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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成30年12月7日
令和5年4月23日
令和2年9月12日
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性、安全性の検証
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキン
金子　祐子
慶應義塾大学病院
日本人関節リウマチ(RA)患者におけるヒドロキシクロロキン(HCQ)の有効性、安全性を検証し、その作用機序について検討する。
2-3
関節リウマチ
研究終了
ヒドロキシクロロキン
プラケニル
慶應義塾臨床研究審査委員会
CRB3180017

総括報告書の概要

管理的事項

2022年11月15日

２　臨床研究結果の要約

2020年09月12日
60
/ 関節リウマチで慶應義塾大学病院リウマチ・膠原病内科に通院もしくは入院中の患者のうち、下記を満たす患者。
1) 同意取得時の年齢が満18歳以上　
2）1987年アメリカリウマチ学会（ACR）関節リウマチ分類基準または2010年ACR/ヨーロッパリウマチ学会(EULAR)関節リウマチ分類基準を満たす
3) ①予後不良因子がありメトトレキサートを3ヶ月以上、少なくとも4週以上同一用量で使用しているが非寛解(DAS28≥2.6)、もしくは②抗リウマチ薬2剤以上の使用歴があり、現治療薬を3ヶ月以上、少なくとも4週間以上同一用量で使用しているが非寛解(DAS28≥2.6)
4) 圧痛、腫脹関節が1つずつ以上
5）本研究の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意志による文書同意が得られている
 Patients with RA who fulfilled all the following criteria were enrolled: age 18 over years, diagnosed with RA according to the 1987 American College of Rheumatology (ACR) criteria or the 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) criteria; active disease defined as a disease activity score for 28 joints using erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR) over 2.6 despite methotrexate treatment or two or more csDMARDs and with poor prognostic factors , for more than 3 months, with stable doses used for at least 4 weeks. These poor prognostic factors include high disease activity; positivity for rheumatoid factor (RF) and/or anti-citrullinated protein antibodies; erosion; one or more swollen joints; and one or more tender joints. Prior use of b/tsDMARDs was allowed as long as it had been suspended for more than 3 months.
/ 60例がヒドロキシクロロキン(Hydroxychloroquine: HCQ)の投与を受けた。24週の投与期間内に6例が有害事象で中止となった(皮疹2例, 関節炎の増悪2例, 下痢1例, 振戦1例)。また、1例がCOVID-19の流行により来院困難となり脱落した。よって53例が24週のHCQによる治療を完遂し傾向スコアマッチングによる解析対象となった。傾向スコアマッチングにより介入群46例、観察群46例が抽出され解析を行った。 Sixty patients were enrolled and received HCQ. Seven patients withdrew during the 24-week period due to AEs (N = 6; skin rash in two patients, arthritis exacerbation in two patients, diarrhea in one patient, and tremor in one patient) and limited transportation to the hospital because of the Covid-19 pandemic (N = 1). Therefore, 53 patients completed HCQ therapy for 24 weeks and were considered candidates for propensity score matching. By using propensity score matching, 46 patients in each group were selected for further analysis.
/ 開始後の有害事象は、60例中36例(60%、95%CI 46.5-72.4)に59件認められた。最多は感染症および寄生虫症で60例中15例(25%)に認められた。次に多いのが胃腸障害で11例に認められた。重篤な有害事象は上記白内障予定手術および右頭頂葉皮質下出血が投与後8週の観察期間内に認められた。24週の投与期間内の有害事象または効果不十分による中止は60例中6例認められた(皮疹2例, 関節炎の増悪2例, 下痢1例, 振戦1例)。ヒドロキシクロロキン網膜症の発生は認められなかった。
 Fifty nine adverse events (AE) were observed in 36 patinets among 60 patients treated with HCQ. The most frequent AEs were infections and infestations, which occurred in 15 patients (25.0%), followed by gastrointestinal disorders in 11 patients (18.3%). Serious AEs occurred in two patients (cataract operation with one-night hospitalization, and cerebral hemorrhage) during the 8-week post-observation period. Six patients withdrew from the study before week 24 due to AEs (one diarrhea, one tremor, two arthritis exacerbation, two drug-related eruptions). No HCQ retinopathy was observed during the study.
/ 1)主要評価項目
傾向スコアマッチングで、HCQ群およびヒストリカルコントール群各46例で比較した。24週時ACR20 改善率は、HCQ群で25 例 (54.4%、95%CI 39.0-69.1%)、ヒストリカルコントロール群で13 例(28.3%、95%CI 16.0-43.5%)で、群間差 26.1% [95%CI 8.6-43.6%]、P=0.007(McNemar検定)と、HCQ投与群で有意に高かった。

