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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和2年2月7日
令和4年12月31日
令和3年12月31日
令和2年9月29日
自己骨髄間質細胞を用いた歯槽骨再生療法
骨髄間質細胞による歯槽骨再生
松本歯科大学病院
矢島　安朝
骨移植を必要とする重度の歯槽骨萎縮症患者に対して、自己骨髄間質細胞を用いた骨再生治療の有効性と安全性を検証する．培養工程の自動化など改良されたプロトコルの有用性を検証する。
1-2
歯槽骨萎縮症
研究終了
国立大学法人東京医科歯科大学特定認定再生医療等委員会
NA8140003

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第二種
令和4年3月16日
jRCTb030190222
提供しようとする再生医療等の名称 自己骨髄間質細胞を用いた歯槽骨再生療法
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 国立大学法人東京医科歯科大学特定認定再生医療等委員会 (NA8140003)
2020年09月29日
3
/ 研究はシングルアーム試験であり対象群はなし．
症例1　年齢：65歳，性別：女性，既往・併存症：高血圧症，胃潰瘍，アトピー性皮膚炎，診断名：上顎両側臼歯部歯槽堤萎縮症
症例2　年齢：58歳，性別：女性，既往・併存症：変形性膝関節症，診断名：下顎左側臼歯部歯槽堤萎縮症
症例3　年齢：40歳，性別：男性，既往・併存症：高血圧症，脂質異常症，高尿酸血症，閉鎖性睡眠時無呼吸症候群，喘息，副鼻腔炎，過敏性腸症候群，虫垂炎の既往（治療後再発なし），骨折の既往（右手根骨，右膝部）		 From 2018, the cell transplantation was performed in 3 cases so far, and dental implants were installed in 2 cases except for 1 case that was discontinued. The superstructures were set, and the follow-up was completed. Due to the spread of Covid-19, the treatment at the outpatient clinic was restricted, and it became difficult to accept new cases. In addition, since the person in charge has left the facility from January 2022, the clinical research was discontinued on December 31, 2021.
/ 本研究では，2018年3月の届け出受理後これまでに3例に細胞移植を行い，中止となった1例を除く2例についてはインプラントの埋入，上部構造の装着を行い，経過観察期間が終了している．経過観察中からCovid-19による感染拡大のため診療制限が続き，新たな症例の受け入れが困難な状況が続いたため，新規リクルートは中断していた．2022年1月より責任者が退職することになり，2021年12月31日付で臨床研究は中止とした． From 2018, the cell transplantation was performed in 3 cases so far, and dental implants were installed in 2 cases except for 1 case that was discontinued. The superstructures were set, and the follow-up was completed. Due to the spread of Covid-19, the treatment at the outpatient clinic was restricted, and it became difficult to accept new cases. In addition, since the person in charge has left the facility from January 2022, the clinical research was discontinued on December 31, 2021.
/ 症例1は細胞移植後に右側上顎洞に近接する歯根嚢胞が原因と考えられる上顎洞炎を惹起したが，その後現在まで炎症の再燃は認めておらず，再生医療に関連すると考えられる有害事象はない．症例2については現在まで培養骨移植部，および全身に再生医療に関連する有害事象は認めていない．症例３については培養骨移植後メニエール病を合併したが，再生医療との関連は否定的とされている．それ以外に症状や疾患の発症はなく，再生医療と関連する疾患や有害事象はない．細胞移植後から3年3～5か月経過した現在まで，3例全例において培養骨移植が原因と考えられる有害事象は発生していない． In Case 1, after cell transplantation, rignt maxillary sinusitis occured possibly due to an adjacent dental cyst, but no recurrence was noted until now. There is no adverce events related to the regenerative therapy. In Case 2, no adverse events related to this regenerative therapy have been observed. Case 3 was suffered from Meniere's disease after cell transplantation. No other symptoms or diseases was noted. During 3 years and 3 to 5 months observation period after cell transplantation, no adverse events caused by the tissue-engineered bone grafting was observed in all 3 cases.
/ 2例，3部位についてエンドポイントの評価を行った．主要エンドポイント:「骨占有率]は，３サンプルの平均値は63.1±31.6％であった．手培養によって行った同一プロトコルによる15例の平均値が45.3％であったこ．副次エンドポイントとしての「安全性」については，細胞移植後3年３～５か月の期間において，再生医療に関連する疾病，合併症の発症はなかった．同じく副次エンドポイントである「頭部CT撮影画像から得られた骨再生量」については，6か月後と比較した24か月後の骨再生量は88.9±13.7％であり，再生骨量は減少傾向にあるものの，手培養による同一プロトコルでの結果（78％）と比較して，経時的な骨吸収は少ないことが推測された．同じく副次的エンドポイントの「インプラントのオッセオインテグレーション」については5本中5本（100％）で得られており，「インプラントの脱落」についてはこれまでの経過観察中に発生しておらず，これは先行する手培養による臨床研究と同じ結果であった ndpoints were evaluated for three sites in two patients. In terms of the primary endpoint, "bone occupancy" of the three samples was 63.1%. The average value of 15 cases by the protocol used hand cultured cells was 45.3%, the bone regeneration capability of the cells with the automated cell culture device was comparable to that of the hand-cultured cells. In terms of "the safety" as a secondary endpoint, there were no diseases or complications related to the regenerative medicine. "Bone volume " were analyzed using CT images and software from 5 to 24 months. The amount of regenerated bone at 24 months was 88.9% compared with that at 6 months. Although the amount of regenerated bone tended to decrease, it was comparable to the result of the same protocol by hand culture (78%). "Implant osseointegration" was obtained in 5 out of 5 (100%), and "loss of implant" did not occur during the follow-up piliod, that was comparable with those in the conventional protocol by hands.
/ 症例からは，自動培養装置を用いた新たなプロトコルによる骨再生治療は，手培養による従来の骨再生治療と遜色のない治療効果が得られており，有効な歯槽骨再生法であることが推測される． Through the cases, bone tissue engineering by a novel protocol using an automated cell culture device showed the efficacy comparable to that of the conventional protocol by hands, thus it is assumed as an effective method to regenerate alveolar bone.
2022年12月31日

