（ワクチン療法、免疫チェックポイント阻害薬、抗体療法等）、ベバシズマブ（ベバシズマブ有効中止後に12週間以上無増悪で経過している場合に限る）、手術時のギリアデルの摘出腔留置以外の薬物療法の既往、定位放射線治療（ガンマナイフ、サイバーナイフ等）、陽子線治療、中性子捕捉療法のいずれの治療歴もない。なお、登録時に、前治療の最終治療日から以下に示す期間が経過している場合とする。
① ワクチン療法、免疫チェックポイント阻害薬、抗体療法：4週間
② ベバシズマブ：12週間
8) 登録時、放射線最終照射日から90日以上経過している。再手術例では、再手術後21日以降、28日以内である。
9) 20歳以上、75歳以下。
10) 登録前14日以内の最新のKPSが60以上。
11) 他のがん種に対して、化学療法、分子標的薬、頭頸部領域の放射線治療いずれの既往もない。
12) 登録前14日以内の最新の検査値で臓器機能が保たれている。
13) 試験参加につき患者本人から文書で同意が得られている。ただし、説明内容の理解・同意が可能であっても、神経症状により患者本人の署名が困難である場合、患者本人の同意の確認の署名を代筆者が行っても良い。		 1) Histologically proven diagnosis of glioblastoma (including giant cell glioblastoma and gliosarcoma) by WHO2007 criteria.
2) For patients who did not undergo surgery for recurrent disease; pre-registration contrast MRI should confirm;
(i)progressive or recurrent glioblastoma; (ii)no evidence of acute or subacute cerebral hemorrhage at enrolment; (iii)presence of a measurable lesion.
3) For patients who underwent surgery for recurrent disease;
(i)progressive or recurrent glioblastoma diagnosed with WHO2007 criteria must be confirmed on contrast MRI before reoperation; (ii)glioblastoma or anaplastic astrocytoma diagnosed with WHO2007 criteria must be histologically identified in the tissue resected at reoperation; (iii)presence of measurable lesions is not mandatory on pre-registration contrast MRI (more than 14 days after reoperation, within 14 days before enrolment ); (iv)no MRI evidence of aggravating cerebral hemorrhage.
4) No evidence of tumors in the cerebellum, brain stem, optic nerve, olfactory nerve, and pituitary gland.
5) No evidence of meningeal dissemination or gliomatosis cerebri.
6) Prior treatment for newly-diagnosed glioblastoma (or diffuse astrocytoma (Grade II) or anaplastic astrocytoma (Grade III)) with postoperative TMZ administered concomitantly with radiotherapy (>=54 Gy for <=69 years old; >=30 Gy for >=70 years old) and at least for two cycles (5/28d) as an adjuvant treatment have been given.
7) No history of prior treatment with stereotactic radiotherapy (ex. Gamma-knife/Cyberknife), proton beam irradiation, neutron capture therapy, and chemotherapies except standard dose TMZ and immunotherapy (vaccines, immune checkpoint inhibitors, antibodies etc.), bevacizumab (12 weeks or more after termination of prior upfront bevacizumab use) that were combined with TMZ, and intraoperative placement of carmustine wafers for glioblastoma (including diffuse astrocytoma (Grade II) and anaplastic astrocytoma (Grade III) at onset) diagnosed with WHO2007 criteria. Time periods required from the last day of the prior treatment indicated at registration.
(i) Peptide vaccination, immune checkpoint inhibitors, antibodies: 4 weeks.
(ii) Bevacizumab: 12 weeks.
8) More than 90 days after completion of radiotherapy. For those who underwent reoperation, between 21 and 28 days postoperatively.
9) Age between 20 and 75 years at enrolment.
10) KPS >= 60 within 14 days before enrolment.
11) No prior treatment with chemotherapy, molecular targeted therapy, or radiotherapy to head and neck area for other malignancies.
12) Adequate organ function.
13) Written informed consent.
1) 活動性の重複がんを有する（同時性重複がん/多発がんおよび無病期間が5年以内の異時性重複がん/多発がん。ただし局所治療により治癒と判断されるCarcinoma in situ（上皮内癌）や粘膜内癌相当の病変は活動性の重複がん/多発がんに含めない。
2) 全身的治療を要する感染症を有する。
3) 登録時に38℃以上の発熱を有する。
4) 妊娠中、妊娠の可能性がある、産後28日以内、授乳中のいずれかに該当する女性。
5) 精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される。
6) ステロイド剤を除く免疫抑制剤の継続的な全身投与（内服または静脈内）を受けている。
7) コントロール不良の糖尿病を合併。
8) 不安定狭心症（最近3週間以内に発症または発作が増悪している狭心症）の合併、6か月以内の心筋梗塞の既往、New York Heart Association（NYHA）クラスII以上のうっ血性心不全の1つ以上を有する。
9) コントロール不能（収縮期圧150 mmHg以下および拡張期100 mmHg以下にコントロールできない）な高血圧を有する、または高血圧クリーゼや高血圧性脳症の合併もしくは既往を有する。
10) 症状を有する脳血管障害（くも膜下出血、脳梗塞、一過性脳虚血発作等）もしくは処置を要する血管障害（静脈/動脈血栓・塞栓症、大動脈瘤等）の合併または登録前6か月以内の既往を有する。
11) Grade 2以上の喀血の合併、または登録前28日以内の既往を有する。
12) 先天性出血素因、血小板・凝固因子不足による凝固異常の合併または登録前28日以内のGrade 3以上の出血（部位は特定しない）の既往を有する。
13) 消化管穿孔、瘻孔、腹部膿瘍、コントロール不良な消化性潰瘍の合併、または登録前6か月以内の既往を有する。
