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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和7年11月4日
放射線性唾液腺萎縮に対する自己唾液腺細胞移植を用いた機能再生療法の基盤試験
放射線性唾液腺萎縮に対する自己唾液腺細胞移植
千葉大学医学部附属病院
大鳥　　精司
我々のグループでは、初代培養が困難であるヒト唾液腺細胞をRho Kinase阻害剤で処理することで唾液腺の形態的・機能的特徴を有したまま長期の培養を可能としている(特許取得済:特許第6685554)。そこで患者自身から採取し生体外で培養・増殖させた唾液腺細胞を、人体に戻し定着させることで、唾液腺機能を再生させる方法を考案した。唾液腺再生療法に対する期待は極めて高く、早期の実用化が強く望まれているため、自家唾液腺細胞移植法の確立および人体での安全性の確保による早期の臨床応用実現を本試験の最終目的としている。また、我々が確立したアプローチ方法により、有効で且つ安全性が保たれている唾液腺再生治療法が確立されれば、多くの患者に対しQOLの改善を期待し得る画期的な新規治療法が可能となる。
1
放射線性唾液腺萎縮
募集中
金沢医科大学特定認定再生医療等委員会
NA8170006

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和7年11月4日
jRCTb032250475
千葉大学医学部附属病院
千葉県千葉市中央区亥鼻１−８−１
大鳥　　精司 Ohtori　Seiji

（１）再生医療等の名称及び分類

放射線性唾液腺萎縮に対する自己唾液腺細胞移植を用いた機能再生療法の基盤試験 Clinical study of autologous salivary gland cell transplantation for radiation-induced salivary gland atrophy ( Clinical study of autologous salivary gland cell transplantation for radiation-induced salivary gland atrophy )
放射線性唾液腺萎縮に対する自己唾液腺細胞移植 Autologous salivary gland cell transplantation for radiation-induced salivary gland atrophy ( Autologous salivary gland cell transplantation for radiation-induced salivary gland atrophy )
第二種
本再生医療等技術は「政令の除外技術」ではなく、「人の胚性幹細胞／人工多能性幹細胞／人工多能性幹細胞様細胞」ではなく、「遺伝子を導入する操作を行った細胞」でもなく、自己の唾液腺細胞由来であることから「動物の細胞」ではなく、「投与を受けるもの以外の人の細胞」でもないこと。また、「幹細胞を利用」していないが、「人の身体の構造又は機能の再建、修復又は形成を目的」として「培養を行っている」。このことから、本再生医療等技術は第二種再生医療等技術と判断された。