IPDシェアリング

/ 無 No
/ 現時点ではIPDデータを共有する可能性はないが，実施計画書にてデータの二次利用の可能性があることその場合の手順について被検者へ説明を行い，同意を得ることとしている．具体的には，被検者に対して本研究のために集めたデータを将来別の研究に利用する場合があること，その内容（今はまだ計画・予想されていないものの、将来、非常に重要な検討が必要となるような場合であること），その際の手順（この研究への参加の際に受けた説明の目的・項目の範囲を超えて、将来データを利用する場合には，松本歯科大学の倫理委員会および東京医科歯科大学特定・認定再生医療等委員会の承認を得てから実施すること），他施設へのデータ提供方法について（他施設へデータを提供する場合には、個人を特定できる情報を含まない形で行うこと）を説明し，同意を得るものとする．
 At present, there is no plan of sharing IPD data. However, a potential of the secondary use of IPD data and the procedure were described in the research plan and it will be informed to the subject and the consent will be obtained. More specifically, the following contents will be informed to the subjects, i.e. the data collected for this study might be used for other studies in the future, and the contents (although not yet planned or expected in the mean time, but it may become necessary for an important research in the future), the procedures (If the data will be used in the future beyond the scope of the purpose and items explained at the time of partifcipation to this research, the plan should be approved beforehand by the ethics committee of Matsumoto Dental University and the Specific / certified Regenerative Medicine Committee at Tokyo Medical and Dental University), and about the method of providing data to other facilities.

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和4年3月16日
jRCTb030190222
松本歯科大学病院
長野県長野県塩尻市広丘郷原１７８０
矢島　安朝 Yajima　Yasutomo

（１）再生医療等の名称及び分類

自己骨髄間質細胞を用いた歯槽骨再生療法 Alveolar bone regeneration therapy using autologous bone marrow stromal cells( Alveolar bone regenration using bone marrow stromal cells )
骨髄間質細胞による歯槽骨再生 Alveolar bone regeneration therapy using autologous bone marrow stromal cells( Alveolar bone regenration using bone marrow stromal cells )
第二種
本治療には，胚性幹細胞やiPS細胞は使用せず，遺伝子導入やタンパク導入等の操作を行わない患者本人由来の自家骨髄間質細胞を使用している．この細胞分画中にはいわゆる間葉系幹細胞を含むと考えられる．この細胞を培養し，骨形成性細胞へと分化誘導後移植するため，第2種に該当すると考えられる．

