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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第三種
令和2年2月5日
令和5年3月31日
令和4年3月31日
令和4年8月9日
自己腫瘍・組織及び樹状細胞を用いた活性化自己リンパ球移入療法
活性化自己リンパ球移入療法
川崎医科大学附属病院
永井　敦
がん性の胸水若しくは腹水又は進行がんで、標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない進行・再発固形腫瘍症例は、我が国における年間がん死亡数38万人のうちの大部分を占めている。多くの方々で標準治療が存在しない、あるいは標準治療が無効となっており、死を宣告され、治療終了に絶望し、がん難民となって代替療法に流れている。海外でも同様である。このような対象への希望となる新規治療の開発が求められており、高額でビジネス的な代替療法に流れないためにも、本研究の存在は重要である。500例を超える治療経験で、重篤な有害事象は経験されず、膵癌、胃癌症例において延命効果とQOLの改善が示唆されおり、さらなる症例集積が必要である。
4
がん性の胸水若しくは腹水又は進行がん
研究終了
川崎医科大学附属病院認定再生医療等委員会
NB6150002

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第三種
令和5年2月14日
jRCTc060190032
提供しようとする再生医療等の名称 自己腫瘍・組織及び樹状細胞を用いた活性化自己リンパ球移入療法
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 川崎医科大学附属病院認定再生医療等委員会 (NB6150002)
2022年08月09日
543
/ 対象は、標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない進行・再発固形腫瘍症例であって、評価可能病変を有する症例である。
　総登録数は613例で、543例に投与を実施した。543例の内訳は男性291例、女性252例、年齢は28歳から89歳(中央値61歳)で、疾患の内訳は、膵癌136例、大腸癌101例、胃癌67例、胆嚢・胆管癌41例、肺癌25例、乳癌25例、卵巣癌24例、食道癌19例、子宮体癌13例、腎癌11例、咽頭癌10例、唾液腺癌8例、甲状腺癌7例、膀胱癌7例、小腸癌6例、胸腺腫瘍5例、口腔癌5例、前立腺癌5例、原発不明癌4例、肝癌3例、肉腫3例、肺小細胞癌2例、舌癌2例、中皮腫2例、尿管癌2例、GIST、NET、喉頭癌、肛門癌、子宮頸癌、傍血管細胞腫、メラノーマ、副鼻腔癌、腹膜偽粘液腫、絨毛癌各1例であった。
　AITにおける活性化自己リンパ球の製造情報を以下に示す。総培養回数は5,252回、培養成功回数は5,054回、培養成功率は96%で、細菌検査はすべて陰性であった。総投与細胞数は41,593×10^8個、総投与回数は4,975回で、1回平均投与細胞数は0.8×10^8個、平均総投与細胞数は6.7×10^8個であった。投与回数は0-92回で、内訳は0回70例、1-4回209例、5-9回199例、10回以上135例、投与回数中央値は6回、平均投与回数は9回であった。		 Six hundred thirteen patients with unresectable advanced or metastatic cancer were enrolled in this ZAK cell-AIT trial, and 543 patients were treated. They included 291 males and 252 females with a median age of 61, ranging from 28 to 89 years. Cancer types included 136 pancreatic cancer, 101 colorectal cancer, 67 gastric cancer, 41 bile duct cancer, 25 lung cancer, 25 breast cancer, 24 ovarian cancer, 19 esophageal cancer, 13 uterine cancer, 11 renal cell cancer, 10 pharyngeal cancer, 8 salivary gland cancer, 7 thyroid cancer, 7 bladder cancer, 6 intestinal cancer, 5 thymus tumor, 5 oral cancer, 5 prostate cancer, 4 origin unknown cancer, 3 hepatoma, 3 sarcoma, 2 small cell lung cancer, 2 tongue cancer, 2 mesothelioma, 2 urinary cancer, and 1 for each of GIST, NET, laringeal cancer, anal cancer, cirvical cancer, hemangio-pericytoma, melanoma, sinus cancer, peritoneal pseudomyxoma, and choriocarcinoma.

