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再生医療等提供計画情報の詳細情報です。

第二種
令和2年2月7日
令和5年5月1日
令和2年9月10日
令和3年4月12日
自家脂肪由来間葉系幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症の探索的研究
自家脂肪由来間葉系幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症の探索的研究
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック
工藤　千秋
アルツハイマー型認知症患者に対する自己脂肪由来間葉系幹細胞投与の有効性（治療効果の有無）及び安全性を確認するために探索的研究を行う。
1
アルツハイマー型認知症
研究終了
九州トリニティ特定認定再生医療等委員会
NA8170005

総括報告書の概要

臨床研究の名称等

第二種
令和5年4月28日
jRCTb030190214
提供しようとする再生医療等の名称 自家脂肪由来間葉系幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症の探索的研究
認定再生医療等委員会の名称（認定番号） 九州トリニティ特定認定再生医療等委員会 (NA8170005)
2021年04月12日
10
/ 解析対象集団：登録症例
性別　男 6 (60.0%) 女 4 (40.0%)
登録時年齢　平均値 71.9 中央値（最大値, 最小値） 72(65,82)
身長　　　　平均値 162 中央値（最大値, 最小値） 164(148,172)
体重　　　　平均値 58.6 中央値（最大値, 最小値） 63(42,70)
アルツハイマー発症時期　 2009年頃 1(10.0%), 2013年頃 3(30.0%), 2014年頃 1(10.0%), 2015年頃
1(10.0%), 2016年頃 2(20.0%), 2018年頃 1(10.0%), 2019年頃 1(10.0%)
既往歴の有無　有　2(20.0%), 無 8(80.0%)
合併症の有無 有　8(80.0%), 無 2(20.0%)
安全性解析対象集団における細胞投与開始時のMMSEの中央値は19点（12-29点）、平均値は20.6点であった。
解析対象集団：安全性解析対象集団
MMSE　　　平均値 20.6 中央値（最大値, 最小値） 19(12,29)　　　　　
有効性解析対象集団における細胞投与開始時のADAS-Jcogの中央値は15.5点（11.3-23点）、平均値は15.7点、ABC認知症スケールの中央値は93点（67-104点）、平均値は91.6点、MMSEの中央値は18.5点（12-29点）、平均値は20.3点、DASC-21アンケートの中央値は42点（31-57点）、平均値は41.8点であった。
解析対象集団：有効性解析対象集団
ADAS-Jcog　平均値 15.7 中央値（最大値, 最小値） 15.5(11.3,23)　
ABC認知症スケール 平均値 91.6 中央値（最大値, 最小値） 93(67,104)　
MMSE 　　平均値 20.3 中央値（最大値, 最小値） 18.5(12,29)
DASC-21アンケート 平均値 41.8 中央値（最大値, 最小値） 42(31,57)　		 Registered cases
sex Male 6, 60.0% Female 4, 40.0%
Age at registration average 71.9
height average 162
weight average 58.6
Alzheimers onset time around 2009, 1 (10.0%), around 2013, 3 (30.0%), around 2014, 1 (10.0%),
around 2015, 1 (10.0%), around 2016, 2 (20.0%), around 2018, 1 (10.0%),
around 2019, 1 (10.0%)
past history Yes, 2 (20.0%)
No, 8 (80.0%)
complication Yes, 8 (80.0%)
No, 2 (20.0%)
The median MMSE at the start of cell administration in the safety analysis population was 19 points , and
the mean was 20.6 points.
Safety analysis population
MMSE average 20.6
The median value of ADAS-Jcog at the start of cell administration in the efficacy analysis population was
15.5 points, the mean value was 15.7 points, the median value of the ABC dementia scale was 93 points,
Mean score was 91.6 points, median MMSE score was 18.5 points, mean score was 20.3 points, median
score for DASC-21 questionnaire was 42 points , mean score was 41.8 points.
Efficacy analysis population
ADAS-Jcog average 15.7
ABC Dementia Scale average 91.6
MMSE average 20.3
DASC-21 questionnaire average 41.8
/ 本研究の同意を取得した13人のうち、スクリーニングの結果脱落した3人を除き、10人（医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック：4人、医療法人社団 青山会 青木病院：6人）が登録され、自己脂肪由来間葉系幹細胞の投与を受けた。
本研究は、九州トリニティ特定認定再生医療等委員会からの指示による中断と新型コロナウイルス感染症の感染拡大による中断の2回の中断があり、その後、新型コロナウイルス感染症の感染拡大による中止に至っている。
登録された10人は1回以上の細胞投与を受け、投与回数の平均は6回、中央値は7回（1-10回）であった。研究計画通り10回となったのは3人（AA, AB, AC）であった。
安全性解析対象集団10人中、細胞投与後の有効性データがない2人（AE, AF）を除き、有効性解析対象集団とした。		 Of the 13 who gave consent for this study, 10 (Medical Corporation Kudo Chiaki Neurosurgery Clinic: 4, Medical Corporation Aoyamakai Aoki Hospital: 6) were registered, excluding 3 who dropped out as a result of screening. and received autologous adipose-derived mesenchymal stem cells.