（２）再生医療等の内容

我々のグループでは、初代培養が困難であるヒト唾液腺細胞をRho Kinase阻害剤で処理することで唾液腺の形態的・機能的特徴を有したまま長期の培養を可能としている(特許取得済:特許第6685554)。そこで患者自身から採取し生体外で培養・増殖させた唾液腺細胞を、人体に戻し定着させることで、唾液腺機能を再生させる方法を考案した。唾液腺再生療法に対する期待は極めて高く、早期の実用化が強く望まれているため、自家唾液腺細胞移植法の確立および人体での安全性の確保による早期の臨床応用実現を本試験の最終目的としている。また、我々が確立したアプローチ方法により、有効で且つ安全性が保たれている唾液腺再生治療法が確立されれば、多くの患者に対しQOLの改善を期待し得る画期的な新規治療法が可能となる。
1
実施計画の公表日
2030年03月31日
3
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
以下のすべての条件に該当する患者を対象とする。
1） 千葉大学医学部附属病院　歯科・顎・口腔外科を受診し、頭頸部腫瘍に対する放射線治療を予定している患者。
2） 口唇腺の採取が可能である。
3） 本試験期間中には他の治療方法(塩酸ピロカルピンの内服や保湿剤配合の洗口液での含嗽、人工唾液の使用)を併用しない。ただし、同意書取得時から口唇腺細胞投与後約6か月を使用禁止期間とし、それ以降は患者の希望によって使用可能とする。
4） 同意取得時において満年齢が20歳以上である。
5） 研究参加期間中、避妊を実施できる。
6）　適切なインフォームド・コンセントに基づき，細胞の投与および試験の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が得られている。
7） 主要臓器機能が保たれており、下記の条件をすべて満たす（すべての検査項目はスクリーニング前14日以内の最新の検査結果を用いる）
1)骨髄機能
ⅰ）白血球数（×10³/µL）　：3.5≦　≦12.0
ⅱ）血小板数（×10³/µL）　：100≦
ⅲ）好中球数（×10³/µL）　：2.0≦
ⅳ）ヘモグロビン（g/dL）　：9.0≦
2)肝機能
ⅰ）総ビリルビン（mg/dL）　：≦1.8
ⅱ）AST（GOT）（IU/L）　：≦30
ⅲ）ALT（GPT）（IU/L）　：≦23
3)腎機能
ⅰ）Cr（mg/dL）　：≦男性 1.56　女性 1.2
ⅱ）CCr（e-GFRも可）（mL/min）　：60≦		 Inclusion Criteria
Patients who visited the Department of Dentistry and Oral-Maxillofacial Surgery at Chiba University Hospital and are scheduled to undergo radiation therapy for head and neck cancer.
Able to undergo lip gland extraction.
Prohibition of other treatment methods, including oral administration of pilocarpine hydrochloride, mouthwash with moisturizer, oral saliva substitutes, and use of artificial saliva.
Male or female aged over 20 years at the time of consent.
The participant is able to use contraception during the study period.
Obtained informed consent regarding the administration of cells and participation in this study.
Preservation of major organ functions.
Must meet the following blood test criteria:
White blood cell count (x 10^3/microL) over 3.5, under 12.0
Platelet count (x 10^3/microL) over 100
Number of neutrophils (x 10^3/microL) over 2.0
Hemoglobin (g / dL ) over 9.0
Total bilirubin (mg / dL ) under 1.8
AST (GOT ) (IU / L ) under 30
AL T (GPT ) (IU / L ) under 23
Cr (mg / dL ) under male 1.56 female 1.2
CCr (e-GFR also acceptable ) (mL / min) over 60
以下のいずれかの条件に該当する者は対象としない。
1) 消化性潰瘍のある患者
2) 重篤な血液異常・肝障害・腎障害・心機能不全のある患者
3) 重篤な高血圧症の患者
4) 抗凝固剤を服用している患者
5) 出血している、または易出血傾向を呈する患者（血友病、毛細血管脆弱症、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）
6) うっ血性心不全を有する患者
7) 妊娠または妊娠の可能性がある女性
8) 授乳中の女性
9) 精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される患者
10) ステロイド剤の継続的な全身投与（内服または静脈内）を受けている患者
11) 本人又は家族にリュウマチ性関節炎、乾癬関節炎、全身性または盤状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、橋本甲状腺炎、グレーヴィス病、多発性動脈炎、鞏皮症、潰瘍性結腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、ライター症候群、混合結合組織病等の自己免疫疾患を有するか、あるいはその既往歴のある患者（他のコラーゲン注入材にて、結合組織病が発生するとの報告があるため）
12) B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型(HTLV-1)、パルボウイルスB19（HPV-B19）の感染を認める患者
13) アナフィラキシー反応の既往歴をもつ患者（ウシ真皮由来コラーゲンやウシ胎児血清に対する免疫反応をおこす可能性があるため）
14) アテロコラーゲン皮内テスト陽性の患者
15) 口唇腺採取部に癌部及び安全域が含まれる患者
16) その他、医師が被験者として不適当と判断した患者		 Exclusion Criteria
Patients with peptic ulcer.
Patients with serious blood abnormalities, liver disorder, kidney disorder, or cardiac dysfunction.
Patients with severe hypertension.
Patients taking anticoagulants.
Patients with bleeding or a tendency to bleed.
Patients with congestive heart failure.
Pregnant women or women with a possibility of pregnancy.
Breastfeeding women.
Patients with complications of psychosis or psychiatric symptoms.
Patients receiving continuous systemic administration (oral or intravenous) of steroids.
Patients or family members with autoimmune diseases.
Patients infected with hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1), or parvovirus B19 (HPV-B19).
Patients with a history of anaphylactic reaction.
Patients with a positive atelocollagen intradermal test.
Patients whose cancerous part or safety zone includes the lip and gland collection site.
Other patients deemed inappropriate as subjects by the physician.
20歳 0ヶ月 0週 以上 20age 0month 0week old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
① 被験者から試験参加の辞退の申し出や同意の撤回があった場合
② 登録後に適格性を満足しないことが判明した場合
③ 原疾患が完治し、継続治療の必要がなくなった場合
④ 合併症の増悪により試験の継続が困難な場合
⑤ 　有害事象により試験の継続が困難な場合
⑥ その他の理由により、担当医師が試験プロトコルを中止することが適当と判断した場合
放射線性唾液腺萎縮 Radiation-induced salivary glandatrophy
有
口唇腺の採取、および特定細胞加工物の投与 Harvesting of labial gland and transplantation of processed cells
有害事象の評価
有害事象の有無、発生頻度・重症度について詳細に評価する。
【有害事象の評価項目】
有害事象には、各種検査値異常も含める。内容、発現時期・消失時期、程度、処置、転帰、重篤性評価、特定細胞加工物との関連性等をカルテおよび症例報告書（case report form, CRF）に記載する。必要があれば追跡調査する。重症度は、CTCAE version 5.0 日本語訳JCOG版で評価する。		 Evaluation of Adverse Events
Evaluation of adverse events, including abnormalities in laboratory tests
Frequency of adverse events
Duration of adverse events
Severity of adverse events
Necessity of treatments for adverse events
Relationship between salivary gland cell transplantation and adverse events
Detailed descriptions of adverse events should be recorded in the Case Report Form (CRF)
Monitoring of adverse events will be assessed using CTCAE version 5.0 (Japanese translation, JCOG version)
①　唾液分泌量試験
唾液の分泌量を測定することで行う。測定方法はガム試験およびサクソン試験を用いる。臼歯部咬合を有しない場合は、サクソン試験のみで行う。
ガム試験は、ガムを10分間咀嚼し分泌する唾液をコップに出し、総量を計測する測定法で、10mL以下で唾液分泌障害と判断される。
サクソン試験は、2分間ガーゼを噛み、ガーゼに含まれる唾液の重さを測定する方法で、2g以下であれば唾液分泌障害と判断される。
評価は治療前および移植後約30日、90日、180日、365日後において両試験を行い、結果をグラフ化し唾液分泌量の比較、長期的な移植治療効果の判定を行う。
②　自覚症状(口腔乾燥感)の改善度
治療前後の問診により、患者に症状の程度をVAS法で判定してもらい、その数値を統計的解析の評価対象とする。VAS法は長さ10cmの線（左端を症状なし、右端を想像できる最高の症状）を患者に見せてその点を指してもらい、左端からの長さを測定して自覚症状(口腔乾燥感)を数値化する。		 Effectiveness of Salivary Gland Cell Transplantation
1. Salivary Secretion Test
Salivary secretion is measured using the Gum Test and Saxon Test. (If patients do not have molar occlusion, only the Saxon Test should be performed.)
Gum Test: The patient chews gum for 10 minutes and then spits saliva into a cup. The total amount is measured. A total volume of less than 10 mL indicates salivary secretion disorder.
Saxon Test: The patient chews gauze for 2 minutes, and the total weight of the gauze is measured. A total weight gain of less than 2 g indicates salivary secretion disorder.
Salivary secretion is evaluated before and after salivary gland cell transplantation using both tests at 1, 3, and 6 months, and 1 year after transplantation, to assess the long-term effects.