The generation of ZAK cells was carried out 5,252 times in total, and 5054 cultures (96%) were uneventful. No bacteria, endotoxin, or mycoplasma was detected in any of the cultures. Five hundred forty-three patients received ZAK cells, including once to 4 times in 209 patients, 5 to 9 times in 199 patients, 10 times or more in 135 patients. Seventy patients did not receive ZAK cell transfer because of disease progression and no lymphocyte growth. The median and the mean values of ZAK cell administration were 6 and 9 times, respectively. The mean number of total cells transferred was 6.7 times 10^8 cells among all the treated patients.
/ 2009年5月から2016年3月までの集積は502例、2016年4月から2022年12月までの集積は111例であった。この減少は、先進医療Aの新規受付が終了したことや、免疫チェックポイント阻害剤やゲノム医療などの新規の強い医療の登場によると考えられる。目標としていた50例以上を達成したのは膵癌、胃癌、大腸癌の3癌腫である。その他の癌腫で50例を達成することは長期を要すると予想され、終了することとした。 The enrolled patients were 502 and 111 cases in the periods from May 2009 to March 2016 and after April 2016, respectively. We think the decrease of enrollment in the latter period results from 1) the expiration of Advanced Medicine A, 2) being available for use of novel and powerful treatment modality of immunocheckpoint inhibitors and cancer genome profiling. The end of enrollment number > 50 cases is achieved only in 3 cancer types of pancreatic, gastric and colorectal cancers. It is so hard to enroll patients > 50 in other cancer types, that we decided to close the study.
/ AITとの因果関係が疑われるものとして、発熱24例(4.4%)、倦怠感24例(4.4%)、熱感・微熱14例(2.6%)、赤ら顔・紅潮2例(0.4％)が認められた。いずれもGrade (G)1であり、一過性であった。
　AITと併用する抗がん剤との関連や原病の進行との関連が疑われ、AITとの因果関係は否定的なもののうち5例を超えるものとして、嘔気・嘔吐6例(1.1%)、下痢5例(0.9%)が認められた。
　予後調査を年1回実施した。全死亡数は479例で、そのうち、法施行後では87例の死亡があり、AIT実施30日以内の死亡が17例であった。すべてにおいてAITとの因果関係が疑われる死亡は認められなかった。因果関係については主治医、研究実施責任者および医療機関管理者を合わせた判断に基づいた。
　一方、AITによる好影響と考えられる発言や事項として、『調子が良い』41例(7.6%)、『元気が出る・元気になった・活力が出る・体力があがった』40例(7.4%)などが認められた。総じて、43.1%の症例でQOLに何らかの好影響を与えていると考えられた。		 AIT-related adverse events were fever elevation (24 cases, 4.4%), fatigue (24 cases, 4.4%), feeling of heat (14 cases, 2.6%), and brush (2 cases, 0.4%), all of which were transient and manageable at grade 1.
AIT-unrelated adverse events were nausea and vomiting (6 cases, 1.1%), diarrhea (5 cases, 0.9%) or less, which were suspected to relate the combined chemotherapy or disease progression.
The catamnestic follow-up by mail was performed every year and revealed 479 cancer-specific deaths, including 87 deaths after the ACT enforcement, where 17 cases died within 30 days after AIT. No relation between the deaths and AIT was recognized by the doctors-in-chief and by the investigators.
On the other hand, AIT-related positive effects as "good condition" or "feeling well", etc. were observed in 43.1% cases, suggesting the improvement of QOL by AIT.
/ 1)膵癌157例
主要評価項目: OS-MSTは8.0月(95%CI 6.5-9.4月)
副次評価項目: 初回治療からのOS-MST2は15.4月(95%CI 14.2-16.7月); 腫瘍縮小効果では、評価可能症例83例中、CR 2例、PR 4例、SD 44例、PD 33例で、奏効率7.2%、腫瘍制御効果60.2%; QOL評価として、改善効果は認められなかった; バイオマーカーの可能性としてNLR<3群が予後良好であったが有意差は認められなかった (log-rank test, p=0.155)。
2)胃癌72例
主要評価項目: OS-MSTは7.3月(95%CI 3.9-10.8月)
副次評価項目: 初回治療からのOS-MST2は14.2月(95%CI 11.2-17.2月); 腫瘍縮小効果では、評価可能症例36例中、CR 0例、PR 1例、SD 25例、PD 10例で、奏効率2.8%、腫瘍制御効果72.2%; QOL評価として、身体的、社会的、精神的、および活動的良好性の項目のいずれにおいても改善が認められ、特に活動的良好性では有意差が認められた(paired t-test, p=0.024); バイオマーカーの可能性としてNLR<3群が有意に予後良好であった (log-rank test, p<0.001)。
3)大腸癌114例
主要評価項目: OS-MSTは11.8月(95%CI 8.2-15.4月)
副次評価項目: 初回治療からのOS-MST2は33.5月(95%CI 24.5-42.6月); 腫瘍縮小効果では、評価可能症例64例中、CR 1例、PR 10例、SD 28例、PD 25例で、奏効率17.2%、腫瘍制御効果60.9%; QOL評価として、社会的、精神的、および活動的良好性の項目において改善が認められたが、有意差は認められなかった; バイオマーカーの可能性としてNLR<3群が有意に予後良好であった(log-rank test, p=0.006)。
4)5年以上生存例
大腸癌4例、胆管癌3例、卵巣癌2例など計21例(3.9%)。遠隔転移を有し、15例において抗がん剤などとの併用例で、2022年8月の時点で生存17例、死亡4例。		 1) Pancreatic cancer (n=157)
Primary endpoint: OS-MST 8.0 months (95%CI 6.5-9.4 months)
Secondary endpoints: OS-MST-2 15.4 months (95%CI 14.2-16.7 months); objective response rate (ORR) 7.2%, disease control rate (DCR) 60.2%; QOL analysis revealed no improvement; NLR<3 showed better OS but not significant(log-rank test, p=0.155).

2) Gastric cancer (n=72)
Primary endpoint: OS-MST 7.3 months (95%CI 3.9-10.8 months)
Secondary endpoints: OS-MST-2 14.2 months (95%CI 11.2-17.2 months); ORR 2.8%, DCR 72.2%; FACT-BRM analysis revealed possible improvement of QOL, and there was a significant improvement in the subscale of Functional well-being (paired t-test, p=0.024); NLR<3 showed significantly better OS (log-rank test, p<0.001).

3) Colorectal cancer (n=114)
Primary endpoint: OS-MST 11.8 months (95%CI 8.2-15.4 months)
Secondary endpoints: OS-MST2 33.5 months (95%CI 24.5-42.6 months); ORR 17.2%, DCR 60.9%; FACT-BRM analysis revealed possible improvement of QOL in the subscales of Social, Emotional, and Functional well-beings, but not significant; NLR<3 showed significantly better OS (log-rank test, p=0.006).