This research was suspended twice, one due to an instruction from the Kyushu Trinity Specially Certified Regenerative Medicine Committee and the other due to the spread of the new coronavirus infection, and then canceled due to the spread of the new coronavirus infection.
Ten patients enrolled received at least one cell injection, with a mean of 6 injections and a median of 7 (1-10) injections. There were 3 subjects (AA, AB, AC) who completed 10 times as planned.
Of the 10 subjects subject to safety analysis, 2 subjects with no efficacy data after cell administration (AE, AF) were excluded and included in the efficacy analysis set.
/ 安全性解析対象集団10人中、2人に5件の有害事象が認められた。発現した事象は、発熱、皮下血種疑い、咽頭炎、大腸憩室炎、上気道炎であり、いずれもGrade1又は2で非重篤であった。いずれも介入との因果関係は否定された。臨床検査値異常変動も特に認められなかった。
解析対象集団：治療実施症例（FAS）
項目　　 対症例数 発現例数 発現件数 発現率(%)
有害事象 10 2 5 20.0
解析対象集団：治療実施症例（FAS）別添参照
死亡、その他の重篤な有害事象は認められなかった。
また、安全性解析対象集団10人中、不具合が認められた者はいなかった。		 Five adverse events were observed in 2 of 10 safety-evaluated subjects. The events that occurred were fever, suspected subcutaneous hematoma, pharyngitis, colonic diverticulitis, and upper respiratory inflammation, all of which were Grade 1 or 2 and non-serious. In both cases, a causal relationship with the intervention was denied.
No abnormal changes in laboratory test values were observed. Moreover, no defect was observed.
/ 主要評価項目：ADAS-Jcog
有効性評価対象集団におけるADAS-Jcogの推移（実測値、変化量）は別添の図のとおりであった。
48週以降のデータがある6人の平均変化量は15.8であった。6人のうち4人（01, AA, AB, AC）は悪化が見られたが、2人（02, AD）は悪化を抑えられていると思われた。
48週以降のデータがない2人を加えた8人の平均変化量は11.2であった。8人のうち5人（01, 04, AA, AB, AC）は悪化が見られたが、3人（02, 03, AD）は悪化を抑えられていると思われた。
副次評価項目：
①MMSE
有効性評価対象集団におけるＭＭＳＥの推移（実測値、変化量）は別添の図のとおりであった。
48週以降のデータがある5人の平均変化量は-5.0であった。5人（01, 02, AA, AC, AD）とも悪化が見られた。
48週以降のデータがない3人を加えた8人の平均変化量は-2.6であった。8人のうち6人（01, 02, 04, AA, AC, AD）は悪化が見られたが、2人（03, AB）は悪化を抑えられていると思われた。
②ABC認知症スケール
有効性評価対象集団におけるABC認知症スケールの推移（実測値、変化量）は別添の図のとおりであった。
48週以降のデータがある6人の平均変化量は-16であった。6人のうち、5人（02, AA, AB, AC, AD）は悪化が見られたが、1人（01）は悪化を抑えられていると思われた。
48週以降のデータがない2人を加えた8人の平均変化量は-11.6であった。8人のうち5人（02, AA, AB, AC, AD）は悪化が見られたが、3人（01, 03, 04）は悪化を抑えられていると思われた。
また、ABCスケールには３つのドメイン（A：日常生活動作, B：行動心理症状, C：認知機能）から成るが、それぞれの推移（実測値、変化量）は別添の図のとおりであった。
トータルスコアで悪化を抑えられたと思われた3人において、1人（04）はドメインA（日常生活動作）のみ悪化が見られたが、ドメインB（行動心理症状）及びドメインC（認知機能）は悪化を抑えており、2人（01, 03）はすべてのドメインで悪化を抑えていると思われた。
その他の評価項目：DASC-21アンケート
48週以降のデータがある6人の平均変化量は9.8であった。6人のうち、4人（AA, AB, AC, AD）は悪化が見られたが、2人（01, 02）は悪化を抑えられていると思われた。
48週以降のデータがない2人を加えた8人の平均変化量は7.4であった。8人のうち5人（04, AA, AB, AC, AD）は悪化が見られたが、3人（01, 02, 03）は悪化を抑えられていると思われた。
なお、研究計画書において、主要評価項目、副次的評価項目及びその他の評価項目の実施時期をbaselineと8週間毎、48週目の変化（MMSEのみbaselineと48週目の変化）としていたが、2回の研究中断を受けて各項目の実施時期が研究対象者毎で大きくずれているため、baselineと最終データとの変化を評価することとした。		 Primary endpoint: ADAS-Jcog
Changes in ADAS-Jcog (measured values, changes) in the efficacy evaluation population are shown in the attached figure.
The average change in 6 subjects with data after 48 weeks was 15.8. 4 out of 6 patients (01, AA, AB, AC)
showed deterioration, but 2 patients (02, AD) seemed to have their deterioration suppressed.
After 48 weeks, the average change in 8 subjects including 2 subjects with no data was 11.2. 5 out of 8 patients (01, 04, AA, AB, AC) showed deterioration, but 3 patients (02, 03, AD) seemed to be under control.
Secondary endpoints:
1. MMSE