2. Improvement of Subjective Symptoms (Dry Mouth)
The degree of dry mouth symptoms is assessed using the Visual Analog Scale (VAS) method through interviews before and after treatment. Numerical values obtained from the VAS are used for statistical analysis.
VAS Method: A 10 cm line is displayed, with the left end indicating "no symptoms" and the right end indicating "the most severe symptoms."
The subjective severity of dry mouth is quantified by measuring the length from the left end to the point marked by the patient.
《対象となる疾患および患者》
千葉大学医学部附属病院　歯科・顎・口腔外科を受診した、同意取得時に20歳以上の頭頸部腫瘍放射線治療予定患者とする。

《選択除外基準》
以下のすべての条件に該当する患者を対象とする。
1） 千葉大学医学部附属病院　歯科・顎・口腔外科を受診し、頭頸部腫瘍に対する放射線治療を予定している患者。
2） 口唇腺の採取が可能である。
3） 本試験期間中には他の治療方法(塩酸ピロカルピンの内服や保湿剤配合の洗口液での含嗽、人工唾液の使用)を併用しない。ただし、同意書取得時から口唇腺細胞投与後約6か月を使用禁止期間とし、それ以降は患者の希望によって使用可能とする。
4） 同意取得時において満年齢が20歳以上である。
5） 研究参加期間中、避妊を実施できる。
6）　適切なインフォームド・コンセントに基づき，細胞の投与および試験の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が得られている。
7） 主要臓器機能が保たれており、下記の条件をすべて満たす（すべての検査項目はスクリーニング前14日以内の最新の検査結果を用いる）
1)骨髄機能
ⅰ）白血球数（×10³/µL）　：3.5≦　≦12.0
ⅱ）血小板数（×10³/µL）　：100≦
ⅲ）好中球数（×10³/µL）　：2.0≦
ⅳ）ヘモグロビン（g/dL）　：9.0≦
2)肝機能
ⅰ）総ビリルビン（mg/dL）　：≦1.8
ⅱ）AST（GOT）（IU/L）　：≦30
ⅲ）ALT（GPT）（IU/L）　：≦23
3)腎機能
ⅰ）Cr（mg/dL）　：≦男性 1.56　女性 1.2
ⅱ）CCr（e-GFRも可）（mL/min）　：60≦

以下のいずれかの条件に該当する者は対象としない。
1) 消化性潰瘍のある患者
2) 重篤な血液異常・肝障害・腎障害・心機能不全のある患者
3) 重篤な高血圧症の患者
4) 抗凝固剤を服用している患者
5) 出血している、または易出血傾向を呈する患者（血友病、毛細血管脆弱症、頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、喀血、硝子体出血等）
6) うっ血性心不全を有する患者
7) 妊娠または妊娠の可能性がある女性
8) 授乳中の女性
9) 精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される患者
10) ステロイド剤の継続的な全身投与（内服または静脈内）を受けている患者
11) 本人又は家族にリュウマチ性関節炎、乾癬関節炎、全身性または盤状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、橋本甲状腺炎、グレーヴィス病、多発性動脈炎、鞏皮症、潰瘍性結腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、ライター症候群、混合結合組織病等の自己免疫疾患を有するか、あるいはその既往歴のある患者（他のコラーゲン注入材にて、結合組織病が発生するとの報告があるため）
12) B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型(HTLV-1)、パルボウイルスB19（HPV-B19）の感染を認める患者
13) アナフィラキシー反応の既往歴をもつ患者（ウシ真皮由来コラーゲンやウシ胎児血清に対する免疫反応をおこす可能性があるため）
14) アテロコラーゲン皮内テスト陽性の患者
15) 口唇腺採取部に癌部及び安全域が含まれる患者
16) その他、医師が被験者として不適当と判断した患者

《再生医療等に用いる細胞》
自家唾液腺細胞

《原料の採取の方法》
唾液腺の中でも低侵襲で容易に摘出できる口唇腺細胞を下唇から採取する。摘出術は頭頸部腫瘍放射線治療前に千葉大学医学部附属病院歯科・顎・口腔外科外来手術室にて行う。具体的には、下唇をエピネフリン含有2%キシロカイン1.8mLにて局所麻酔後、#15のメスにて10mm程度切開し、ペアンおよびピンセットにて口唇腺を摘出する。その後、5-0ナイロン糸を用いて縫合し止血確認後に終了とする。唾液腺採取の所要時間は約15分である。