（２）再生医療等の内容

骨移植を必要とする重度の歯槽骨萎縮症患者に対して、自己骨髄間質細胞を用いた骨再生治療の有効性と安全性を検証する．培養工程の自動化など改良されたプロトコルの有用性を検証する。
1-2
実施計画の公表日
2024年03月08日
10
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
ヒストリカルコントロール historical control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
①連続した２歯以上の欠損を認め、固定式架橋義歯（いわゆるブリッジ）による補綴処置によって機能回復が望めないもの。
②可撤式義歯（いわゆる入れ歯）ではなくデンタルインプラントを用いた補綴処置を希望するもの。
③デンタルインプラント埋入のための充分な骨量が存在せず、骨移植を必要とする患者。具体的には、インプラント埋入部位の最小歯槽骨幅径が5mm以下、また上顎においては上顎洞底までの、下顎においては下顎管までの最小歯槽骨高径が5mm以下の患者を目安とするが、実際の骨移植の必要性については、ＣＴ画像によるシミュレーションソフトにて確認の上決定する。近年short implantと呼ばれる５－８ｍｍのインプラントでも比較的良好な予後が得られることが明らかになっており２0）、short implant による治療が困難である症例を対象とするため5mm以下を基準としている。
④前処置として、歯石除去と歯ブラシ指導を受けており、良好なプラークコントロールが維持されていること
⑤年齢は20歳以上、70歳以下であること、ただし男女の別は問わない
※成人であることと移植細胞の増殖率を考慮して設定
⑥文書による同意が得られるもの
⑦通院の意思と能力を有するもの		 Subjects were patients who planned to receive dental implant treatment. These subjects had continuous tooth defects (more than 2), where fixed prostheses were not applicable. The subjects voluntarily enrolled in this study and wished to have dental implant treatment rather than conventional removable prostheses. Subjects showed severely atrophic maxilla or mandible, which require bone transplantation. The width of alveolar bone at the installation sites was less than 5 mm. In the maxilla, the distance between the alveolar ridge and the sinus floors was less than 5 mm. Similarly, in the mandible, the distance between the ridge and mandibular canal was less than 5 mm. Good oral hygiene was maintained. Tooth brushing instruction and scaling were performed prior to the protocol treatment. The age of the subjects was limited to 20 -70 years. The subjects were able to understand and agreed to receive the treatment by informed consent.
①重篤な代謝内分泌疾患または自己免疫疾患に罹患しているもの
②悪性腫瘍、敗血症及びその疑い
③血液凝固異常を有しているもので以下の値を外れる場合
PT (プロトロンビン時間)：50%以上
APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）：23.5～42.5秒
あるいは抗血小板薬や抗凝固薬を使用しているもので服薬の中止が困難であるもの
④梅毒、HBV抗原, HCV抗体, HTLV-1抗体, HIV抗体のいずれかが陽性であるもの
⑤肝疾患、肝臓機能障害のあるもの（以下の値を外れる場合）
GOT（AST）：10～40　IU/L
GPT（ALT）：5～45　IUI/L
⑥骨粗鬆症など骨代謝疾患の者やビスフォスフォネート製剤使用者
⑦妊娠しているあるいは妊娠の疑いのあるもの
⑧本研究で使用される薬剤に対してアレルギーの既往のあるもの、もしくは継続的な全身投与の治療を要するアレルギー疾患を有するもの
⑨伝達性海綿状脳症及びその疑い並びに認知症があるもの
⑩喫煙者
⑪骨硬化性病変等遺伝性疾患及びその疑いのあるもの
⑫自らの意思で判断ができないもの
⑬担当医師ないしは担当歯科医師が不適と認めたもの		 Patients with diabetes and/or autoimmune diseases, who presented hemorrhagic diathesis where partial thromboplastin time (PT) was lower than 50% and activated partial thromboplastin time (APTT) less than 23.5 or longer than 42.5 seconds, uncontrollable infectious diseases, patients with osteoporosis who are prescribed bisphosphonate, liver dysfunction with a Glutamic Oxaloacetic Transaminase (GOT) value less than 10 or more than 40 IU/L or with a glutamic pyruvic transaminase (GPT) less than 5 or more than 45 IU/L, pregnant or possible pregnancy, allergy to any of the medications used in this study and/or the presence of allergy that required continuous systemic medication, smokers, subjects who are positive for HBs antigen (CLIA), HBs antibody (CLIA), HBc antigen (CLIA), HCV antibody (RIA solid phase), HIV antigen and HIV antibody (ELISAs), syphilis serology (RPR), syphilis serology (TPHA) and HTLV-1 and other special conditions that the responsible physician considered not appropriate were excluded.
20歳 以上 20age old over
70歳 以下 70age old under
男性・女性 Both
下記(1)から(3)のいずれかの事項に該当し、責任者が本臨床研究の継続を困難と判断した場合、責任者はその時点で本臨床研究の一部または全体を中断する。その上で、本臨床研究の一部または全体を中止するか否かを決定し、その旨を文書に記録する。
１） 本臨床研究に関する新たな安全性情報または重篤な有害事象の情報が得られた場合
２） 責任者または実施医療機関のいずれかが、再生医療等安全性確保法、実施計画書から重大な逸脱を行った場合
３） その他、本臨床研究実施中に治療の中止・中断が必要と考えられる新たな情報が得られた場合
責任者は、医療安全管理委員会などとの協議により本臨床研究の一部または全体の中止を決定した場合、速やかにその旨を理由とともに、実施医療機関の長に文書で通知する。実施医療機関の長は、速やかにその旨を理由とともに、特定・認定再生医療等委員会に文書で通知する。
責任者は、理由の如何を問わず本臨床研究が中止または中断された場合、本臨床研究にて治療中の被験者に速やかにその旨を通知し、適切な処置ならびに被験者の安全性を確認するための検査などを実施する。
歯槽骨萎縮症 Alveolar bone atrophy
D013515
歯槽骨萎縮症，骨欠損，デンタルインプラント alveolar bone atrophy, bone defect, dental implant
有
培養骨の移植 Transplantation of tissu-engineered bone
D019647
移植，骨造成 transplantation, bone augmentation
「骨生検における骨形態計測量」
骨生検で得られた組織から非脱灰標本を作製し新生骨量、残留βTCP量、骨髄腔量、線維性結合組織量,
骨占有率を計測する．		 Bone area from biopsy samples: Non-decalcified tissue section from bone biopsy sample will be used and the areas for new bone, remaining beta-TCP, bone marrow, fibrous conective tissue will be analyzed.
「安全性」
プロトコル治療期間中に発現した有害事象の種類別の有無。
「頭部ＣＴ撮影画像から得られた骨形成量」
ＣＴデータを解析し、培養骨移植部の新生骨体積を測定して、骨形成量とする。また、インプラント埋入予定部位の骨高径を計測する。
「インプラントのオッセオインテグレーション」
「インプラントの脱落」
オッセオインテグレーションが得られたインプラントについて、細胞移植後２年までの経過観察期間中に見られたインプラントの脱落数について記録する。
なお、歯槽堤形成術については使用するメンブレンの種類（PRFメンブレン、GCメンブレン）の影響についても検討する。		 Safety: Presence of adverse events during treatment period under the protocol. Newly formed bone volume: CT data will be analyzed and the volume of newly formed bone will be calculated. The hight of bone at the implant installation site will be also analyzed. Osseointegration of Implant. Failure of implant
　一般的に齲喰（ムシ歯）や歯周炎（歯槽膿漏）で歯がなくなった際、歯の無い部分が少数の場合には隣り合った歯を支えにしたブリッジで治療される。また、多数の歯が無くなってしまった場合には、はめはずし式の入れ歯で治療が行なわれる。しかしながら、ブリッジの場合は隣り合った健康な歯を削らなければならない場合があり、入れ歯の場合は良く噛めなかったり、異物感が強かったりといった問題がしばしば起こる。近年、これらの治療に代わって人工歯根（インプラント）が使われるようになっている。最近では治療成績も大変良くなり、患者さんの満足度も高いものになっている。インプラント治療では、チタン性の金属のスクリューを骨に埋め込んで、人工の歯の支えとして使用する。したがって、インプラント治療には、このスクリューを支えるために、あごの骨が十分残っていることが重要である。しかしながら、歯周病で歯を失う場合には、もともと骨も吸収されてしまっていることが多い。さらに、歯がなくなると歯を支えていた骨に力が加わらなくなくなるために、骨は吸収されやすくなってしまう。骨が吸収されていくと、インプラントを埋め込むスペースが確保できない場合や、十分にインプラントを支えることが難しい場合も少なくない。従来このような患者さんに対しては、患者さん自身の腰骨や顎から骨を取ってきて、骨のやせた部分に移植する方法が行われてきた。しかしながら、骨を取るという手術は患者さんの体に対する負担があり、特に必要な骨の量が多い場合には、治療後の治癒に時間が必要であり、採取部に違和感が残ることもある。一方人工の骨の代わりになるような材料も開発されているが、人工の材料のみで骨の再生が十分に得られる場合は限られている。したがって、インプラントのための骨が十分にない患者さんに対して、体に対する負担が小さく、安定した結果の得られる新しい治療法を確立することが強く望まれている。本治療で行なうのは、自己の骨の中にある細胞を用いてあごの骨を再生させる治療法であり、従来試された方法より負担が少なく、確実性が高いことが期待される。
　再生治療とは、細胞、体の中で吸収される材料などを用いて、さまざまな体の部分を再生させる新たな医療である。骨髄（骨の内部にある組織）中に含まれる特殊な細胞は、骨、軟骨、脂肪などの組織を作ることが知られている。この細胞を培養し、薬剤によって骨を作ることのできる骨芽細胞へと変化させることが可能である。この細胞を用いた歯槽骨再生の臨床研究は１０年以上前より報告されている。また、本治療と同一の手順による骨再生治療は、平成２３年より１５名に実施され、全例で骨の再生が確認されるとともに、明らかな副作用は見られていないなど、これまでの臨床研究によって本治療の有効性と安全性が示されている。今回評価療養として骨再生治療を実施することで、今後普及されるべき高度医療技術としての有効性と安全性をさらに検証し、重度の歯槽骨萎縮症例に対する適正な医療の効率的な提供につなげる。
　治療の方法としては、外来にて局所麻酔を行ない、腸骨（腰骨）に特殊な針を挿入する。その針から骨髄液（20 ml）を注射器で採取し、この中から骨を作る細胞を増殖させ、足場となる材料の上で骨をつくる細胞へと変化させる。用いる足場は、すでに人工の骨として歯科の治療に使われている材料である。この細胞と足場を、あごの骨が吸収していてインプラントを支えることのできない部分に移植する。10名の患者にこの治療法を試みることを予定している。治療開始前3ヶ月以内に検査と観察を行い、対象となるかどうかの判断を行なう。細胞移植を行なった後、16週を目安にインプラントの手術を行い、術後２年まで定期的に経過観察を行なう。骨再生の評価として、レントゲン写真による評価と、インプラントの手術時に骨を一部採取して、標本を顕微鏡で評価する。また、断層写真（ＣＴ）を撮影し、コンピューターソフト上で再生された骨量の継時的な変化を観察する。さらに再生骨部分に埋入されたインプラントの経過についても確認する。
（詳細は別添の通り）