2)副次評価項目
〈4・8・12・24週時疾患活動性のカテゴリが一段階以上改善の達成率〉
HCQ群： 4週時29例 (63%、95%CI 47.5-76.8)・8週時28例 (60.9%、95%CI 45.4-74.9)・12週時38例 (82.6%、95%CI 68.6-92.2)・24週時36例 (78.3%、95%CI 63.6-89.1)
24週時のヒストリカルコントロール群との比較：ヒストリカルコントロール群の24週時疾患活動性のカテゴリが一段階以上改善の達成率は23例 (50.0%、95%CI 34.9-65.1)で、P=0.009 (McNemar検定)とHCQ投与群で有意に高かった。

〈4・8・12・24週時低疾患活動性(DAS28≤3.2)達成率〉
HCQ群：4週時18例 (39.1%、95%CI 25.1-54.6)・8週時18例 (39.1%、95%CI 25.1-54.6)・12週時26例 (56.5%、95%CI 41.1-71.1)・24週時 26例 (56.5%、98%CI 41.1-71.1)
24週時のヒストリカルコントロール群との比較：ヒストリカルコントロール群の24週時低疾患活動性達成率は20例(43.5%、95%CI 28.9-58.9)で、P=0.264(McNemar検定)とHCQ群と有意差を認めなかった。

〈4・8・12・24週時臨床的寛解(DAS28<2.6)達成率〉
HCQ群: 4週時7例 (15.2%、95%CI6.3-28.9)・8週時12例 (26.1%、95%CI 14.3-41.1)・12週時 17例 (37.0%、95%CI 23.2-52.5)・24週時 20例 (43.5%、95%CI 28.9-58.9)
24週時のヒストリカルコントロール群との比較：ヒストリカルコントロール群の24週時寛解達成率は8例 (17.4%、95%CI 7.8-31.4)で、P=0.014 (McNemar検定)とHCQ投与群で有意に高かった。

〈4・8・12・24週時機能的寛解(HAQ≤0.5)達成率〉
4週時28例 (60.9%、95%CI 45.4-74.9)・8週時28例(60.9%、95%CI 45.4-74.9)・12週時28例 (60.9%、95%CI 45.4-74.9)・24週時28例 (60.9%、95%CI 45.4-74.9)
24週時のヒストリカルコントロール群との比較：ヒストリカルコントロール群の24週時機能的寛解達成率は21例 (45.7%、95%CI 30.9-61) で、P=0.211(McNemar検定)とHCQ群と有意差を認めなかった。

〈24週時modified total Sharp Score法による構造的寛解(ΔmTSS≤0.5)達成率〉
HCQ群：41例 (89.1%; 95%CI 76.4-96.4)

〈4・8・12週時ACR20達成率〉
HCQ群：4週時17例（37.0%、95%CI 23.2-52.5）・8週時18例 (39.1%、95%CI 25.1-54.6)・12週時24例 (52.2%、95%CI 36.9-67.1)

〈4・8・12・24・週時ACR 50達成率〉
HCQ群：4週時3例 (6.5%、95%CI 1.4-17.9)・8週時8例 (17.4%、95%CI 7.8-31.4)・12週時13例 (28.3%、95%CI 16.0-43.5)・24週時14例 (30.4%、95%CI 17.7-45.8)
24週時のヒストリカルコントロール群との比較：ヒストリカルコントロール群の24週時ACR50達成率は2例 (4.3%、95%CI 0.5-14.8)で、P=0.006 (McNemar検定)とHCQ投与群で有意に高かった。