4) Long-term (>5 years) survivors
There were 21 cases (3.9%) including 4 colorectal, 3 bile duct, and 2 ovarian cancers, etc., who had distant metastases and were treated with concurrent chemotherapy. Tumor response showed 5 CRs, 4 PRs, 11 SDs, and 1 PD, and 17 cases were alive and 4 cases were dead in June 2022.
/ 標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない進行・再発固形腫瘍症例であって、評価可能病変を有する症例を対象に、自己腫瘍・組織及び樹状細胞を用いた活性化自己リンパ球移入療法を観察研究として実施し、有効性、安全性および認容性について解析した。613例が登録され543例に投与が実施された結果、膵癌、胃癌、大腸癌症例において、当再生医療を化学療法と併用することによって、腫瘍縮小効果は高度ではないが、生命予後延長効果の可能性が示唆された。また、胃癌、大腸癌症例においてはQOL改善の可能性が示唆された。5年以上の長期生存症例は21例認められた。重篤な有害事象は認められず、認容性は良好であった。すべての症例に有効ではないことは明白であり、有効症例のバイオマーカーとしてAIT開始時のNLRが候補のひとつとして胃癌、大腸癌において抽出された。
今後、AITの有効性を証明する比較検証試験に向う根拠が示されたと考える。		 Six hundred thirteen patients with previously treated unresectable cancer were enrolled and five hundred forty-three patients were treated with adoptive immunotherapy (AIT) using ex vivo activated autologous ZAK cells. AIT, in combination with chemotherapy, had a survival benefit with a less active tumor response and a possible improvement of QOL in patients with several incurable cancer. Twenty-one long-term (>5 years) survivors were encountered. No severe adverse events and the good feasibility was shown.
2023年03月31日
2020年08月24日
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7468212/pdf/mco-13-05-02125.pdf
https://ar.iiarjournals.org/content/42/2/1181.long

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年2月14日
jRCTc060190032
川崎医科大学附属病院
岡山県倉敷市松島577番地
永井　敦 Nagai　Atsushi

（１）再生医療等の名称及び分類

自己腫瘍・組織及び樹状細胞を用いた活性化自己リンパ球移入療法 Adoptive immunotherapy using autologous lymphocytes activated with autologous tumor antigens and dendritic cells( TADCAK-AIT )
活性化自己リンパ球移入療法 AIT using DC-activated killer lymphocytes( DAK-AIT )
第三種
免疫細胞療法である。 政令で除外した技術か: NO 人の胚性幹細胞/人工多能性幹細胞/人工多能性幹細胞様細胞か: NO 遺伝子を導入する操作を行った細胞か: NO 動物の細胞か: NO 投与を受ける者以外の細胞か: NO 幹細胞を利用しているか: NO 人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的としているか:NO 相同利用か:YES

（２）再生医療等の内容

がん性の胸水若しくは腹水又は進行がんで、標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない進行・再発固形腫瘍症例は、我が国における年間がん死亡数38万人のうちの大部分を占めている。多くの方々で標準治療が存在しない、あるいは標準治療が無効となっており、死を宣告され、治療終了に絶望し、がん難民となって代替療法に流れている。海外でも同様である。このような対象への希望となる新規治療の開発が求められており、高額でビジネス的な代替療法に流れないためにも、本研究の存在は重要である。500例を超える治療経験で、重篤な有害事象は経験されず、膵癌、胃癌症例において延命効果とQOLの改善が示唆されおり、さらなる症例集積が必要である。
4
2009年05月19日
2023年03月31日
1000
観察研究 Observational
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1)組織診または細胞診で固形腫瘍の診断が得られた症例で、標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない、評価可能病変を有する進行・再発症例。
2)年齢20歳以上。
3)一般状況PS (Performance Status)が0〜2の症例で、通院可能な外来症例。
4)投与開始日より3か月以上の予後が期待される症例。
5)以下のとおり主要臓器機能が保たれている症例。
白血球数>4,000/㎥、<12,000/㎥
好中球数>2,000/㎥
血小板数>100,000/㎥
ヘモグロビン数>10.0g/dl
血清GOTおよびGPT<施設正常値上限×2
血清総ビリルビン<1.5mg/dl
血清クレアチニン<1.5mg/dl
　ただし、上記を満たさない理由が原病に基づくと考えられる場合には研究責任者の判断により選択可能とする。
6)病名、病状告知を受けた本人より文書にて同意の得られた症例。		 1) Histologically-defined solid tumors with evaluable lesions, failure or absence of standard therapy
2) Age 20 or more
3) Performance Status (P.S.) 0-2, at outpatient visit basis
4) Estimated prognosis >= 3 months
5) Evaluable organ functions
WBC>4,000/mm3, <12,000/mm3
Neutrophil>2,000/mm3
Platelet>100,000/mm3
Hg>10.0g/dl
ALT/AST<upper limit x 2
t-Bilirubin<1.5mg/dl
Creatinine<1.5mg/dl
6) Written informed consent
1) 血液腫瘍例、間質性肺炎例、自己免疫疾患例。
2) コントロール不良の合併症を有する症例。
　　（例: 感染症、糖尿病、高血圧、虚血性心疾患、脳梗塞、黄疸）
3) 分子標的薬あるいは免疫チェックポイント阻害剤を投与中の症例。
4) ステロイドあるいは免疫抑制剤の常用例。
5) 評価病変のない症例。
6) 通院困難例(例: 入院例、酸素必要例、車いす、認知症、著名な浮腫、大量体腔液、痙攣、麻痺、骨折の方)。
7) 感染性のB型、C型肝炎罹患者、HTLV感染者、HIV感染者。HBに関してはHBs抗原陽性例を登録除外とする。HBs抗原は陰性で、HB予防ワクチンによるHB抗体陽性は登録可能とする。HCに関しては、治癒と判定されていない症例は登録除外、治癒と判定されれば登録可能とする。		 1) Hematologic malignancy, interstitial pneumonia, autoimmune disease
2) Uncontrollable complications including
infection, diabetes, hypertension, ischemic heart disease, cerebral infarction, jaundice
3) EGFR-TKI, Immunocheckpoint inhibitors
4) Steroid or immunosuppressive agents
5) No assessable lesions
General symptoms including dyspnea, jaundice, edema, effusions, clamp, paralysis, fracture, difficult for out-patient
6) Difficulty to visit hospital (in-patients, oxygen requirement, wheelchair, dementia, edema, effusions, clamp, paralysis, fracture)
7) Active HBV, HCV, HTLV, HIV infection.
20歳 以上 20age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
1) 活性化自己リンパ球に起因すると判断されたGrade 3以上の有害事象が発現した場合、研究対象者の同意のもと、投与を中止する。
2)試験開始後、除外基準に該当した場合(通院困難など)、研究対象者の同意のもと投与を中止する。
3)研究対象者が投与の中止を申し出た場合、投与を中止する。
4)その他、研究責任者によって投与の中止が妥当と判断された場合、研究対象者の同意のもと投与を中止する。

