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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

特定臨床研究
平成31年3月25日
令和5年7月24日
令和5年5月17日
臓器温存TME治癒切除不能直腸癌に対するSOX+Bmab療法後手術の有効性安全性を検討する第II相試験
臓器温存TME治癒切除不能直腸癌に対するSOX+Bmab後手術
三浦　卓也
弘前大学大学院医学研究科
臓器温存直腸間膜全切除（TME）で治癒切除不能な進行直腸癌症例を対象として、SOX（TS-1/L-OHP）+bevacizumab（Bmab）による術前化学療法後手術の有効性および安全性を検討する
2
直腸癌
研究終了
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、オキサリプラチン点滴静注液、Bebacizumab
ティーエスワン配合OD錠T20 、ティーエスワ ン配合OD錠T25 等、エルプラット点滴静注液50mg 、エルプラット 点滴静注液100mg 等、アバスチン点滴静注⽤100mg/4mL、アバスチ ン点滴静注⽤400mg/16mL
国立大学法人弘前大学総合臨床研究審査委員会
CRB2210001

総括報告書の概要

管理的事項

2023年08月24日

２　臨床研究結果の要約

2023年05月17日
32
/ 年齢中央値は63歳（47-75歳）、PS0が31人、PS1が1人、男性23人、女性9人
cT4bは10名、MRF+は26名、ｃLLNMは22名に認めた。ｃStageIIICは25名で下部直腸癌は28名であった。13名に減圧ストーマ造設を要した。		 Median age was 63 years (47-75), 31 had PS0, 1 PS1, 23 males, 9 females, cT4b in 10, MRF+ in 26, cLLNM in 22. cStage IIIC in 25 and lower rectal cancer in 28. 13 patients required decompression stoma construction.
/ 登録ペースは、当初予測したペースと比べて遅延がみられ、登録期間1年延長を要した。施設毎の患者登録数は、弘前大学からが28名と約3/4を占める一方、それ以外の施設ではすべて2名以下であった。3施設では患者登録がなかった。
プロトコールで規定した術前化学療法を完了した患者は32名中26名であった。術前化学療法の中止理由は有害事象(6名)であった。術前化学療法のコンプライアンスは比較的良好であった一方で、化学療法に関連した重症有害事象が6名、原病増悪が1名みられた。一方、治癒目的手術は31例に行われ、重症術後合併症は1名、R0が得られたのは29名であった。		 The pace of registration was delayed compared to the originally projected pace, requiring a one-year extension of the registration period. The number of patients registered per institution was 28 from Hirosaki University, and all other institutions had 2 or fewer patients. 3 institutions had no patients registered.
Twenty-six of 32 patients completed preoperative chemotherapy as specified in the protocol. The reason for discontinuation of preoperative chemotherapy was adverse events (6 patients). While compliance with preoperative chemotherapy was relatively good, there were 6 chemotherapy-related serious adverse events and 1 patient with progression of primary disease. On the other hand, curative surgery was performed in 31 patients, with 1 patient having severe postoperative complications and 29 patients achieving R0.
/ 化学療法関連の入院を要する有害事象は、消化管穿孔が1名、骨盤内感染が1名、オキサリプラチンアレルギーが1名、重症末梢神経障害が1名に発症した。手術関連の重症合併症は、縫合不全が1名に発生した。 Chemotherapy-related adverse events requiring hospitalization occurred in one patient with gastrointestinal perforation, one with pelvic infection, one with oxaliplatin allergy, and one with severe peripheral neuropathy. Surgical-related severe complications occurred in one patient with anastomotic leakage.
/ 本試験では、有効性のprimary endpointとして T down-staging率 (ypT0-2率)を設定し、期待T down-staging率30%、閾値T down-staging率10%として検証した。結果として T down-staging率は45.1%であり、期待値を越えることが示され、良好なT down-staging率が得られた。また、最終登録例の治療介入が終了した2022年12月に腫瘍学的成績について中間解析を行った。ストーマ保有率の算出は最終登録例手術１年後に行った。副次評価項目の結果は下記であった。
累積局所再発率（3年局所再発率）、27.9%
無再発生存期間（3年無再発生存率）、62.1%
全生存期間（3年全生存率）、90.0%
治療完遂率、81.2%
pCR率、12.9%
N down-staging率、60%
局所奏効率、56.3%
mrTRG、TRG1-2, 4 TRG3, 11 TRG4-5, 13
有害事象発現割合、CTCAE Grade1 90.6%, Grade2 37.5%, Grade3 15.6%, Grade4 3.1%
治療関連死割合、0%
手術合併症発生割合、Clavien-Dindo I 16.2%, II 51.6%, III 3.2%, IV-V 0%
臓器温存率、64.5%
Ｒ0切除率、93.6%
切除後1年ストーマ保有率、56.3%		 In this study, T down-staging rate (ypT0-2 rate) was set as the primary endpoint of efficacy, and was validated as expected T down-staging rate of 30% and threshold T down-staging rate of 10%. The result showed that the T down-staging rate was 45.1%, which exceeded the expected value, and a good T down-staging rate was obtained.An interim analysis of oncological outcomes was also conducted in December 2022, after the treatment intervention for the last enrolled case was completed. Stoma retention rates were calculated 1 year after surgery for the last enrolled patient. The results of the secondary endpoints were as follows.
Cumulative local recurrence rate (3-year local recurrence rate), 27.9%
Relapse-free survival (3-year relapse-free survival rate), 62.1%
Overall survival (3-year overall survival rate), 90.0%
Treatment completion rate, 81.2%
pCR rate, 12.9%
N down-staging rate, 60%
Local response rate, 56.3%
mrTRG, TRG1-2, 4 TRG3, 11 TRG4-5, 13
Adverse event rate, CTCAE Grade1 90.6%, Grade2 37.5%, Grade3 15.6%, Grade4 3.1%
Treatment-related death rate, 0%
Surgical complications rate, Clavien-Dindo I 16.2%, II 51.6%, III 3.2%, IV-V 0%
Organ sparing rate, 64.5%
R0 rate, 93.6%
The incidence of stoma dependence one year after roperation, 56.3%
/ 臓器温存TME治癒切除不能直腸癌に対し、術前化学療法としてSOX+Bmabを4コース施行後に根治術を行う本試験治療は、約半数の症例に有効である。ただし、十分有効でない症例に対しては、 SOX+Bmabを4コース施行後の拡大根治術では不十分で、放射線治療の追加が必要である。 Surgery after four courses of SOX+Bmab as preoperative chemotherapy (NAC) for unresectable rectal cancer by organ-preserved TME is effective in about half of the patients. However, for patients who do not respond to NAC adequately, extended surgery after NAC is not sufficient, and additional radiotherapy is necessary.
2023年07月24日
2023年07月20日
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ags3.12720