〈4・8・12・24・週時ACR 70達成率〉
HCQ群：4週時0例 (0%、95%CI 0-7.7)・8週時 1例 (2.2%、95%CI 0.1-11.5)・12週時3例 (6.5%、95%CI 1.4-17.9)・24週時8例 (17.4%、95% CI 7.8-31.4)
24週時のヒストリカルコントロール群との比較：ヒストリカルコントロール群の24週時ACR70達成率は0例 (0%、95%CI 0-7.7)で、P=0.005 (McNemar検定)とHCQ投与群で有意に高かった。

3)探索的項目
〈4・8・12・24週時のサイトカイン濃度経時的変化 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, GM-CSF, IFNγ, TNFαなど)〉
Wilcoxon符号付順位和検定で0週時と投与後24週時の濃度を比較すると、HCQの投与によってIFNγ、IL-1β、IL-6、IL-12p70、TNFαの有意な低下が認められたが(P<0.05)、変化量はわずかで、32週(投与終了後8週)時に回復した。
〈4・8・12・24週時の細胞サブセット解析〉
HCQの投与後にCD8+T細胞、classical単球の有意な低下が認められた(P<0.05)が、32週(投与終了後8週)時に回復した。NK細胞の有意な上昇を認め32週(投与終了後8週)時にも上昇していた。
 1)Primary endpoint of the proportion of ACR20 achievement at week 24 was significantly higher in the HCQ group than that in the control group (54.4 % vs. 28.3 %, P = 0.007)

2) Secondary endpoint
(Improvement in one or more DAS28-ESR category)
HCQ group: 29 (63%,95%CI 47.5-76.8) at week 4, 28 (60.9%,95%CI 45.4-74.9) at week 8, 38 (82.6%,95%CI 68.6-92.2) at week 12 and 36 (78.3%,95%CI 63.6-89.1) at 24 week. Improvement in one or more DAS28-ESR categories at week 24 was higher in the HCQ group than that in the control group (78.3% vs. 50.0%, P = 0.009)

(The rate of low disease activity (plus remission) achievement)
HCQ group: 18 (39.1%,95%CI 25.1-54.6) at week 4, 18 (39.1%,95%CI 25.1-54.6) at week8, 26 (56.5%,95%CI 41.1-71.1) at week 12 and 26 (56.5%,98%CI 41.1-71.1) at week 24.
The rate of low disease activity (plus remission) achievement was not different between HCQ and control group (56.5% vs. 43.5%, P = 0.264)

(Clinical DAS28-ESR remission achievement at week 24)
HCQ group: 7 (15.2%,95%CI6.3-28.9) at week 4, 12 (26.1%,95%CI 14.3-41.1) at week 8, 17 (37.0%,95%CI 23.2-52.5) at week 12 and 20 (43.5%,95%CI 28.9-58.9) at week 24.
The proportion of patients showing improvement in clinical DAS28-ESR remission achievement at week 24 was higher in the HCQ group than that in the control group (43.5% vs. 17.4%, P = 0.014)

(The proportion of patients with functional remission achievement)
HCQ group: 28 (60.9%,95%CI 45.4-74.9) at week 4, 28(60.9%,95%CI 45.4-74.9) at week 8, 28 (60.9%,95%CI 45.4-74.9) at week 12 and 28 (60.9%,95%CI 45.4-74.9) at week 24.
Functional remission achievement rates at week 24 were comparable between the HCQ and control groups (60.9% vs. 45.7%, P = 0.211).

(Radiographic remission)
HCQ group: 41 (89.1%, 95%CI 76.4-96.4) at week 24

(ACR 20 achievement at week 4, 8, and 12)
HCQ group: 17 (37.0%,95%CI 23.2-52.5) at week 4, 18 (39.1%,95%CI 25.1-54.6) at week 8 and 24 (52.2%,95%CI 36.9-67.1) at week 12.