Changes in MMSE (measured value, amount of change) in the efficacy evaluation population are shown in the attached figure.
The average change in 5 subjects with data after 48 weeks was -5.0. All 5 patients (01, 02, AA, AC, AD) showed deterioration.
After 48 weeks, the average change in 8 subjects, including 3 subjects with no data, was -2.6. 6 out of 8 (01, 02, 04, AA, AC, AD) showed deterioration, but 2 (03, AB) seemed to be under control.
2. ABC dementia scale
Changes in the ABC dementia scale (measured values, changes) in the efficacy evaluation population are shown in the attached figure.
The average change in 6 patients with data after 48 weeks was -16. Of the 6 patients, 5 patients (02, AA, AB, AC, AD) showed deterioration, but 1 patient (01) seemed to be able to suppress the deterioration.
The average change in 8 subjects, including 2 subjects with no data after 48 weeks, was -11.6. 5 out of 8 patients (02, AA, AB, AC, AD) showed exacerbation, but 3 patients (01, 03, 04) seemed to be under control.
In addition, the ABC scale consists of three domains (A: activities of daily living, B: behavioral and psychological symptoms, C: cognitive functions). rice field.
Of the 3 people who seemed to be able to suppress the deterioration in the total score, 1 person (04) showed deterioration only in domain A (activities of daily living), but domain B (psychological behavioral symptoms) and domain C (cognitive function) Two people (01, 03) seemed to be suppressing deterioration in all domains.
Other endpoints: DASC-21 questionnaire
The average amount of change for 6 subjects with data after 48 weeks was 9.8. Of the 6 patients, 4 (AA, AB, AC, AD) showed deterioration, but 2 (01, 02) seemed to be able to suppress the deterioration.
After 48 weeks, the average change in 8 subjects including 2 subjects with no data was 7.4. 5 out of 8 patients (04, AA, AB, AC, AD) showed deterioration, but 3 patients (01, 02, 03) seemed to be under control.
In the study protocol, the implementation timing of the primary endpoint, secondary endpoints, and other endpoints was baseline and every 8 weeks, and changes at week 48 (for MMSE, baseline and changes at week 48). , Since the implementation timing of each item was significantly different for each research subject due to the interruption of the study twice, we decided to evaluate the change between the baseline and the final data.
/ 本研究においては、二度の研究中断と研究中止が発生し、2人（AA, AC）を除く8人は細胞投与の中断、投与時期のずれあるいは有効性に関わる検査実施時期のずれなどが発生し、また目標とする登録例数に達しなかった。そのため当初の研究計画通りの評価は難しく、統計解析計画はあったものの症例数が少なかったため実施せず、症例一覧と推移を提出することとした。
安全性解析対象集団10人中、2人（20％）に5件の有害事象が認められた。いずれも介入との因果関係は否定された。臨床検査値異常変動も特に認められず、不具合も認められなかった。
ADAS-Jcogは、8人中3人にアルツハイマー型認知症の進行抑制が認められた。その他、MMES、ABC認知症スケール及びDASC-21アンケートにおいても、それぞれ2人、1人、3人にアルツハイマー型認知症の進行抑制が認められた。
なお、本研究に用いた培養細胞における品質試験データにおいて、細胞数、細胞生存率、確認試験・純度試験の結果に問題はなく、細胞間に差は認められなかった。		 In this study, the study was interrupted and discontinued twice. I didn't. Therefore, it was difficult to conduct an evaluation according to the initial research plan, and although there was a statistical analysis plan, it was not implemented due to the small number of cases, and a list of cases and changes were submitted.
Adverse events were observed, but a causal relationship to the intervention was ruled out.
In addition, the difference was not recognized among the cells used for this study.