３　IPDシェアリング

/ 無 No
/ なし No

管理的事項

研究の種別 特定臨床研究
届出日 令和5年8月24日
臨床研究実施計画番号 jRCTs021180023

１　特定臨床研究の実施体制に関する事項及び特定臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

臓器温存TME治癒切除不能直腸癌に対するSOX+Bmab療法後手術の有効性安全性を検討する第II相試験 Phase II study of surgery after S-1 + oxaliplatin + bevacizumab therapy for unresectable rectal cancer by organ-preserved TME (Surgery after SOX+Bmab for URRC)
臓器温存TME治癒切除不能直腸癌に対するSOX+Bmab後手術 Surgery after SOX+Bmab for unresectable rectal cancer by organ-preserved TME (Surgery after SOX+Bmab for URRC)

（２）統括管理者に関する事項等

医師又は歯科医師である個人
/
三浦　卓也 Miura Takuya

30722136
/
弘前大学大学院医学研究科 Hirosaki University Graduate School of Medicine

消化器外科学講座
036-8562
/ 青森県弘前市在府町５ 5 Zaifu-chou, Hirosaki, Japan
0172-39-5079
tmiura@hirosaki-u.ac.jp
三浦　卓也 Miura Takuya
弘前大学大学院医学研究科 Hirosaki University Graduate School of Medicine
消化器外科学講座
036-8562
青森県弘前市在府町５ 5 Zaifu-chou, Hirosaki, Japan
0172-39-5079
0172-39-5080
tmiura@hirosaki-u.ac.jp
平成31年1月29日
共同で統括管理者の責務を負う者（Secondary Sponsor）該当者の有無

（３）統括管理者及び研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

弘前大学医学部医学研究科
室谷　隆裕
消化器外科学講座

（４）多施設共同研究に関する事項

多施設共同研究の該当の有無 あり

（５）研究における研究責任医師に関する事項等

/

⼤橋　⼤成

Motonari Ohashi

/

⻘森県⽴中央病院

Aomori Prefectural Central Hospital

外科

030-8553

青森県 ⻘森市東造道2丁⽬1 -1

017-726-8111

gohashi78@gmail.com

⼤橋　⼤成

⻘森県⽴中央病院

外科

030-8553
青森県 ⻘森市東造道2丁⽬1 -1

017-726-8111

017-726-8325

gohashi78@gmail.com
藤野　安弘
あり
平成31年1月29日
⾃施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