本研究計画書策定後の2015年11月17日から2022年1月31日までを登録期間、2022年3月31日までを投与期間、2022年6月30日までを観察期間とするが、解析対象には、2009年10月から2016年3月に行なっていた先進医療A「自己腫瘍・組織及び樹状細胞を用いた活性化自己リンパ球移入療法（がん性の胸水、腹水又は進行がんに係るものに限る）」にて集積された症例、及び、2009年5月から9月の間に先進医療Aの申請に伴う安全性確認のために集積された15例を含める。2022年7月に文書にて予後調査を実施し、データ固定後、すみやかに解析し、総括報告書およびその概要を作成する。総括報告書の概要がjRCTに公表される日程として2023年3月31日を予定し、研究終了とする。

研究全体の終了基準
全生存期間を解析し、前治療を含めたOS-MSTがヒストリカルデータに劣る場合、その癌腫に対する症例集積を終了する。
認定再生医療等委員会より研究の終了を勧告された場合、研究を終了する。
研究期間が満了し、延長手続きが実施されなかった場合、研究を終了する。本観察研究を終了する場合、総括報告書およびその概要を作成し、認定再生医療等委員会の意見を聞いた上で総括報告書の概要を中国四国厚生局に提出する。総括報告書の概要がjRCTに公表される日程として2023年3月31日を予定し、研究終了とする。
がん性の胸水若しくは腹水又は進行がん Patients with malignant effusions or ascites or advanced cancer
有
未承認の特定細胞加工物を使用するため。 Use of autologous lymphocytes activated with autologous tumor antigens and dendritic cells
各種癌腫ごとの全生存期間中央値 Overall survival of each cancer
前治療を含めた全生存期間中央値、腫瘍縮小率、安全性、QOL、実臨床的バイオマーカーの探索 Overall survival including prior treatments, objective response rate, safety, QOL, biomarkers
患者本人の末梢血より分離した自己リンパ球を樹状細胞と内因性ピロリン酸抗原によって刺激し、IL-2によって増殖・活性化したZAK (zoledronate-activated killer)細胞を誘導し、ZAK細胞10^6個〜10^10個を生食100mlに混注し、輸血セットを用いて通常速度(約30分程度)で点滴静注する医療。原則として3週間に1回の外来通院で、効果判定を実施しながら可能な限り投与を繰り返す。
別添の通り(患者説明書、活性化自己リンパ球移入療法)

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
山口　佳之 Yamaguchi Yoshiyuki
10230377
川崎医科大学附属病院 Kawasaki Medical School Hospital
臨床腫瘍科
701-0192
岡山県倉敷市松島577 577 Matsushima, Kurashiki, Okayama
086-462-1111
shogo@med.kawasaki-m.ac.jp
自施設
川崎医科大学附属病院　高度救命救急センター 病床数：46床（救急病棟、救急ICU） 設備内容： 救急蘇生装置、除細動器、ペースメーカー、心電計、ポータブルエックス線撮影装置、呼吸循環監視装置、人工呼吸装置、経皮的酸素分圧監視装置、酸素濃度測定装置、微量輸液装置、超音波診断装置、心電図モニター装置、自家発電装置、電解質定量検査装置、血液ガス分析装置　等

（２）その他研究の実施体制に関する事項

三木　知幸 Miki Tomoyuki
川崎医科大学附属病院 Kawasaki Medical School Hospital
病院庶務課
701-0192
岡山県倉敷市松島577 577 Matsushima, Kurashiki, Okayama 701-0192
086-462-1111
086-462-7897
hsyomu@med.kawasaki-m.ac.jp
医師
山口　佳之
10230377
川崎医科大学附属病院
臨床腫瘍科
医師
岡脇　誠
川崎医科大学附属病院
臨床腫瘍科
川崎医科大学
徳田　喜久恵
川崎医科大学
臨床腫瘍学
川崎医科大学
谷岡　洋亮
川崎医科大学附属病院
臨床腫瘍科
川崎医科大学
勝山　博信
川崎医科大学
公衆衛生学
山口　佳之 Yamaguchi Yoshiyuki
10230377
川崎医科大学附属病院 Kawasaki Medical School Hospital
臨床腫瘍科