14) 胸部X線で診断される、間質性肺炎、肺線維症、高度の肺気腫のいずれかまたは複数を合併。
15) 登録時に治癒が認められていない高度の創傷または外傷性の骨折を有する。
16) CHO（Chinese Hamster Ovary）由来の薬剤または他の遺伝子組み換えヒト化抗体に対して過敏症の既往を有する。
17) 薬物アレルギーによりガドリニウムが使用できない。
18) HIV抗体陽性
19) HBs抗原陽性		 1) Synchronous or metachronous (within 5 years) malignancy, except for carcinoma in situ or mucosal tumors curatively treated with local therapy
2) Active infection requiring systemic therapy
3) Body temperature >= 38 degrees Celsius at registration
4) Women during pregnancy, possible pregnancy, within 28 days after delivery, or breast-feeding
5) Psychosis or with psychotic symptom
6) Continuous systemic use of immunosuppressant except for steroid
7) Uncontrolled diabetes mellitus
8) Unstable angina within 3 weeks, with a history of myocardial infarction within 6 months, or New York Heart Association (NYHA) class II or greater congestive heart failure
9) Inadequately controlled hypertension (cannot be controlled to a systolic pressure of >= 150 mmHg and a diastolic pressure of >= 100 mmHg)
10) History of symptomatic cerebrovascular disorder (including subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction and transient ischemic attack) within 6 months or history of vascular disorder requiring intervention (including venous/arterial thrombosis or embolism and aortic aneurysm) within 6 moths
11) History of grade >= 2 hemoptysis within 28 days
12) History of hemorrhagic tendency (e.g., coagulation disorder) or any grade >= 3 hemorrhage within 28 days
13) History of gastrointestinal perforation, fistula, abdominal abscess or uncontrolled peptic ulcer within 6 months
14) Interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, or severe lung emphysema
15) Severe non-healing wound or traumatic fracture at enrolment
16) Hypersensitivity to CHO-derived drugs or other recombinant antibodies
17) Gadolinium allergy
18) Positive HIV antibody
19) Positive HBs antigen
20歳 以上 20age old over
75歳 以下 75age old under
男性・女性 Both
＜患者の中止について＞
（A群）
1） 原病の増悪によりプロトコール治療が無効と判断された場合
2） 有害事象によりプロトコール治療が継続できない場合
3） 有害事象との関連が否定できない理由により、患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合
4） 有害事象との関連が否定できる理由により、患者がプロトコール治療の中止を申し出た場合
5） プロトコール治療中の死亡
6） その他、登録後治療開始前の増悪（急速な増悪によりプロトコール治療が開始できなかった）、プロトコール違反が判明、登録後の病理診断変更などにより不適格性が判明して治療を変更した場合など
（B群）
1) 原病の増悪により二次治療無効と判断された場合
2) 有害事象により二次治療が継続できない場合
3) 有害事象との関連が否定できない理由により、患者が二次治療の中止を申し出た場合
4) 有害事象との関連が否定できる理由により、患者が二次治療の中止を申し出た場合
5) 二次治療中の死亡
6) その他、プロトコール違反が判明、登録後の病理診断変更などにより不適格性が判明して治療を変更した場合など
（研究計画書6.2.2、6.2.4.参照）
＜研究の中止について＞
1）　中間解析中止による試験早期中止
2）　有害事象による試験早期中止
　（いずれかの群で治療関連死亡が6例生じた場合）
3）　登録不良による試験早期中止
(研究計画書12.8 参照)
初回再発または増悪膠芽腫 Glioblastoma at the first relapse or progression
あり
A群：Bevacizumab単独療法（10 mg/kg, day 1 div, every 2 weeks)
B群：Dose-dense temozolomide (ddTMZ)療法・再発時bevacizumab (BEV)療法. TMZ（120 mg/m2）7日間連日服用後7日間休薬、2週間毎に繰り返す。計48コース。第3 コース目に増量規準を満たした場合150 mg/m2/day に増量する。再発時：BEV療法 BEV（10 mg/kg）、day 1（div）、2週間毎に繰り返す。		 Arm A: Bevacizumab alone(10 mg/kg, day 1 div, every 2 weeks)
Arm B: Dose-dense temozolomide (ddTMZ)-bevacizumab (BEV) sequential combination therapy. Temozolomide (120 mg/m2, po, 7 days on/7 days off, every 2 weeks per cycle) up to 48 cycles. The dose will be escalated to 150 mg/m2 at 3rd cycle if the defined conditions are met throughout the first 2 cycles. At recurrence or progression, bevacizumab alone(10 mg/kg, day 1 div, every 2 weeks)
なし
なし
全生存期間 Overall survival
無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）、6か月無増悪生存割合（6m-PFS）、完全奏効割合（complete response rate：cRR）、奏効割合（response rate：RR）、有害事象発生割合、重篤な有害事象発生割合、BEV開始後のPFS、BEV開始後の6m-PFS、BEV開始後のOS、MMSE非悪化割合、KPS非悪化割合 Progression-free survival (PFS), 6-month PFS (6m-PFS), complete response rate, response rate, adverse events, serious adverse events, PFS from bevacizumab (BEV) initiation, 6m-PFS from BEV initiation, overall survival from BEV initiation, MMSE non-deterioration rate, KPS non-deterioration rate