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

歯科医師
各務　秀明 Kagami Hideaki
松本歯科大学 Matsumoto Dental University
総合歯科医学研究所
399-0781
長野県塩尻市広丘郷原１７８０ 1780 Hirooka, Gobara, Shiojiri 399-0781, Japan
0263-51-2065
hideaki.kagami@mdu.ac.jp
他の医療機関
信州大学医学部附属病院 高度救命救急センター 20床（ICU, CCU, SCU, HCU) 体外式除細動装置（AEDを含む） 非侵襲的陽圧換気装置 長期人工呼吸装置 急性血液浄化装置 熱傷ベッド 熱傷用薬浴装置 高気圧酸素治療装置 成人用高頻度振動換気装置 一酸化窒素（NO）吸入装置 体外式心肺補助装置

（２）その他研究の実施体制に関する事項

早川　大輔 Hayakawa Daisuke
松本歯科大学 Matsumoto Dental University Hospital
病院事務室
399-0781
長野県塩尻市広丘郷原１７８０ 1780 Hirooka, Gobara, Shiojiri 399-0781, Japan
0263-51-2211
0263-51-2345
info_byoin@po.mdu.ac.jp
歯科医師
各務　秀明
松本歯科大学
総合歯科医学研究所
歯科医師
芳澤　享子
松本歯科大学歯学部
口腔顎顔面外科学講座
歯科医師
中山　洋子
松本歯科大学歯学部
口腔顎顔面外科学講座
歯科医師
斉藤　　安奈
松本歯科大学歯学部
口腔顎顔面外科学講座
医師
前島　　信也
松本歯科大学病院　
内科
医師
柳沢　　龍
松本歯科大学　
歯学部
松本歯科大学
小林　泰浩
松本歯科大学
総合歯科医学研究所
松本歯科大学
富田　美穂子
松本歯科大学
健康増進口腔科学講座