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

患者末梢血リンパ球
川崎医科大学附属病院
研究参加条件を満たし、除外基準に抵触しない患者自身。以下のとおり。

適格基準
1)組織診または細胞診で固形腫瘍の診断が得られた症例で、標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない、評価可能病変を有する進行・再発症例。
2)年齢20歳以上、性別は問わない。
3)一般状況PS (Performance Status)が0〜2の症例で、通院可能な外来症例。
4)投与開始日より3か月以上の予後が期待される症例。
5)以下のとおり主要臓器機能が保たれている症例。
白血球数>4,000/mm3、<12,000/mm3
好中球数>2,000/mm3
血小板数>100,000/mm3
ヘモグロビン数>10.0g/dl
血清GOTおよびGPT<施設正常値上限×2
血清総ビリルビン<1.5mg/dl
血清クレアチニン<1.5mg/dl
　ただし、上記を満たさない理由が原病に基づくと考えられる場合には研究責任者の判断により選択可能とする。
6)病名、病状告知を受けた本人より文書にて同意の得られた症例。

除外基準
1)血液腫瘍例、間質性肺炎例、自己免疫疾患例。
2)コントロール不良の合併症を有する症例。
　　（例: 感染症、糖尿病、高血圧、虚血性心疾患、脳梗塞、黄疸）
3)分子標的薬あるいは免疫チェックポイント阻害剤を投与中の症例。
4)ステロイドあるいは免疫抑制剤の常用例。
5)評価病変のない症例。
6)通院困難例。
　　（例: 入院例、酸素必要例、車いす、認知症、著名な浮腫、大量体腔液、痙攣、麻痺、骨折の方）
7)感染性のB型、C型肝炎罹患者、HTLV感染者、HIV感染者。HBに関してはHBs抗原陽性例を登録除外とする。HBs抗原は陰性で、HB予防ワクチンによるHB抗体陽性は登録可能とする。HCに関しては、治癒と判定されていない症例は登録除外、治癒と判定されれば登録可能とする。
研究への参加条件を満たし、除外基準に抵触しない者。以下のとおり。

適格基準
1)組織診または細胞診で固形腫瘍の診断が得られた症例で、標準治療が無効となった、あるいは標準治療の存在しない、評価可能病変を有する進行・再発症例。
2)年齢20歳以上、性別は問わない。
3)一般状況PS (Performance Status)が0〜2の症例で、通院可能な外来症例。
4)投与開始日より3か月以上の予後が期待される症例。
5)以下のとおり主要臓器機能が保たれている症例。
白血球数>4,000/mm3、<12,000/mm3
好中球数>2,000/mm3
血小板数>100,000/mm3
ヘモグロビン数>10.0g/dl
血清GOTおよびGPT<施設正常値上限×2
血清総ビリルビン<1.5mg/dl
血清クレアチニン<1.5mg/dl
　ただし、上記を満たさない理由が原病に基づくと考えられる場合には研究責任者の判断により選択可能とする。
6)病名、病状告知を受けた本人より文書にて同意の得られた症例。

除外基準
1)血液腫瘍例、間質性肺炎例、自己免疫疾患例。
2)コントロール不良の合併症を有する症例。
　　（例: 感染症、糖尿病、高血圧、虚血性心疾患、脳梗塞、黄疸）
3)分子標的薬あるいは免疫チェックポイント阻害剤を投与中の症例。
4)ステロイドあるいは免疫抑制剤の常用例。
5)評価病変のない症例。
6)通院困難例。
　　（例: 入院例、酸素必要例、車いす、認知症、著名な浮腫、大量体腔液、痙攣、麻痺、骨折の方）
7)感染性のB型、C型肝炎罹患者、HTLV感染者、HIV感染者。HBに関してはHBs抗原陽性例を登録除外とする。HBs抗原は陰性で、HB予防ワクチンによるHB抗体陽性は登録可能とする。HCに関しては、治癒と判定されていない症例は登録除外、治癒と判定されれば登録可能とする。
患者本人より清潔通常採取したヘパリン加末梢血20ml