神　寛之

Hiroyuki Jin

/

⻘森市⺠病院

Aomori City Hospital

外科

030-0821

青森県 ⻘森市勝⽥1-14-20

017-734-2171

hjin.20040514@gmail.com

神　寛之

⻘森市⺠病院

外科

030-0821
青森県 ⻘森市勝⽥1-14-20

017-734-2171

017-734-7578

hjin.20040514@gmail.com
豊木　嘉一
あり
平成31年1月29日
⾃施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

中⼭　義⼈

Yoshihito Nakayama

/

⼋⼾市⺠病院

Hachinohe City Hospital

外科

031-8555

青森県 ⼋⼾市⽥向3 -1 -1

0178-72-5111

y_s_n_9_29@yahoo.co.jp

中⼭　義⼈

⼋⼾市⺠病院

外科

031-8555
青森県 ⼋⼾市⽥向3 -1 -1

0178-72-5111

0178-72-5115

y_s_n_9_29@yahoo.co.jp
今　明秀
あり
平成31年1月29日
⾃施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

⻑⾕部　達也

Tatsuya Hasebe

/

⼤館市⽴総合病院

Odate Municipal General Hospital

外科

017-8550

秋田県 ⼤館市豊町3番1号

0186-42-5370

baikeso18@hotmail.com

⻑⾕部　達也

⼤館市⽴総合病院

外科

017-8550
秋田県 ⼤館市豊町3番1号

0186-42-5370

0186-42-2055

baikeso18@hotmail.com
吉原　秀⼀
あり
平成31年1月29日
⾃施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている
/