（３）多施設共同研究に関する事項

無

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自己骨髄間質細胞
再生医療等提供機関と同じ
以下の検査を行い、適格性を判断する。
１ 臨床所見
（ア）主訴、既往歴、家族歴、現病歴
（イ）血圧、脈拍数
（ウ）自覚症状、口腔内診査

２ 血液検査
（ア）末梢血液検査
白血球（WBC）及び白血球分画(WBC分画)、赤血球数（RBC）、ヘモグロビン（Hb）、ヘマトクリット（Ht）、血小板数（PLT）、PT、APTT、フィブリノゲン（Fib）
（イ）血液生化学検査
TP、GOT（AST）、GPT(ALT)、γGTP、アルブミン(Alb)、総ビリルビン(T-Bil)、直接ビリルビン(D-Bil)、ALP、LDH、BUN、クレアチニン、尿酸、電解質（Ca、Na、K、Cl）、総コレステロール（T-CHO）、グルコース、HbA1c、CPK、CRP
（ウ）免疫血清学検査
（被験者に対して事前に本検査実施に関する承諾をとり、結果の報告については、被験者の意思に任せる。また、結果については一切公表しない）
ABO式血液型、Rh式血液型、梅毒定性（TPHA法、梅毒凝集反応定性）、HCV抗体、HBs抗原、HTLV-Ⅰ抗体、HIV抗体

３ 尿検査
尿一般検査(定性・定量)

４ Ｘ線撮影
（ア）頭部ＣＴ撮影
またはＣＢＣＴ （イ）パノラマＸ線撮影
（ウ）胸部Ｘ線撮影

５ 心電図

検査実施時期
１ 治療前検査項目
治療の希望者に対して、治療開始予定日の３ヶ月以内に上記検査項目を全て実施する。ただし、血液検査、尿検査については治療開始１ヶ月以内のデータが必要である。適格であると判断された場合には、本治療の説明を行ない、同意の得られた症例については、骨髄穿刺、および採血が計画される。
事前の検査時に以下の選定基準を全て満たし、除外基準のいずれにも該当しないものを適格とする。

選定基準
１．連続した２歯以上の欠損を認め、固定式架橋義歯（いわゆるブリッジ）による補綴処置によって機能回復が望めないもの
２．可撤式義歯（いわゆる入れ歯）ではなくデンタルインプラントを用いた補綴処置を希望するもの
３．デンタルインプラント埋入のための充分な骨量が存在せず、骨移植を必要とする患者。具体的には、インプラント埋入部位の最小歯槽骨幅径が5mm以下、上顎洞底までの最小歯槽骨高径が5mm以下の患者を目安とするが、実際の骨移植の必要性については、ＣＴ画像によるシミュレーションソフトにて確認の上決定する。
４．治療前処置として、歯石除去と歯ブラシ指導を受けており、良好なプラークコントロールが維持されていること
５．年齢は20歳以上、70歳以下であること
６．文書による同意が得られるもの
７．通院の意思と能力を有するもの

除外基準
１．重篤な代謝内分泌疾患または自己免疫疾患に罹患しているもの
２．悪性腫瘍、敗血症及びその疑い
３．血液凝固異常を有しているもので以下の値を外れる場合
PT (プロトロンビン時間)：50%以上
APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）：23.5～42.5秒
あるいは抗血小板薬や抗凝固薬を使用しているもので服薬の中止が困難であるもの
４．梅毒、HBV抗原, HCV抗体, HTLV-1抗体, HIV抗体のいずれかが陽性であるもの
５．肝疾患、肝臓機能障害のあるもの（以下の値を外れる場合）
GOT（AST）：10～40　IU/L
GPT（ALT）：5～45　IUI/L
６．骨粗鬆症など骨代謝疾患の者やビスフォスフォネート製剤使用者
７．妊娠しているあるいは妊娠の疑いのあるもの
８．本研究で使用される薬剤に対してアレルギーの既往のあるもの、もしくは継続的な全身投与の治療を要するアレルギー疾患を有するもの
９．伝達性海綿状脳症及びその疑い並びに認知症があるもの
１０．喫煙者
１１．骨硬化性病変等遺伝性疾患及びその疑いのあるもの
１２．責任医師、副責任医師が不適と認めたもの
骨髄液採取
骨髄液採取部に局所麻酔を行う。片側の後上腸骨陵に穿刺針を刺入し骨髄液を10 mLのシリンジを用いて5 mL採取し、深さや方向を変え5 mLをさらに３回採取する。