（２）特定細胞加工物の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己腫瘍・組織及び樹状細胞を用いた活性化自己リンパ球
A. 製造方法の概要
(1) 細胞分離: 比重遠心分離法を用いる。
(2) 細胞培養工程
　　　1. 抗原刺激:内因性ピロリン酸抗原を用いて24時間末梢血リンパ球を刺激する(ZAK細胞)。
　　　2. 増殖刺激: インターロイキン2を用いて、増殖培養する。
(3) 凍結工程: CP-1保存液および細胞凍結コンテナーを用いて-80℃に凍結する。
(4)保管: クリーンルームの-80℃冷凍庫にて保管する。有効期間は3ヶ月とする。
B. 品質管理の概要
凍結保存時に以下のごとく管理・評価する
1）検鏡によって、1.増殖コロニーが観察されるもの、2.コロニー形成は認めないが増殖が盛んなもの
2）細胞数：10^6個〜10^10個であること。
3）生細胞率：≧80%
4) 細胞マーカー: CD3+CD56≧80%（継続的研究事項）
5）感染症検査
（1）無菌試験：陰性
（2）エンドトキシン試験：測定感度未満
（3）マイコプラズマ試験：陰性
　製造管理責任者が検鏡を経日的に実施し、凍結保存の時点において仮決定する。日本再生医療学会のセミナーを受講した培養士が補助として仮決定に参加する。検鏡によって、1.増殖コロニーが観察されるもの、2.コロニー形成は認めないが増殖が盛んなもの、以上1.2.を投与可能と仮決定する。コロニーを形成しない増殖不良のもの、増殖を認めないもの、これらを投与不可と判定する。投与可能と仮決定された活性化自己リンパ球について、品質管理部門は細胞数、生細胞率、細胞マーカー解析および無菌検査を実施する。品質管理責任者は細胞数10^6〜10^10個、生細胞率≧80%および細胞マーカーCD3+CD56≧80%、細菌培養陰性、エンドトキシン検査感度未満、マイコプラズマ陰性のものを最終的に投与可能と決定する。前記規定を満たさないものを投与不可と判定する。
川崎医科大学附属病院臨床腫瘍科外来において、活性化自己リンパ球を生食100mlに混注し、輸血セットを用いて通常速度(約30分程度)で点滴静注する。
無
川崎医科大学附属病院
FC6150006
川崎医科大学附属病院クリーンルーム
なし