《特定細胞加工物の製造の方法》
・初代培養
患者から摘出された唾液腺組織は、専用の搬送媒体に収容され、保冷状態で速やかに細胞加工施設（CPC）へ搬入される。CPC内では事前に必要な培地および洗浄液等を準備しておき、組織到着後に滅菌操作下で処理を行う。まず、洗浄液で複数回洗浄した後、滅菌メスで組織を細切し、接着培養が可能な培養容器に配置する。細胞の生着と増殖を促進するための添加剤を含む培地を用い、37℃・5％CO₂条件下で培養を行う。数日ごとに顕微鏡で培養状況を観察し、コンタミネーションの有無と細胞の増殖状態を確認する。必要に応じて培地の添加または交換を行い、細胞数の増加を促す。約10日間の初代培養を経て、十分な細胞数が得られた場合、継代培養工程に進む。

・継続培養
初代培養から約10日後、組織片の周囲に十分な細胞増殖が認められた場合、継代培養を実施する。まず、滅菌操作下で洗浄液を用いて培養容器を洗浄し、細胞剥離酵素を加えて細胞を浮遊させる。細胞が剥がれたことを確認後、培地で酵素を中和し、細胞懸濁液を作成する。これをろ過・遠心し、不純物を除去した後に新しい培地へ再懸濁する。細胞数をカウントし、目標細胞密度に合わせて複数の培養容器へ分注する。細胞が均一に分布するよう容器を静かに揺らし、再びインキュベーターへ移して培養を継続する。継代後の培養期間は約10日間とし、目的とする細胞数の確保ができた段階で凍結保存工程に移行する。

・凍結保存（Cryopreservation）
継代培養から約10日後、細胞が80％以上コンフルエントとなった時点で凍結処理を実施する。まず、細胞を洗浄後に酵素処理し、培地で酵素を中和して細胞を回収する。遠心操作により細胞を回収・洗浄し、不純物や残留酵素を除去する。回収した細胞懸濁液から細胞数を測定し、試験用に一部を分注後、残りの細胞を凍結用保護剤を含む専用溶液で再懸濁する。一定量ずつクライオチューブに分注し、専用の凍結容器に収納して、冷却材入りの輸送箱で搬送後、千葉大学医学部附属病院未来開拓センターに設置した－80℃フリーザーに一時保存する。凍結から数日後に恒常保存用の凍結庫内ボックスへ移し、約3か月間、患者への投与日まで保存を行う。全工程はGCTPに準拠して実施される。

《特定細胞加工物の投与の方法》
患者への投与日に、細胞が入ったクライオチューブを必要本数解凍する。温めた生理食塩水10 mL 1本に、回収した細胞を全て入れる。200 xgで3分遠心する。上清を取り除き、温めた生理食塩水5 mLで洗浄を2回行う。上清を取り除き、生理食塩水で 1×10⁶ cellsになるように調整する。アテロコラーゲンインプラントを混和し最終的に500 µLに調整して4℃に保存する。
その後、手術室にて、局所麻酔下にてワルトン管へチューブの挿入を行い、唾液の流出を確認した後、最終製剤(培養唾液腺細胞とアテロコラーゲンインプラントのmixture)の投与を行う。舌下小丘周囲にエピネフリン含有2%キシロカインの浸潤麻酔を行い、舌下小丘から顎下腺管内にカテーテルを挿入し、カテーテルの先端を顎下腺体内に留置し、カテーテル本体の位置を維持するため下顎前歯部または口底部に5-0ナイロン糸にて縫合する。最後に500µLの細胞混和液をカテーテルから注入する。所要時間は約30分である。

平易な表現については別添の通り。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

歯科医師
笠松　　厚志 Kasamatsu Atsushi
千葉大学大学院医学研究院 Graduate School of Chiba University
先端がん治療学研究講座　口腔科学
260-8670
千葉県千葉市中央区亥鼻1-8-1 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba-shi, Chiba 260-8670, JAPAN
043-222-7171
kasamatsua@faculty.chiba-u.jp
自施設
千葉大学医学部附属病院救急外来および集中治療室： 集中治療部では、専任スタッフが24 時間体制で集中治療室での治療に当たっている。集中治療部として救急患者に対応可能な集中治療用ベッドとして18床を確保し、緊急手術についても手術室（16室）で対応可能 である。救急医療に対応できる十分な設備が配置され、CT、MRI、一般エックス線装置、心電図、血液検査装置、血液ガス分析装置、輸血及び輸液のための装置等が設置されている。