（２）特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物等を用いる場合のみ記載）

自己骨髄間質細胞
１．製造方法の概要（以下の開放系操作）
①自己血清の調製方法
骨髄液採取時または骨髄液採取前に被験者の上腕より200~400mLを採血する。
採血後約１時間４℃で静置する。
１０分間遠心分離し、無菌的に上清の血清を分取する。
②骨髄液採取
骨髄液採取部に局所麻酔を行う。片側の後上腸骨陵に穿刺針を刺入し骨髄液を10 mLのシリンジを用いて5 mL採取し、深さや方向を変え5 mLをさらに３回採取する。
③骨髄間質細胞の培養と骨芽細胞様細胞への分化
骨髄液にトラフェルミン含有血清入り培地を加え、計50 mLの骨髄懸濁液を調製する。
骨髄懸濁液を細胞播種バッグにシリンジで充填する。
作成ずみの培養プロトコルを用いて自動培養を開始する。
confluencyが８０％以上に達した場合細胞回収する。
β-TCP顆粒に対し細胞を播種する。
分化誘導を行う．
２．品質管理の概要
品質管理責任者は、.品質管理に規定された手順が正しく行われていることを監査すると共に、以下の基準に基づいて培養骨芽細胞様細胞の品質を保証する。 １．無菌試験で、陰性であること ２．最終培地交換時のマイコプラズマ試験で、PCR産物が認められないこと ３．最終培地交換時のエンドトキシン試験で、陰性であること ４．分化の確認試験で、アルカリフォスファターゼ（ALP）活性が基準値以上であること
上顎同定挙上術または歯槽堤形成術の術式に従って移植を行う．
無
松本歯科大学病院
FC3140029
松本歯科大学病院細胞培養室
特定細胞加工物
自施設のため委託は行わない．
松本歯科大学病院特別専門外来細胞調製室
１．製造方法の概要（以下の自動培養操作）
①自己血清の調製方法
骨髄液採取時または骨髄液採取前に被験者の上腕より200~400mLを採血する。
採血後約１時間４℃で静置する。
１０分間遠心分離し、無菌的に上清の血清を分取する。
②骨髄液採取
骨髄液採取部に局所麻酔を行う。片側の後上腸骨陵に穿刺針を刺入し骨髄液を10 mLのシリンジを用いて5 mL採取し、深さや方向を変え5 mLをさらに３回採取する。
③骨髄間質細胞の培養と骨芽細胞様細胞への分化
骨髄液にトラフェルミン含有血清入り培地を加え、計50 mLの骨髄懸濁液を調製する。
骨髄懸濁液を細胞播種バッグにシリンジで充填する。
作成ずみの培養プロトコルを用いて自動培養を開始する。
confluencyが８０％以上に達した場合細胞回収する。
β-TCP顆粒に対し細胞を播種する。
分化誘導を行う．
２．品質管理の概要
品質管理責任者は、.品質管理に規定された手順が正しく行われていることを監査すると共に、以下の基準に基づいて培養骨芽細胞様細胞の品質を保証する。 １．無菌試験で、陰性であること ２．最終培地交換時のマイコプラズマ試験で、PCR産物が認められないこと ３．最終培地交換時のエンドトキシン試験で、陰性であること ４．分化の確認試験で、アルカリフォスファターゼ（ALP）活性が基準値以上であること
上顎同定挙上術または歯槽堤形成術の術式に従って移植を行う．
無
松本歯科大学病院
FC3150400
松本歯科大学病院特別専門外来細胞調製室
特定細胞加工物
自施設のため委託は行わない．