（３）再生医療等製品に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

川崎医科大学附属病院
無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

なし
無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

活性化リンパ球を用いたがん治療はインターロイキン2(IL-2)の量産化以後1985年に米国より報告され、世界的に広がった。世界的には、活性化リンパ球の研究が進められるとともに、抗原認識受容体遺伝子を用いた遺伝子改変リンパ球の応用で驚くべき効果の報告が相次ぎ、2019年保険承認された現状である。
われわれは1987年より広島大学で研究治療を開始して、1996年に高度先進医療を我が国で最初に取得後、2009年より現在の川崎医科大学附属病院でも先進医療を取得、細胞治療として500例を超える多数の実績を有する。副作用は発熱0.5%であり、安全に継続している。
業績を以下に示す。
1. Makoto Okawaki, Katsuji Hironaka, Masahiro Yamamura, Yoshiyuki Yamaguchi: Adoptive immunotherapy using autologous lymphocytes activated ex vivo with antigen stimulation for patients with incurable cancer. Kawasaki Medical Journal 40(1):33-39, 2014
2. Yamaguchi Y, Okita R, Emi A, Hironaka K, Okawaki M, Ikeda T, Ohara M, Nagamine I, Hihara J: Adoptive immunotherapy of cancer using autologous lymphocytes. Cancer Growth and Progression (ed. Prof. Boris Minev, Moores UCSD Cancer Center, La Jolla, CA), 13(2):285-294,2011
3. Nagamine I, Yamaguchi Y, Ohara M, Ikeda T, Okada M.: Induction of gamma delta T cells using zoledronate plus interleukin-2 in patients with metastatic cancer. Hiroshima J Med Sci. 2009 Mar;58(1):37-44.
4. Okita R, Yamaguchi Y, Ohara M, Hironaka K, Okawaki M, Nagamine I, Ikeda T, Emi A, Hihara J, Okada M: Targeting of CD4+CD25high cells while preserving CD4+CD25low cells with low-dose chimeric anti-CD25 antibody in adoptive immunotherapy of cancer. Int’l J Oncol 34: 563-572, 2009.
5. Yamaguchi Y, Ohshita A, Hironaka K, Okita R, Okawaki M, Matsuura K, Nagamine I, Ikeda T, Ohara M, Hihara J: Adoptive immunotherapy using autologous lymphocytes sensitized with HLA class I-matched allogeneic tumor cells. Oncol Rep 16: 165-169, 2006.
6. Yamaguchi Y, Hihara J, Hironaka K, Ohshita A, Okita R, Okawaki M, Matsuura K, Nagamine I, Ikeda T, Ohara M, Hamai Y: Postoperative immunosuppression cascade and immunotherapy using lymphokine-activated killer cells for patients with esophageal cancer-Possible application for compensatory anti-inflammatory response syndrome-. Oncology Rep 15: 895-901, 2006.
7. Yamaguchi Y, Ohta K, Kawabuchi Y, Ohshita A, Okita R, Okawaki M, Hironaka K, Matsuura K, Toge T: Feasibility study of adoptive immunotherapy for metastatic lung tumors using peptide-pulsed dendritic cell-activated killer (PDAK) cells. Anticancer Res. 25: 2407-2415, 2005.
8. Yamaguchi Y, Hironaka K, Okawaki M, Okita R, Matsuura K, Ohshita A, Toge T: HER2-specific cytotoxic activity of lymphokine-activated killer cells in the presence of Trastuzumab. Anticancer Res 25: 827-832, 2005.
9. Yamaguchi Y, Ohshita A, Kawabuchi Y, Ohta K, Shimizu K, Minami K, Hihara J, Miyahara E, Toge T: Adoptive immunotherapy of cancer using activated autologous lymphocytes--current status and new strategies. Hum Cell 16: 183-189, 2003.
10. Yamaguchi Y, Miyahara E, Ohshita A, Kawabuchi Y, Ohta K, Shimizu K, Minami K, Hihara J, Sawamura A, Toge T: Locoregional immunotherapy of malignant effusion from colorectal cancer using the streptococcal preparation OK-432 plus interleukin-2: Induction of autologous tumor-reactive CD4+ Th1 killer lymphocytes. Br J Cancer 89: 1876-1884, 2003.
in vitro研究おいてがん細胞傷害性を再現性をもって認めている。臨床的には、1987年より広島大学で研究治療を開始して、1996年に高度先進医療を我が国で最初に取得後、2009年より現在の川崎医科大学附属病院でも先進医療を取得、細胞治療として総数500例を超える多数の実績を有する。標準治療終了症例および難治癌に対し一定の成果が報告されている。
添付書類として、がん細胞傷害活性成績および膵臓癌に対する予後データを示す。
業績を以下に示す。
1. Makoto Okawaki, Katsuji Hironaka, Masahiro Yamamura, Yoshiyuki Yamaguchi: Adoptive immunotherapy using autologous lymphocytes activated ex vivo with antigen stimulation for patients with incurable cancer. Kawasaki Medical Journal 40(1):33-39, 2014
2. Yamaguchi Y, Okita R, Emi A, Hironaka K, Okawaki M, Ikeda T, Ohara M, Nagamine I, Hihara J: Adoptive immunotherapy of cancer using autologous lymphocytes. Cancer Growth and Progression (ed. Prof. Boris Minev, Moores UCSD Cancer Center, La Jolla, CA), 13(2):285-294,2011
3. Nagamine I, Yamaguchi Y, Ohara M, Ikeda T, Okada M.: Induction of gamma delta T cells using zoledronate plus interleukin-2 in patients with metastatic cancer. Hiroshima J Med Sci. 2009 Mar;58(1):37-44.
4. Okita R, Yamaguchi Y, Ohara M, Hironaka K, Okawaki M, Nagamine I, Ikeda T, Emi A, Hihara J, Okada M: Targeting of CD4+CD25high cells while preserving CD4+CD25low cells with low-dose chimeric anti-CD25 antibody in adoptive immunotherapy of cancer. Int’l J Oncol 34: 563-572, 2009.
5. Yamaguchi Y, Ohshita A, Hironaka K, Okita R, Okawaki M, Matsuura K, Nagamine I, Ikeda T, Ohara M, Hihara J: Adoptive immunotherapy using autologous lymphocytes sensitized with HLA class I-matched allogeneic tumor cells. Oncol Rep 16: 165-169, 2006.
6. Yamaguchi Y, Hihara J, Hironaka K, Ohshita A, Okita R, Okawaki M, Matsuura K, Nagamine I, Ikeda T, Ohara M, Hamai Y: Postoperative immunosuppression cascade and immunotherapy using lymphokine-activated killer cells for patients with esophageal cancer-Possible application for compensatory anti-inflammatory response syndrome-. Oncology Rep 15: 895-901, 2006.
7. Yamaguchi Y, Ohta K, Kawabuchi Y, Ohshita A, Okita R, Okawaki M, Hironaka K, Matsuura K, Toge T: Feasibility study of adoptive immunotherapy for metastatic lung tumors using peptide-pulsed dendritic cell-activated killer (PDAK) cells. Anticancer Res. 25: 2407-2415, 2005.
8. Yamaguchi Y, Hironaka K, Okawaki M, Okita R, Matsuura K, Ohshita A, Toge T: HER2-specific cytotoxic activity of lymphokine-activated killer cells in the presence of Trastuzumab. Anticancer Res 25: 827-832, 2005.
9. Yamaguchi Y, Minami K, Ohshita A, Kawabuchi Y, Noma K, Toge T: Enhancing effect of PS-K on IL-2-induced lymphocyte activation-Possible involvement of antagonistic action against TGF-beta-. Anticancer Res 24: 639-648, 2004.
10. Yamaguchi Y, Ohshita A, Kawabuchi Y, Ohta K, Shimizu K, Minami K, Hihara J, Miyahara E, Toge T: Adoptive immunotherapy of cancer using activated autologous lymphocytes--current status and new strategies. Hum Cell 16: 183-189, 2003.
11. Yamaguchi Y, Miyahara E, Ohshita A, Kawabuchi Y, Ohta K, Shimizu K, Minami K, Hihara J, Sawamura A, Toge T: Locoregional immunotherapy of malignant effusion from colorectal cancer using the streptococcal preparation OK-432 plus interleukin-2: Induction of autologous tumor-reactive CD4+ Th1 killer lymphocytes. Br J Cancer 89: 1876-1884, 2003.
12. Ohta K, Yamaguchi Y, Shimizu K, Miyahara E, Toge T: Novel system for generating cytotoxic effector lymphocytes using carcinoembryonic antigen (CEA) peptide and cultured dendritic cells. Anticancer Res 22: 2597-2606, 2002.
14. Shimizu K, Yamaguchi Y, Ohta K, Miyahara E, Toge T: Analysis of T cell receptors reactive with squamous cell carcinoma antigen SART-1 presented by the HLA-A24 molecule. Oncol Rep 9: 599-605, 2002.
15. Yamaguchi Y, Ohta K, Shimizu K, Minami K, Noma K, Hihara J, Toge T: Generation of cytotoxic effector lymphocytes by MLTC using tumor cells genetically modified to secrete interleukin-2. Anticancer Res 21: 669-677, 2001.
　製造管理責任者が検鏡を経日的に実施し、凍結保存の時点において仮決定する。日本再生医療学会のセミナーを受講した培養士が補助として仮決定に参加する。検鏡によって、1.増殖コロニーが観察されるもの、2.コロニー形成は認めないが増殖が盛んなもの、以上1.2.を投与可能と仮決定する。コロニーを形成しない増殖不良のもの、増殖を認めないもの、これらを投与不可と判定する。投与可能と仮決定された活性化自己リンパ球について、品質管理部門は細胞数、生細胞率、細胞マーカー解析および無菌検査を実施する。品質管理責任者は細胞数10^6〜10^10個、生細胞率≧80%および細胞マーカーCD3+CD56≧80%、細菌培養陰性、エンドトキシン検査感度未満、マイコプラズマ陰性のものを最終的に投与可能と決定する。前記規定を満たさないものを投与不可と判定する。
・製造管理責任者は培養過程で細胞の安全性に疑義が生じた場合、培養士の意見を聞くとともに、品質管理責任者に品質解析を指示する。
・品質管理責任者は品質を解析し、結果が適格基準を満たしていない場合は提供不可とし、適切に廃棄する。品質管理責任者は取り扱い決定記録書を作成し、実施責任者に報告する。
・活性化自己リンパ球の投与においては、投与前に問診および身体所見を診察し、バイタルサインを測定して正常範囲を確認し、投与する。38℃以上の発熱を認めた場合、投与を中止する。37℃台の発熱やその他の他覚的異常の場合、症状があり、投与不適切と判断された場合は、投与を中止する。有害事象が認められた場合には症状に応じて医学的に適切に対処し、重症度に応じて入院を考慮する。
・投与終了後の有害事象については、当科を緊急受診することにより、適切に対処する体制が整っている。ただし、遠方などの理由で当科への緊急受診が困難と予想される場合には、緊急時に対応可能な身近の主治医をあらかじめ確保することを研究参加の必須条件とする。
採取した細胞はすべて培養に供し、保管しない。
培養・投与した細胞加工物の一部については、凍結使用したチューブを、最終投与から1年間保管する。
医療廃棄物として適切に破棄する。
治療期間および治療後を通して、有害事象をはじめ疾病等の発生時においては当科を緊急受診し、適切に対処する体制が整っている。ただし、遠方などの理由で当科への緊急受診が困難と予想される場合には、緊急時に対応可能な身近の主治医をあらかじめ確保することを研究参加の必須条件とする。
いかなる有害事象や疾病等の発生に対しても主治医と速やかに情報を共有し対処し記録するとともに、院内規定に従って内容を病院長、川崎医科大学附属病院認定再生医療等委員会、および中国四国厚生局あるいは厚生労働省に報告する。
当院の内外を問わず主治医と連携を緊密にし、有害事象の発生、後遺症の有無、予後について情報共有する。
同時に、年1回(毎年6月)、文書によって主治医に有害事象の発生、後遺症の有無、活性化自己リンパ球移入療法との因果関係および予後について問い合わせを実施する。終了時に効果、有害事象および疾病の発生について文書で確認する。
途中、有害事象や疾病の発生を知った場合には、活性化自己リンパ球移入療法との因果関係について文書で調査する。
年一回定期的かつ経年的に予後、有害事象および疾病の発生と活性化自己リンパ球移入療法との因果関係について文書で追跡調査する。
無
2015年11月17日
2015年11月17日
研究終了 Complete
膵癌、胃癌、大腸癌において生存期間延長の可能性が示唆され、さらなる症例集積中である。 Possible survivial benefits have been indicated in patients with incurable pancreatic, gastric, or colorectal cancer. This prospective observational study is still going on.