橋⽖　正

Tadashi Hashizume

/

むつ総合病院

Mutsu General Hospital

外科

035-8601

青森県 むつ市⼩川町1丁⽬2番8号

0175-22-2111

t_hashi@hospital-mutsu.or.jp

橋⽖　正

むつ総合病院

外科

035-8601
青森県 むつ市⼩川町1丁⽬2番8号

0175-22-2111

0175-22-4439

t_hashi@hospital-mutsu.or.jp
松浦　修
あり
平成31年1月29日
⾃施設に当該研究で必要な救急医療が整備されている

（６）研究の実施体制に関する事項

効果安全性評価委員会の設置の有無

２　特定臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）特定臨床研究の目的及び内容

臓器温存直腸間膜全切除（TME）で治癒切除不能な進行直腸癌症例を対象として、SOX（TS-1/L-OHP）+bevacizumab（Bmab）による術前化学療法後手術の有効性および安全性を検討する
2
2018年03月05日
2027年03月31日
32
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
無治療対照/標準治療対照 no treatment control/standard of care control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
なし
なし
なし
1) 組織学的に直腸癌（腺癌）であることが確認された症例
2) 登録前 28 日以内の画像診断で以下のすべてを満たす症例
1. 臨床病期が T3-4 かつN0-3
2. 腫瘍下縁が Ra、Rb、Pのいずれかである（肛門縁から12cm以内）
3. 高解像度MRI検査で臓器温存直腸間膜切除による治癒切除不能である
-TME外科剥離面（Circumferential margin; CRM）がMRI上1mm以下
-他臓器浸潤（骨盤内臓器および肛門挙筋）
-側方リンパ節転移
3) 遠隔転移がない症例
4) 登録時年齢が 18 歳以上75 歳以下（満年齢）の症例
5) 対象疾患に対して前治療（放射線療法、化学療法、ホルモン療法など）が実施されていない症例
6) 以下のすべてを満たす主要臓器機能が保持されている症例
1. 白血球数 ：　≧3,000 /mm3、かつ≦12,000 /mm3
2. 好中球数 ：　≧1,500 /mm3
3. 血小板数 ：　≧100,000 /mm3
4. ヘモグロビン量 ：　≧9.0 g/dL
5. 血清総ビリルビン ：　≦2.0 mg/dL
6. 血清ASTおよびALT ：　100IU/L未満
7. 血清クレアチニン ：　≦1.2mg/dL
8. 推定Ccr ：　≧60ml/min
9. 尿蛋白 ：　≦1+
10. INR ：　≦1.5
7) 登録前 28 日以内の心電図で、臨床的に問題となる異常所見がない症例
8) 一般状態 Performance Status（P.S.）が0～1 の症例
9) 食事摂取可能で薬剤の経口投与が可能な症例
10) 本試験の被験者となることについて本人に同意説明文書を用いて説明し、文書にて同意が得られている症例
 1) Histologically confirmed Rectum adenocarcinoma
2) Adequate following in the diagnostic imaging within 28 days before registration
1. Clinical stage T3, any N, or T4, any N
2. The edge of tumor is lower than Ra, Rb, P (Within 12cm from anal verge)
3. Unresectable rectal cancer by organ-sparing TME which was judged by high resolutoin MRI
-CRM<=1mm
-T4b
-Lateral lymph node metastasis
3) Without liver, peritoneum and distant metastases
4)Age of 15-75 years
5)Without prior anti-tumor therapy (radiation therapy, chemotherapy and hormone therapy)
6)Aadequate function of important organs
1. WBC: >=3,000/mm3 and 12,000/mm3
2. Neutrophil: >=1,500/mm3
3. Platelet: >=100,000/mm3
4. Hemoglobin: >=9.0g/dL
5. T Bil: <=2.0mg/dL
6. AST, ALT: <100IU/L
7. Serum creatinine: <=1.2mg.DL
8. Creatinin clearance level >= 60mi/min
9. Urine protein<=1+
10. INR<=1.5
7) ECG: without clinically problematic abnormalities within 28 days before registration
8) Eastern Cooperative Oncology Group performance status (PS) 0-1
9) With ability of oral intake
10) Written informed concent
1) 消化管潰瘍又は出血のある症例
2) 感覚性の神経障害のある症例
3) 重篤な下痢（水様便）を呈する症例
4) 重篤な薬剤過敏症の既往歴を有する症例
5) 治療を必要とする腹水、胸水のある症例
6) 脳転移を有する症例、又は臨床症状から脳転移を疑う症例
7) 治療前28日以内に手術（埋め込み型中心静脈リザーバー留置術、ストーマ造設術は登録可とする）を受けた症例
8) 血栓塞栓症、脳梗塞（無症状のラクナ梗塞は登録可とする）、肺梗塞、間質性肺炎の既往歴がある症例
9) 重篤な合併症のある症例（間質性肺炎又は肺線維症、腎不全、肝不全、コントロール不良の糖尿病、コントロール不良の高血圧など）
10) 活動性の重複癌を有する症例。または異時性であっても無治療かつ無病期間が5年に満たない症例（ただし、上皮内癌および皮膚癌は除く）
11) 活動性の感染症を有する症例（発熱38℃以上）
12) 著しい心電図異常が認められる症例、または臨床上問題となる心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症）を有する症例
13) フルシトシンを投与中の症例
14) 妊婦、授乳婦および妊娠している可能性またはその意志のある症例、パートナーの妊娠を希望する男性
15) 喀血（2.5ml以上の鮮血の喀出）既往のある症例
16) 登録6か月以内に消化管穿孔の既往がある症例
17) ステロイド剤の継続的な全身投与を受けている症例
18) TS-1, L-OHP, bevacizumabの投与禁忌である症例
19) HBs抗原陽性の症例
20) その他、試験担当医師が本試験を安全に実施するのに不適当と判断した症例
 1) with gastrointestinal ulceration or bleeding
2) with sensory neuropathy
3) with severe diarrhea
4) had a previous serious drug allergies
5) had pleural effusion or ascites which need therapy
6) with brain metastasis or suspected the brain metastases
7) had surgery within 28 days before registration
8) had thromboembolism, cerebral infarction, pulmonary infarction, interstitial pneumonia
9) had serious complication (e.g. interstitialpneumonia, or pulmonary fibrosis, kidney injury, hepatic failure, uncontrolled diabetes mellitus, uncontrolled hypertension)
10) with active double cancer
11) had active infection disease (over 38.0 degree)
12) with significant abnormal electrocardiogram or cardiovascular disease (e.g. heart failure, myocardial infarction, angina pectoris)
13) receiving Flucytosine
14) pregnant or lactating women, women who are capable of pregnancy, intend to get pregnant or men who want to get their partners pregnant
15) had hemoptysis (2.5 ml or more of fresh blood)
16) had gastrointestinal perforation within 6 months
17) were systemically-administered of steroids
18) with contraindications to TS-1, L-OHP, and Bevacizumab
19) with HBsAg-positive
20) Physician will determine that the patient is inappropriate participate in this trail for the safety.
18歳 以上 18age old over
75歳 以下 75age old under
男性・女性 Both
１、臨床研究の対象者から同意撤回書なども申
出があった場合
２、病状の悪化を認めた場合
３、予め定めていた継続困難な有害事象が発現
した場合
４、研究者が試験⾃体の継続が困難と判断した
場合
直腸癌 rectal cancer
直腸癌 rectal cancer
あり
S-1 80mg/m2は14日間連日経口投与し7日間休薬する。L-OHPは130mg/m2/dayをDay1に静注する。Bebacizumabは7.5㎎/kg/dayをDay1に静注する。21日を1コースとし、4コース投与を繰り返す。
手術は化学療法終了後8週以上経過後12週以内に実施する。		 S-1 is administered orally at 80mg/m2/day for 14 consecuitive days followed by a 7 day rest. L-OHP is given intravenously on days 1, at a dose of 130mg/m2/day. Bevacizumab is given intravenously on days 1, at a dose of 7.5mg/kg/day. 21 days are assumed 1 course, and chemotherapy consisted of 4 courses. Surgery is carried out in 8 to 12 weeks after the end of chemotherapy.
化学療法 Chmotherapy
T down-staging率 T down-staging rate
累積局所再発率、無再発生存期間、全生存期間、治療完遂率、pCR率、N down-staging 率、局所奏効率、mrTRG、有害事象発現割合、治療関連死割合、手術合併症発生割合、臓器温存率、R0切除率、切除後１年ストーマ保有率 Cumulative local recurrence rate, Relapse-free survival, Overall survival, pCR rate, N down-staging rate, Local response rate, mrTRG, Adverse event rate, Treatment-related death rate, Surgical complications rate, Organ sparing rate, R0 rate, The incidence of stoma dependence one year after operation