（３）再生医療等製品等に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

有
日本学術振興会 Japan Society for the Promotion of Science
非該当

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

骨髄間質細胞（間葉系幹細胞）を用いた歯槽骨再生治療については、2004年より臨床研究の結果が報告されいる。われわれのグループは、平成16年から東京大学医科学研究所附属病院にて骨髄間質細胞を用いた歯槽骨再生臨床研究を行い、8名への細胞移植を行った。また、平成23年から同じく東京大学医科学研究所附属病院にて骨髄間質細胞を用いた改良版プロトコルによる歯槽骨再生治療を15例に対して行っている。本研究と同一の細胞調製法による移植結果のみならず、先行臨床研究においても、細胞移植に関連した有害事象は認めていない。同様に他施設における骨髄間質細胞を用いた骨再生治療においても、明らかに移植細胞に起因したと考えられる有害事象の報告はなく、骨髄間質細胞の局所投与については安全性が高い治療である。また、他家骨髄間質細胞は、ＧＶＨＤ治療薬として海外および国内でも承認が得られている。これらから、骨髄間質細胞による再生治療の安全性は高いものと考えられる。本先進医療は、平成23年度より実施された臨床研究と同一の改良版プロトコルに基づいて実施されるため、安全性は高いと考えられる。
　　本治療で用いられる細胞調製については、核型検査、造腫瘍試験および軟寒天コロニー形成試験を行い、従来の培養法と同様に安全性について問題がないことを確認した。また、自動培養装置を用いた培養行程についてプロセスバリデーションを行い、細菌検査にて陰性であることを確認している。
　本治療に用いる試薬については、可能なものについては医薬品として承認を受けたものを使用している。また、それ以外の薬剤、器具については、品質保証書を入手するなど安全性が担保されることを重視して選定している。これらの材料については臨床研究実施時にヒト幹細胞臨床研究に関する審査委員会にて審査を受け、承認されている。
先行する臨床研究として、平成１６年９月１６日に「自己骨髄由来培養骨芽細胞様細胞を用いた歯槽骨再生法の検討」が承認され、自己骨髄由来の間質細胞とβ-TCPの顆粒を用いた骨再生の臨床研究が行なわれている。本臨床研究では１０名の被験者が登録され、骨髄穿刺を受けた。内２名は、それぞれ自己血清のコンタミネーションの可能性と細胞数の不足から移植が中止となり、残り８名の被験者に対して細胞の移植がおこなわれた。移植が行なわれた８例における組織学的評価では全例で骨再生を認め、骨占有率は平均４１．９％（移植後６ヶ月）であった。再生骨中に埋入されたインプラントの骨結合は９３％（２９本中２７本）で認められ、骨結合の得られたインプラントはその後の経過観察期間中脱落等の異常を認めず(7年間）予後は良好である。移植自家骨に対するインプラント埋入の骨結合と同程度の成功率であり、骨結合が得られなかったインプラントについて、感染などの問題は認めていない。
　平成23年度より実施された改良版プロトコルによる臨床研究においては１５例中全例で細胞の安定した増殖が得られ、細胞移植が可能であった。インプラントの骨結合は１００％で得られており、骨占有率は平均４１％と先行臨床研究と同等の成績であり、またインプラント埋入までの期間は３か月短縮が可能であった。術後２年間の経過観察にてインプラントの予後に問題なく、経過良好であった。また、これまで骨髄由来間葉系幹細胞を用いた治療は臨床研究で広く世界的に用いられており、移植細胞に起因することが確実な癌化等の有害事象の報告はない。また、同一の細胞は製剤として認可されているなど治療実績のある細胞源である。本治療は改良版のプロトコルに基づいて実施されるため、安全性および治療効果について妥当性のある治療と考えられる。
品質保証 品質管理責任者は、品質管理に規定された手順が正しく行われていることを監査すると共に、以下の基準に基づいて培養骨芽細胞様細胞の品質を保証する。 １．無菌試験で、陰性であること ２．最終培地交換時のマイコプラズマ試験で、PCR産物が認められないこと ３．最終培地交換時のエンドトキシン試験で、陰性であること ４．分化の確認試験で、アルカリフォスファターゼ（ALP）インデックス｛分化誘導細胞のＡＬＰ値（p-nitrophenolの値/ WST-8の値）を非誘導細胞のALP値（p-nitrophenolの値/ WST-8の値）で割ったもの）が1.0以上であること。作業の実施担当者は、培養骨適切性評価書（MDU-PMF-02-A06「培養骨調製・出荷、輸送手順」7ページ）に記載し、特定細胞加工物の適切性を確認し、「適合・不適合」の記載を行う。適合と判断されれば、次に品質管理責任者は、手順書に基づいて品質管理が適切に行われていることを審査の上、培養骨適切性評価書（MDU-PMF-02-A06「培養骨調製・出荷、輸送手順」7ページ）に「適・否」の記載を行う。品質管理責任者から「適」と判断がなされた場合に、出荷が可能となる。なお、骨髄液採取量が不十分または細胞培養時における細胞の発育不良で、患者が骨髄液の再採取を拒否した場合には責任者が中止を判断し、検体は廃棄される。出荷された特定細胞加工物の投与の可否については、培養骨適切性評価書（MDU-PMF-02-A06「培養骨調製・出荷、輸送手順」7ページ）の記載に基づき責任者が判断し、承認する。培養骨適切性評価書への責任者の「適」の記載をもって投与が可能となる。
投与した細胞の安全性に疑義が生じた場合には，患者に対し疑義の内容を説明し，必要な検査を行う．処置が必要な場合には適切な処置を施す。また、処置の内容によって他の医療機関を紹介する．疑義の内容について管理者へ報告を行う。報告を受けた管理者は、疾病等における報告体制の内容に従って各報告を行うと共に、当該療法の中止も含め、検討を行う。
総括報告書提出日より10年間保管される．
保管期間終了後オートクレーブの後廃棄される。また、組織バンクへの寄託は予定しない。保管した試料は，患者から同意を受ける時点では特定されない将来の研究のために用いられることや，他の医療機関へ提供されることはない．
１ 報告義務のある有害事象
報告義務のある有害事象は有害事象の定義で規定された重篤な有害事象（SAE）および予測できない有害反応（UAR）のうち、プロトコル治療期（自己血清作製用末梢血採血ないしは骨髄穿刺から手術後2年以内）に発生したもので、本治療との因果関係が否定出来ないものとする。

２　報告手順
１）一次報告（24時間以内）
報告義務のある有害事象あるいは重大な事態が発生した場合、責任者ないしは担当医師、担当歯科医師は、本プロトコル治療との因果関係の有無に関わらず、発生を知った時点から速やかに附属病院長と医療安全管理委員者に口頭または電話にて連絡し、報告義務のある有害事象の場合には「重篤な有害事象に関する報告書」にその時点までに把握できている情報を記載して、24時間以内に提出する。
２）二次報告（7日以内）
責任医師は、死亡もしくは死亡につながるおそれのある症例については、事態を知った時点から7日以内に、治療のために医療機関への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例、障害、障害につながるおそれのある症例、重篤である症例、後世代における先天性の疾病又は異常については事態を知った時点から15日以内に「重篤な有害事象に関する報告書」を完成させ、医療安全管理委員会および再生医療等提供計画に記載された特定・認定再生医療等委員会に提出する。
３）詳細調査報告
医療安全管理委員会から詳細な情報の提供を要請された場合、責任者は医療安全管理委員会の指示に従って調査を行い、報告書を提出する。
４）最終報告
責任者は、重篤な有害事象の転帰が確定した後、二次報告後の経過及び転帰に関する報告書を作成し、病院長及び医療安全管理委員会に提出する。
移植手術後２年まで追跡する。主要エンドポイントは「骨生検における骨形態計測量」，副次エンドポイントは「安全性」「頭部ＣＴ撮影画像から得られた骨形成量」「インプラントのオッセオインテグレーション」「インプラントの脱落」とする．
追跡期間終了後は、自施設あるいは紹介医にて6カ月ごとの定期検診が継続的に行われるため、主治医または紹介医との連携のもと被験者状況の把握に努める。また、追跡期間終了後においても責任者、主治医、医療相談室を通じて、被験者からの相談を受け付けるものとする。転居等がある場合に備えて，当院へ移動先の連絡を行う必要があることを周知する．
有
実施計画の公表日
2018年08月21日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