（２）その他研究の実施体制に関する事項

福嶋　玲雄 Fukushima Reo
千葉大学医学部附属病院 Chiba University Hospital
歯科・顎・口腔外科
260-8670
千葉県千葉市中央区亥鼻1-8-1 1-8-1 Inohana, Chuo-ku, Chiba-shi, Chiba 260-8670, JAPAN
043-222-7171
043-226-2687
fukushimar@chiba-u.jp
歯科医師
笠松　厚志
60375730
千葉大学大学院医学研究院
先端がん治療学研究講座　口腔科学
歯科医師
鵜澤　一弘
30302558
千葉大学大学院医学研究院
先端がん治療学研究講座　口腔科学
歯科医師
中嶋　大
50431747
千葉大学医学部附属病院
歯科・顎・口腔外科
歯科医師
伊豫田　学
40431746
千葉大学大学院医学研究院
先端がん治療学研究講座　口腔科学
歯科医師
齋藤　智昭
40833554
千葉大学大学院医学研究院
先端がん治療学研究講座　口腔科学
歯科医師
福嶋　玲雄
833576
千葉大学医学部附属病院
歯科・顎・口腔外科
歯科医師
川崎　晃平
21024803
千葉大学医学部附属病院
歯科・顎・口腔外科
千葉大学医学部附属病院
服部　洋子
千葉大学医学部附属病院
臨床試験部　データセンター
千葉大学医学部附属病院
宮本　勲
741836
千葉大学医学部附属病院
歯科・顎・口腔外科
東千葉メディカルセンター
肥後　盛洋
60724383
東千葉メディカルセンター
歯科口腔外科
千葉大学医学部附属病院
稲葉　洋介
千葉大学医学部附属病院
臨床試験部　生物統計室
千葉大学医学部附属病院　
福嶋　玲雄
833576
千葉大学医学部附属病院
歯科・顎・口腔外科
非該当

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家唾液腺細胞
再生医療等提供機関と同じ
本方法は自家移植であり、細胞提供者は再生医療等を受ける者と同一の者である。このため、細胞提供者の選定方法は、「再生医療等を受ける者の適格基準」で述べた通りであり、選択基準及び除外基準に定める健康状態の要件を満たす20歳以上の患者とする。
細胞提供者と再生医療を受ける者は同一であるが、同意取得後にスクリーニングを開始する。試験責任医師または試験分担医師は以下のスクリーニング検査を行い、選択基準を満たし、除外基準に抵触しない患者を被験者とする。検査項目は以下に記載の通りとする。
1） 千葉大学医学部附属病院　歯科・顎・口腔外科を受診し、頭頸部腫瘍に対する放射線治療を予定している患者。
2） 口唇腺の採取が可能である。
3） 本試験期間中には他の治療方法(塩酸ピロカルピンの内服や保湿剤配合の洗口液での含嗽、人工唾液の使用)を併用しない。ただし、同意書取得時から口唇腺細胞投与後約6か月を使用禁止期間とし、それ以降は患者の希望によって使用可能とする。
4） 同意取得時において満年齢が20歳以上である。
5） 適切なインフォームド・コンセントに基づき，細胞の投与および試験の参加にあたり十分な説明を受けた後、十分な理解の上、患者本人の自由意思による文書同意が得られている。
6） 主要臓器機能が保たれており、下記の条件をすべて満たす（すべての検査項目はスクリーニング前14日以内の最新の検査結果を用いる）
1)骨髄機能
ⅰ）白血球数（×10³/µL）　：3.5≦　≦12.0
ⅱ）血小板数（×10³/µL）　：100≦
ⅲ）好中球数（×10³/µL）　：2.0≦
ⅳ）ヘモグロビン（g/dL）　：9.0≦
2)肝機能
ⅰ）総ビリルビン（mg/dL）　：≦1.8
ⅱ）AST（GOT）（IU/L）　：≦30
ⅲ）ALT（GPT）（IU/L）　：≦23
3)腎機能
ⅰ）Cr（mg/dL）　：≦男性 1.56　女性 1.2
ⅱ）CCr（e-GFRも可）（mL/min）　：60≦
唾液腺の中でも低侵襲で容易に摘出できる口唇腺細胞を下唇から採取する。摘出術は頭頸部腫瘍放射線治療前に千葉大学医学部附属病院歯科・顎・口腔外科外来手術室にて行う。具体的には、下唇をエピネフリン含有2%キシロカイン1.8mLにて局所麻酔後、#15のメスにて10mm程度切開し、ペアンおよびピンセットにて口唇腺を摘出する。その後、5-0ナイロン糸を用いて縫合し止血確認後に終了とする。唾液腺採取の所要時間は約15分である。

（２）特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物等を用いる場合のみ記載）

自家唾液腺細胞
【特定細胞加工物の製造の方法】
《初代培養》
患者から摘出された唾液腺組織は、専用の搬送媒体に収容され、保冷状態で速やかに細胞加工施設（CPC）へ搬入される。CPC内では事前に必要な培地および洗浄液等を準備しておき、組織到着後に滅菌操作下で処理を行う。まず、洗浄液で複数回洗浄した後、滅菌メスで組織を細切し、接着培養が可能な培養容器に配置する。細胞の生着と増殖を促進するための添加剤を含む培地を用い、37℃・5％CO₂条件下で培養を行う。数日ごとに顕微鏡で培養状況を観察し、コンタミネーションの有無と細胞の増殖状態を確認する。必要に応じて培地の添加または交換を行い、細胞数の増加を促す。約10日間の初代培養を経て、十分な細胞数が得られた場合、継代培養工程に進む。