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

川崎医科大学附属病院認定再生医療等委員会 Certified Committee for Regenerative Medicine of Kawasaki Medical School Hospital
NB6150002
岡山県倉敷市松島577番地 577 Matsushima, Kurashiki, Okayama
086-462-1111
hsyomu@med.kawasaki-m.ac.jp
第三種再生医療等のみを審査することができる構成
適
2015年11月10日

７　その他

当院の取り決めに従い、匿名化(対応あり)を基本に、個人情報の取り扱いに遺漏なきよう対処する。
日本再生医療学会へ積極的に参加する。特に、細胞培養士に対しては日本再生医療学会の開催するセミナーの受講を義務とし、当教室として受講の時間および経費を補助する。また、月1回のカンファレンス(第一月曜12:30〜13:30)を合わせて実施し、細胞培養の知識およびスキルの維持・向上を通年にわたって研鑽する。
苦情、質問、問い合わせに対応する。
病院として:
川崎医科大学附属病院　患者相談窓口
　受付時間
　　月～金曜日9：00～17：00
　　土曜日　　 9：00～12：30
　　（日曜日、祝日、創立記念日（６月１日）、
　　　年末年始（12月29日～１月３日）除く）
　　電話番号　086-462-1111（代表）
臨床腫瘍科として:
　　電話 086-462-1111(26504)
　　FAX 086-464-1134
　　メール: lympha@med.kawasaki-m.ac.jp
非該当
なし none
有
非該当
非該当
非該当
UMIN000021797
UMIN UMIN

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 0-1. 患者説明書同意撤回書(先進A)Ver10.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年3月31日 (当画面) 変更内容
変更 令和5年2月2日 詳細 変更内容
中止 令和4年4月12日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年2月14日 詳細 変更内容
変更 令和4年2月3日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年9月30日 詳細 変更内容
変更 令和3年2月8日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年2月5日 詳細
変更履歴一覧