（２）特定臨床研究において有効性又は安全性を明らかにしようとする医薬品等の概要

医薬品
適応外
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム
ティーエスワン配合OD錠T20 、ティーエスワ ン配合OD錠T25 等
22500AMX00075000、22500AMX00076000
⼤鵬薬品⼯業株式会社
東京都 千代⽥区神⽥錦町1-27
医薬品
承認内
オキサリプラチン点滴静注液
エルプラット点滴静注液50mg 、エルプラット 点滴静注液100mg 等
22100AMX02237、2210AMX02236
株式会社ヤクルト本社
東京都 中央区銀座7 -1 6 -2 1 銀座⽊挽ビル
医薬品
承認内
Bebacizumab
アバスチン点滴静注⽤100mg/4mL、アバスチ ン点滴静注⽤400mg/16mL
21900AMX00910、21900AMX00921
中外製薬株式会社
東京都 中央区⽇本橋室町2-1-1

（３）特定臨床研究において著しい負担を与える検査その他の行為に用いる医薬品等の概要

３　特定臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）特定臨床研究の進捗状況

2018年03月05日

2018年04月27日
/

研究終了

Complete
/

T down-staging率は45.1%であり、期待値を越えることが示された。

T down-staging rate was 45.1%, which exceeded the expected value.

４　特定臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし
なし

５　特定臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該特定臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

⼤鵬薬品⼯業株式会社
なし
なし
なし
株式会社ヤクルト本社
なし
なし
なし
中外製薬株式会社
なし
なし
なし

（２）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

国立大学法人弘前大学総合臨床研究審査委員会 Hirosaki University General Certified Review Board
CRB2210001
青森県 弘前市大字文京町1番地 1 Bunkyocho Hirosaki , Aomori
0172-39-5362
crb-hirosaki@hirosaki-u.ac.jp
承認

７　その他の事項

（１）特定臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）特定臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
なし none
なし
該当しない
該当しない
該当しない

（４）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

【2018-A-009】③E_研究計画書_RC SOX+Bmab_最終報告.pdf
【2018-A-009】④F_説明同意文書_RC SOX+Bmab_最終報告.pdf

設定されていません

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年7月24日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和5年4月20日 詳細 変更内容
変更 令和5年3月6日 詳細 変更内容
変更 令和3年7月16日 詳細 変更内容
変更 令和3年2月3日 詳細 変更内容
変更 令和2年4月3日 詳細 変更内容
新規登録 平成31年3月25日 詳細
変更履歴一覧