《継代培養》
初代培養から約10日後、組織片の周囲に十分な細胞増殖が認められた場合、継代培養を実施する。まず、滅菌操作下で洗浄液を用いて培養容器を洗浄し、細胞剥離酵素を加えて細胞を浮遊させる。細胞が剥がれたことを確認後、培地で酵素を中和し、細胞懸濁液を作成する。これをろ過・遠心し、不純物を除去した後に新しい培地へ再懸濁する。細胞数をカウントし、目標細胞密度に合わせて複数の培養容器へ分注する。細胞が均一に分布するよう容器を静かに揺らし、再びインキュベーターへ移して培養を継続する。継代後の培養期間は約10日間とし、目的とする細胞数の確保ができた段階で凍結保存工程に移行する。

《凍結保存（Cryopreservation》
継代培養から約10日後、細胞が80％以上コンフルエントとなった時点で凍結処理を実施する。まず、細胞を洗浄後に酵素処理し、培地で酵素を中和して細胞を回収する。遠心操作により細胞を回収・洗浄し、不純物や残留酵素を除去する。回収した細胞懸濁液から細胞数を測定し、試験用に一部を分注後、残りの細胞を凍結用保護剤を含む専用溶液で再懸濁する。一定量ずつクライオチューブに分注し、専用の凍結容器に収納して、冷却材入りの輸送箱で搬送後、千葉大学医学部附属病院未来開拓センターに設置した－80℃フリーザーに一時保存する。凍結から数日後に恒常保存用の凍結庫内ボックスへ移し、約3か月間、患者への投与日まで保存を行う。全工程はGCTPに準拠して実施される。

【品質管理の方法】
《原料受入検査》
1)　無菌試験：菌の発育を認めないこと
2)　エンドトキシン試験：Spike Recoveryが50～200％の範囲内かつ、測定値がエンドトキシン規格値（0.15 EU/mL）未満
3)　マイコプラズマ否定試験：リアルタイムPCRにより検出を認めないこと
4) Amylase発現解析：Amylaseの発現を認めること。
5) FBS残留試験：5 mg/mL未満
6)　Rho kinase阻害剤残留試験：5 mg/mL未満
7)　ゲンタマイシン残留試験：5000 ppm未満

《最終特定細胞加工物の試験》
1) 細胞数：1×10⁶個以上
2) 細胞生存率：70%以上
3) 細胞形態学的試験：唾液腺細胞として適切な形態（紡錘形）を保持した生着細胞であること
4) 不溶性異物検査：たやすく検出される不溶性異物を認めない
5) 製剤の外観検査：直接容器、梱包に異常を認めない
6) 作業工程中の逸脱確認：出荷時に調製手順書・記録書の確認
7) エンドトキシン試験：Spike Recoveryが50～200％の範囲内かつ、測定値がエンドトキシン規格値（0.15 EU/mL）未満
8) マイコプラズマ否定試験：リアルタイムPCRにより検出を認めないこと
9) Amylase発現解析：Amylaseの発現を認めること。
10) FBS残留試験：5 mg/mL未満
11) Rho kinase阻害剤残留試験：5 mg/mL未満
12) ゲンタマイシン残留試験：5000 ppm未満
13) 無菌試験：菌の発育を認めないこと
14) 核型解析：細胞種の起源および細胞株の正常性を確認

特定細胞加工物の製造及び品質管理に関する詳細は別紙「特定細胞加工物概要書・標準書」を参考のこと。
放射線療法終了約60日後、手術室にて局所麻酔下にてワルトン管へカテーテルチューブの挿入を行い、自家唾液腺細胞1×10⁶ cellsと生理食塩水、アテロコラーゲンインプラントのmixtureを投与する。
無
千葉大学医学部附属病院
FC3150432
千葉大学医学部附属病院未来開拓センター細胞調製室-１、細胞調製室-２
委託は行わない

（３）再生医療等製品等に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

医療機器
適応外
高度管理医療機器（クラスⅣ）
コーケンアテロコラーゲンインプラント
16100BZZ01355000
株式会社 高研
東京都文京区後楽1-4-14

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

株式会社　高研
無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 Japan Agency for Medical Research and Development
非該当
有
千葉大学医学部附属病院 Chiba University Hospital
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

我々のグループは、「再生医療等安全性確保法」で求められている安全性試験（以下、試験内容）を実施し、自家唾液腺細胞の安全性を確認している。

① 培養ヒト唾液腺細胞に対するRho Kinase阻害剤の細胞毒性（障害性）の確認
培養ヒト唾液腺細胞におけるRho Kinase阻害剤の細胞毒性について、染色体解析（核型解析）を用いて異数性や転座などの構造異常の有無を検証した。その結果、Rho Kinase阻害剤を用いて培養した細胞においても染色体異常は認められず、造腫瘍性や細胞毒性を示さないことが確認された。
② Rho Kinase阻害剤の生体への障害性評価（動物モデル）
Rho Kinase阻害剤を10μg/gの用量で14日間、マウスに腹腔内連続投与し、血液検査、体重推移、臓器別の病理組織検査を行った。その結果、投与群と非投与群で有意な毒性の差は認められず、本薬剤が臓器毒性を持たないことが示唆された。
③ 唾液腺細胞移植における造腫瘍性の確認
ヌードラットに対して、ラット由来およびヒト由来の口唇腺細胞を移植し、16週間後に顎下腺およびその他の臓器の病理検査を実施した。その結果、いずれの移植群においても腫瘍形成は認められず、造腫瘍性がないことが確認された。
④ 出荷時の投与細胞におけるFBS残留率、ゲンタマイシン残留率、Rho Kinase阻害剤残留率の確認
PBS洗浄回数ごとのFBS残留率、ゲンタマイシン残留率、Rho Kinase阻害剤残留率を測定したところ、洗浄により不純物濃度は大きく減少した。また、使用したDMEMは、過去にヒト幹細胞の臨床研究において使用実績があることから、本研究においてはこれらの残留率測定は不要と判断した。

参考文献
Sakurai K, Lee EY, Morita A, et al. Glucagon-like peptide-1 secretion by direct stimulation of L cells with luminal sugar vs non-nutritive sweetener. J Diabetes Invest. 2011.