有
本研究は自家移植であるため、細胞提供者は患者本人である。本臨床研究に起因して健康被害が生じた場合は、健康被害の回復に 最適の医療を提供する。患者診療に携わる医師、歯科医師は、医療に過失があった場合の賠償に備えて責任賠償保険に加入している。ただし、医療に明らかな過失がない場合の補償は加入する保険の範囲（再生医療サポート保険）で行う。

再生医療等を受ける者について

有
本臨床研究に起因して健康被害が生じた場合は、健康被害の回復に 最適の医療を提供する。患者診療に携わる医師、歯科医師は、医療に過失があった場合の賠償に備えて責任賠償保険に加入している。ただし、医療に明らかな過失がない場合の補償は加入する保険の範囲（再生医療サポート保険）で行う。デンタルインプラント実施に関する健康被害は、本研究に起因していなければ通常の診療と同様に取り扱う。インプラント埋入後5年間が保障期間となり、材料費負担はない。ただし、メインテナンスについて当科の指示を遵守されない場合には５年以内であっても治療費保障されない場合がある。

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

国立大学法人東京医科歯科大学特定認定再生医療等委員会 TMDU Certified Special Committee for Regenerative Medicine
NA8140003
東京都文京区湯島１－５－４５ 1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku, Tokyo 113 - 8510, Japan, Tokyo
03-5803-4162
kenkyo.adm@cmn.tmd.ac.jp
上記以外の第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2017年03月10日

７　その他

本療法で知り得た個人情報および臨床情報などのプライバシーに関する情報は，個人の人格尊重の理念の下，厳重に保護され，慎重に扱われるべきものと認識し，プライバシー保護に努める．被験者試料の外部への検査委託、検体の保管時、本臨床研究の結果解析時には対応表を用いた個人情報管理を行う。対応表の管理は個人情報保護管理者が行う。本療法により得られたデータは，「個人情報の保護に関する法律（平成１５年５月）に準拠し，当院で策定されている「松本歯科大学個人情報の保護に関する規定」および「松本歯科大学病院医療情報システム運用管理規定」により運用する．試料，資料は１０年間施錠された保管庫または施錠可能な部屋に設置された冷凍庫（臨床検査室）で厳重に保管する．また，コンピューターで統計処理された資料は，ネットワークに連結されているコンピューターには保存せず，外付けの媒体に保存する．媒体は責任者が所属する研究機関の施錠された保管庫で保管し，施設外に持ち出すことはない．試料等を廃棄する場合には，個人情報を除いた上で医療廃棄物として処分する．
１． 実施時期 
再生医療の実施前に、実施する再生医療、患者の権利保護、および臨床研究等に関する被験者保護に関する講習を実施する。また、細胞調製の担当職員に対しては、細胞調製室使用方法に関する講習を実施する。  毎年度教育訓練計画（MDU-QM09_R01）を策定し、それに従って定期教育訓練を行う（毎年1回）。  新しい業務に携わる場合には、該当する業務に関する新規教育訓練を実施する。
２． 内容 
製造管理・品質管理業務に従事する職員に対して製造及び品質管理に関する必要な教育訓練を行う。  製造又は、試験検査に従事する職員に対して、特定細胞加工物の製造のために必要な衛生管理、微生物学、医学その他必要な教育訓練を行う。  清浄度管理区域及び無菌操作等区域等での作業に従事する職員並びに特定細胞加工物の製造に使用する者、若しくは動物の細胞または微生物等の培養その他の加工等に係る作業に従事する職員に対して、微生物等による汚染を防止するために必要な措置に関する教育訓練を行う。  必要に応じて、再生医療等を提供する医師 (以下、「実施医師等」)からの指示に基づき教育訓練を行う。  年１回行う定期教育訓練として、再生医療に関わる医師および歯科医師に対して、実施責任者あるいは再生医療の内容を熟知する分担者から実施する再生医療に関する講習、学内倫理講習、医療安全講習会を実施する。また、細胞調製室を使用する職員に対して、使用方法に関する講習を行う。  再生医療に関わる医師および歯科医師は、日本再生医療学会および関連する学会が開催する講習会に参加するように努める。
３． 手順
(1) 実施担当者は、「教育訓練計画・報告書」を作成し、教育訓練を実施する。必要に応じて、実施医師等からの指示に基づき「教育訓練計画・報告書」を作成し教育訓練を行う。 (2) 教育訓練を実施した場合、「教育訓練計画・報告書」に記録し、施設管理者に報告する。 (3) 施設管理者は、前項の報告内容を承認する。
４. 記録と様式  教育訓練計画・報告書（MDU-QM09_R01）
病院医療相談室(平日９：００～１６：００）担当者：４名
責任者：病院医療安全管理委員会委員長　
電話：0263−51−2308 または　0263−51−2129

症状の急変など緊急な対処が必要な場合の連絡先
松本歯科大学病院　時間外対応窓口
電話：0263-51-2300
無
非該当
非該当
なし None
有
非該当
非該当
UMIN000033847
UMIN臨床試験登録システム University hospital Medical Information Network

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 ①_09_01 説明同意文書（臨床研究）ver. 2.5. 20200122マスクあり.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和4年12月31日 (当画面) 変更内容
中止 令和4年1月24日 詳細 変更内容
軽微変更 令和4年1月13日 詳細 変更内容
軽微変更 令和3年7月1日 詳細 変更内容
軽微変更 令和2年4月16日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年2月7日 詳細
変更履歴一覧