(ACR 50 achievement)
HCQ group: 3 (6.5%,95%CI 1.4-17.9) at week 4, 8 (17.4%,95%CI 7.8-31.4) at week 8, 13 (28.3%,95%CI 16.0-43.5) at week 12 and 14 (30.4%,95%CI 17.7-45.8) at week 24.
ACR 50 achievement at week 24 was significantly higher in the HCQ group than that in the control group (30.4% vs. 4.3%, P = 0.006)

(ACR 70 achievement)
HCQ group: 0 (0%,95%CI 0-7.7) at week 4, 1 (2.2%,95%CI 0.1-11.5) at week 8, 3 (6.5%,95%CI 1.4-17.9) at week 12 and 8 (17.4%,95% CI 7.8-31.4) at week 24.
ACR 70 achievement at week 24 was significantly higher in the HCQ group than that in the control group (17.4% vs. 0%, P = 0.005)

(Serum cytokine and flow cytometry analysis)
(Serum cytokine)
Serum IFN gamma, IL-1 beta, IL-6, IL-12p70, and TNF alpha were slightly but significantly decreased at week 24 compared to those at baseline. They returned to baseline levels by 8 weeks after HCQ cessation.
(Flow cytometry)
The proportion of CD8 positive T cells among lymphocytes and classical monocytes among CD14 positive monocytes was decreased at week 24 when compared to that at baseline (P <0.05). They returned to baseline levels by 8 weeks after HCQ cessation. In contrast, NK cells among lymphocytes were increased at week 24 when compared to those at baseline (P < 0.05) and remained high even 8 weeks after HCQ cessation.
/ 関節リウマチ(RA)患者におけるヒドロキシクロロキン(HCQ)の有効性と安全性を検討した。従来型抗リウマチ薬治療で活動性の残存したRA患者を対象に現治療に追加してHCQの投与を24週行った。主要評価項目は24週時のACR 20改善率とし傾向スコアマッチングしたヒストリカルコントロール群と比較検討を行った。各群46例がマッチングされ主要評価項目であるACR 20改善率はHCQ投与により有意に改善した。クロロキン網膜症および未知の有害事象を認めなかった。 We investigated the efficacy and safety of hydroxychloroquine (HCQ) in patients with rheumatoid arthritis (RA). HCQ was administered to active RA despite conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs for 24 weeks, in addition to prior treatment. The primary endpoint, the proportion of ACR20 achievements at week 24, was significantly higher in HCQ group compared to that of a propensity score matched control group. Neither hydroxychloroquine retinopathy nor any new safety signal was observed.
2023年04月23日

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ 計画なし There is no plan to share IPD.

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和4年11月15日
臨床研究実施計画番号 jRCTs031180050

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキンの有効性、安全性の検証 Efficacy and safety of hydroxychloroquine for Japanese patients with rheumatoid arthritis
日本人関節リウマチ患者におけるヒドロキシクロロキン Hydroxychloroquine for Japanese patients with rheumatoid arthritis

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
/
金子　祐子 Kaneko Yuko

60317112
/
慶應義塾大学病院 Keio University Hospital

リウマチ・膠原病内科
160-8582
/ 東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo
03-5363-3786
ykaneko.z6@keio.jp
武井　裕史 Takei Hiroshi
慶應義塾大学病院 Keio University Hospital
リウマチ・膠原病内科
160-8582
東京都新宿区信濃町35 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo
03-5363-3786
03-5379-5037
takei_hiroshi7@hotmail.com
平成30年10月16日
共同で統括管理者の責務を負う者（Secondary Sponsor）該当者の有無

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

慶應義塾大学病院
近藤　晴美
リウマチ・膠原病内科
慶應義塾大学病院
高田　哲也
リウマチ・膠原病内科
慶應義塾大学病院
工藤　由夏
臨床研究推進センター
慶應義塾大学病院
阿部　貴行
慶應義塾大学医学部
慶應義塾大学病院
萩村　一人
臨床研究推進センター
慶應義塾大学病院
武井　裕史
20644991
リウマチ・膠原病内科