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
適応外
テモゾロミド
テモダールカプセル20mg　等
21800AMX10612000
MSD株式会社
東京都 千代田区九段北1-13-12
医薬品
承認内
ベバシズマブ
アバスチン点滴静注用100mg/4mL　等
21900AMX00910
該当なし
医薬品
適応外
テモゾロミド
テモゾロミド錠20mg「NK」　等
22900AMX00866
日本化薬株式会社
東京都 千代田区丸の内二丁目1番1号

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2016年07月11日

2016年07月22日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

MSD株式会社
なし
あり
試験薬（テモダールカプセル）
なし
中外製薬株式会社
なし
なし
なし
日本化薬株式会社
なし
あり
試験薬（テモゾロミド錠）
なし
大原薬品工業株式会社（2024年7月1日「テモダールカプセル」についてMSD株式会社より製造販売承認承継）
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

あり
国立研究開発法人国立がん研究センター National Cancer Center Japan
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED） Japan Agency for Medical Research and Development

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院臨床研究審査委員会 National Cancer Center Hospital Certified Review Board
CRB3180008
東京都 中央区築地五丁目一番一号 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo
03-3542-2511
ncch-irb@ml.res.ncc.go.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000023108
UMIN臨床試験登録システム (UMIN-CTR)
UMIN Clinical Trials Registry (UMIN-CTR)

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
あり
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

先進医療B

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

JCOG1308C_プロトコール_ver2.11.0_20241128公開用.pdf
JCOG1308C_IC文書_ver2.2.0_20210729公開用.pdf
JCOG1308C統計解析計画書_v2_0_総括報告書.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和7年9月10日 (当画面) 変更内容
変更 令和6年12月25日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年12月24日 詳細 変更内容
変更 令和6年7月23日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年7月23日 詳細 変更内容
変更 令和6年2月28日 詳細 変更内容
軽微変更 令和6年2月28日 詳細 変更内容
変更 令和5年8月1日 詳細 変更内容
軽微変更 令和5年8月1日 詳細 変更内容
届出外変更 令和5年1月24日 詳細 変更内容
届出外変更 令和4年8月3日 詳細 変更内容
変更 令和4年7月29日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年7月29日 詳細 変更内容
変更 令和4年2月3日 詳細 変更内容
変更 令和3年9月13日 詳細 変更内容
変更 令和3年4月8日 詳細 変更内容
変更 令和2年9月16日 詳細 変更内容
変更 令和2年2月20日 詳細 変更内容
変更 令和元年11月8日 詳細 変更内容
変更 令和元年5月31日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年1月17日 詳細
変更履歴一覧