Chapman S, Liu X, Meyers C, et al. Human keratinocytes are efficiently immortalized by a Rho kinase inhibitor. J Clin Invest. 2010; 120(7):2619–26.

Kirita T, Shimoooka H, et al. Prognostic value of response to preoperative chemoradiotherapy and residual tumor grades in tongue carcinoma. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2001;91:293–300.

Eisbruch A, Kim HM, Terrell JE, et al. Xerostomia and its predictors following parotid-sparing irradiation of head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;50:695–704.

Jacob RF, Weber RS, King GE. Whole salivary flow rates following submandibular gland resection. Head Neck. 1996;18:242–247.

厚生労働省 平成20年患者調査

中川洋一. Sjögren症候群の口腔症状への対処. 口科誌. 2010;59(3):133–140.

日本放射線専門医会・日本放射線腫瘍学会・日本医学放射線学会. 放射線治療計画ガイドライン2008（頭頸部・口腔癌領域）

Berglová I, Krejsek J, Kolácková M, et al. B cell toll-like receptors in the pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Acta Medica (Hradec Kralove). 2011;54(2):51–57.

Michimukai E, Kitamura N, Zhang Y, et al. Mutations in the human homologue of the Drosophila segment polarity gene patched in oral squamous cell carcinoma cell lines. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2001;37(7):459–464.

CTCAE ver.5.0 日本語訳（JCOG/JSCO版）
我々のグループでは、初代培養が困難とされるヒト唾液腺細胞に対し、Rho Kinase阻害剤を用いた処理を施すことで、唾液腺としての形態的・機能的特徴を保持したまま、長期培養を可能とする技術を確立している（特許取得済：特許第6685554号）。この技術を応用し、患者自身から採取した唾液腺細胞を生体外で培養・増殖させた後、再び患者の体内に戻して定着させることで、唾液腺機能を回復させる新たな治療法を考案した。この治療法の科学的妥当性を評価するため、下記の試験を実施し、自家唾液腺細胞の有効性を確認している。

①ヌードラットへの移植、移植後の唾液腺機能の確認
Rho kinase阻害剤を添加した培地で培養したGFPをコードする遺伝子を組み込んだラット の唾液腺細胞（顎下腺細胞）を、カテーテルを用いて、放射線性唾液腺萎縮ヌードラットの顎下腺に細胞移植し、唾液流出量の計測を行った。唾液腺細胞を投与しなかった群は唾液流出量が減少しているのに対し、唾液腺細胞を投与した群は投与していない群より唾液流出量が増え、放射線照射を行っていない群に近い結果となった。
②細胞の生着状況の確認
移植細胞の生体内での生着状況を調べるため、GFPを用いた蛍光染色法を施行した。結果、アテロコラーゲン＋唾液腺細胞移植群において、アテロコラーゲンのみの移植群と比較し、導管周囲にGFP蛍光細胞を認めた。
③アミラーゼ発現状態の確認
唾液腺細胞を移植したヌードラット顎下腺におけるアミラーゼの発現状態を免疫組織化学染色法を用いて解析した。結果、放射線照射 により萎縮した顎下腺はアミラーゼの発現が低いのに対し、唾液腺細胞を移植した顎下腺ではアミラーゼの発現が強く認められた。

《定期報告時の科学的妥当性を評価するための評価方法》
主要評価項目として、再生医療等の提供を行った患者に対し、術後365日目までの有害事象の有無、発生頻度・重症度について詳細に評価する。また副次評価として、移植後、約30日、90日、180日、365日後において、唾液分泌量の変化などの治療効果因子の計測を施行する。
投与可否の判定は特定細胞加工物投与の当日に試験責任医師が行う。問診やバイタル測定（体温、呼吸、自覚症状）で患者の健康状態に異常が認められないこと、特定細胞加工物の製造に逸脱が無かったことなどを確認できた時点で投与可とする。
特定細胞加工物製造過程において定められた手順により逸脱が発生した場合には、その都度、実施医師または特定細胞加工物製造担当者がその内容を試験責任医師に報告し、それぞれの状況において試験責任医師が継続判定を行う。
投与前の段階で細胞の安全性に関する疑義が発生した場合は速やかに試験責任医師に報告を行い、試験責任医師が投与の可否を含め対応を決定する。
細胞投与後に安全性に関する疑義が発生した場合は速やかに試験責任医師並びに再生医療等の提供を受けた者に報告し、試験責任医師が対応を決定する。また、すぐに状況を把握できるよう、再生医療等の提供を受ける者には事前に問い合わせ窓口、連絡先等を伝えておく。
原料である自家唾液腺細胞は少量でその全量を特定細胞加工物の製造に使用するため保管しない。
自家唾液腺細胞は患者の自己由来であるため、ドナースクリーニングは実施されないが、製剤の製造や治療の成否の確認、患者等が感染症を発症した場合の原因究明の観点から、製造完了後の特定細胞加工物はその一部を試験終了後１０年間、千葉大学医学部附属病院未来開拓センターに保管する。保管方法は千葉大学医学部附属病院未来開拓センターにおいて液体窒素で凍結保存し施錠管理する。
廃棄の方法として、本研究で得た試料及び特定細胞加工物は原則として、オートクレーブ処理の上、適切な方法で廃棄する
再生医療等の提供によるものと疑われる疾病、障害、若しくは死亡又は感染症の発生を知った時は、次の手順に従い報告する。
1.提供機関管理者及び実施責任者への報告
試験責任医師又は試験分担医師は、再生医療の提供によるものと疑われる疾病、障害、若しくは死亡又は感染症の発生を知ったときは、速やかにその旨を実施責任者に報告する。