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 なし

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

金子　祐子

Kaneko Yuko

60317112
/

慶應義塾大学病院

Keio University Hospital

リウマチ・膠原病内科

160-8582

東京都 新宿区信濃町35

03-5363-3786

ykaneko.z6@keio.jp

武井　裕史

慶應義塾大学病院

リウマチ・膠原病内科

160-8582
東京都 新宿区信濃町35

03-5363-3786

03-5379-5037

takei_hiroshi7@hotmail.com
　
あり
平成30年10月16日
あり

（６）研究の実施体制に関する事項

効果安全性評価委員会の設置の有無

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

日本人関節リウマチ(RA)患者におけるヒドロキシクロロキン(HCQ)の有効性、安全性を検証し、その作用機序について検討する。
2-3
2017年02月01日
2021年08月31日
120
介入研究 Interventional
非無作為化比較 non-randomized controlled trial
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
18歳以上のDAS28非寛解の関節リウマチ患者 Rheumatoid arthritis patients with active disease (DAS28 greater than or equal to 2.6) over 18 years old
ヒドロキシクロロキン使用禁忌 Contraindication to HCQ, e.g. history of retinopathy and hypersensitivity to 4-aminoquinoline
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
1）被験者が中止を希望した場合。
2）被験者が同意の撤回を申し出た場合。
3）重篤な（あるいは重大な）有害事象が発現し、試験の継続が困難と判断された場合。
4）併発疾患（合併症等）の増悪のため、試験の継続が困難と判断された場合。
5）原疾患の明らかな増悪が認められた場合。
6）重大なプロトコール逸脱が認められた場合。
7）試験の対象から除外すべき条件が、本試験への登録後に判明した場合。
8）その他、本試験の継続が好ましくないと試験責任医師/分担医師が判断した場合。

研究実施の中止
明らかな安全性上の問題が見られ、試験の続行が困難であると判断された場合。特に、主に問題となりうる網膜症については，欧米では0.27%と報告されており，60例がHCQを内服する予定の本試験では，2例発生した際に中止とする。
関節リウマチ Rheumatoid arthritis
D001172
あり
24週間のヒドロキシクロロキン内服 Treatment with hydroxychloroquine for 24 weeks
D006886
24週時ACR20達成率 Achievement rate of ACR20 at week 24
・4・8・12・24週時DAS28疾患活動性のカテゴリの一段階以上改善する達成率
・4・8・12・24週時低疾患活動性(DAS 28<3.2)達成率
・4・8・12・24週時臨床的寛解(DAS28<2.6)達成率
・4・8・12・24週時機能的寛解(HAQ≦0.5)達成率
・4・8・12・24・週時modified total Sharp Score法による構造的寛解達成率(TSS≦0.5)
・4・8・12週時ACR20達成率
・4・8・12・24週時ACR50/70達成率
・全経過での有害事象発生率
Achievement rate of improving DAS28 category at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of low disease activity in DAS 28 at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of clinical remission in DAS 28 at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of functional remission in HAQ at weeks 4, 8, 12 and 24
Achievement rate of structural remission in modified total Sharp score at week 24
Achievement rate of ACR 20 at at weeks 4, 8, and 12
Achievement rate of ACR 50/70 at weeks 4, 8, 12 and 24
Adverse effects during whole study

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
未承認
ヒドロキシクロロキン
プラケニル
22700AMX00692
サノフィ株式会社
東京都 新宿区西新宿３丁目２０−２

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）特定臨床研究の進捗状況

2017年02月01日

2017年12月26日
/

研究終了

Complete
/

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

あり
あり
補償金支払い
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

サノフィ株式会社
あり（上記の場合を除く。）
サノフィ株式会社 Sanofi K.K.
あり
平成28年12月13日
あり
ヒドロキシクロロキン実薬の提供
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

慶應義塾臨床研究審査委員会 Certified Review Board of Keio
CRB3180017
東京都 東京都新宿区信濃町３５ 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Tokyo
03-5363-3503
med-rinri-jimu@adst.keio.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

UMIN000023989
UMIN
UMIN

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし None
あり
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

先進医療B

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

04_試験計画書 ver 3.7 20190710.pdf
説明文書、同意書 介入群 観察群.pdf
20200303_SAP_HCQ_ver1.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年4月23日 (当画面) 変更内容
変更 令和3年7月28日 詳細 変更内容
変更 令和元年8月27日 詳細 変更内容
新規登録 平成30年12月7日 詳細
変更履歴一覧