2.認定再生医療等委員会及び厚生労働大臣への報告
提供機関管理者は、再生医療の提供によるものと疑われる疾病、障害、若しくは死亡又は感染症のうち次に掲げる事項を知ったときは、それぞれ次に定める期間内に当該事項を認定再生医療等委員会及び厚生労働大臣に報告する。
（１） 7日
① 死亡
② 死亡につながるおそれのある症例
（２） 15日
③ 治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要となった症例
④ 障害
⑤ 障害につながるおそれのある症例
⑥ 重篤である症例
⑦ 後世代における先天性の疾病又は異常
（３）再生医療等提供計画を厚生労働大臣に提出した日から起算して60日ごとに当該期間満了後10日以内
⑧ 上記① 〜⑦ 以外で再生医療等の提供によるものと疑われるまたは、当該再生医療等の提供によるものと疑われる感染症による疾病等の発生について報告する。
移植後、約30日、90日、180日、365日後において、有害事象の有無を含めた安全性の確認を行い、それに伴い唾液分泌量の変化などの治療効果因子の計測を施行する。継続的に計測を行うことで、長期的な移植治療効果の判定を行う。また、1年経過した後においても、本件に関わる有害事象発生の際は必要な措置を講ずるよう努める。
本研究期間中に観察された有害事象が改善又は安定するまで、（臨床検査値については、施設基準内又は移植直前に復するまで）可能な限り定期に診察を行い、細胞治療の安全性に係る情報を収集する。ただし感染が疑われる場合は3か月毎に再検査を行い、陰性になるまで追跡調査を実施する。また、その結果は 医療機関の管理者ならびに特定認定再生医療等委員会へ報告するものとする。
なお、研究終了時に未回復の有害事象が非可逆的な事象の場合等、研究担当 医師 が追跡不能と判断した場合は研究対象者の研究終了時をもって追跡終了し、症例報告書のコメント欄に追跡不要と判断した理由を記載する。
再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等の発生の場合に、当該疾病等の情報を把握できるよう、及び細胞加工物に問題が生じた場合に、再生医療等を受けた者の健康状態を把握できるよう、細胞投与後1年後まで観察を行う。また、必要に応じて再生医療等を受けた者の連絡先を把握しておくようにする。
有
実施計画の公表日
募集中 Recruiting

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

金沢医科大学特定認定再生医療等委員会 Kanazawa Medical University Certified Special Committee for Regenerative Medicine
NA8170006
石川県河北郡内灘町大学一丁目１番地 Kanazawa Medical University Specified Certified Regenerative Medicine Committee, Ishikawa
076-218-8347
saisei@kanazawa-med.ac.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2025年10月24日

７　その他

被験者のプライバシー保護のため、個々の被験者の識別には個人情報の要素が含まれない識別コードを用い、個人情報を保護する。また、モニター、認定再生医療等委員会、再生医療等提供機関は、原資料を直接閲覧することにより知り得る個人情報を第三者に漏らしてはならない。研究結果を公表する場合においても、被験者の個人が特定されることがないようプライバシー保護に配慮する。
個人情報の取り扱いやその利用及び開示については、省令を遵守し、実施する。
無 No
再生医療等提供機関管理者又は試験責任医師は、再生医療等を適正に行うために、少なくとも年1回、教育又は研修の機会を確保する。
再生医療等を行う医師又は歯科医師その他の再生医療等に従事する者は、再生医療等を適正に行うために定期的に医療機関が定める教育プログラムやeラーニング（APRIN eラーニングプログラム（eAPRIN） 、臨床研究教育サイトIC Rweb等） を受講したり、日本再生医療学会等の当該分野の学術集会へ定期的に参加することで適切な教育又は研修を受け、情報収集に努める。
千葉大学医学部附属病院歯科・顎・口腔外科に苦情・相談窓口を開設し、試験責任医師または試験担当医師が対応する。
〈平日日中〉
　　千葉大学医学部附属病院（代表電話043-222-7171）
　　　歯科・顎・口腔外科外来（内線6831）
　　　臨床試験部　月〜金8：30〜17：00（内線6460）
〈夜間・休日〉
　　千葉大学医学部附属病院（代表電話043-222-7171）
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 5.同意説明文書（厚生局指摘事項修正）.pdf