IPDシェアリング

/ 無 No
/

１　提供しようとする再生医療等及びその内容

申請者情報

令和5年4月28日
jRCTb030190214
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック
東京都大田区大森北1-23-10
工藤　千秋 Kudoh　Chiaki

（１）再生医療等の名称及び分類

自家脂肪由来間葉系幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症の探索的研究 Exploratory clinical study of Alzheimer's disease by using Autologous adipose-derived mesenchymal stem cell.
自家脂肪由来間葉系幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症の探索的研究 Exploratory clinical study of Alzheimer's disease by using Autologous adipose-derived mesenchymal stem cell.
第二種
本再生医療等はアルツハイマー病の改善を目的として、再生医療等を受ける者から採取した脂肪から製造した脂肪由来間葉系幹細胞を静脈注射により投与するものである。使用する細胞は自己脂肪由来の幹細胞であり、特定細胞加工物の製造にあたって細胞培養を行うことから、平成26年10月31日付け医政研発1031第1号厚生労働省医政局研究開発振興課長通知の図２に基づき第二種に該当すると判断した。

（２）再生医療等の内容

アルツハイマー型認知症患者に対する自己脂肪由来間葉系幹細胞投与の有効性（治療効果の有無）及び安全性を確認するために探索的研究を行う。
1
2018年08月03日
2021年08月02日
32
介入研究 Interventional
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
非対照 uncontrolled control
単群比較 single assignment
治療 treatment purpose
1)同意をしていただく際に65歳以上85歳以下の患者。
2)軽度～中度アルツハイマー型認知症の確定診断（MMSE24点以下15点以上）を受けた患者。 　　
3)実施医療機関もしくは協力医療機関（稲毛神経内科・メモリークリニックまたは湘南いなほクリニック）において、ICD-10の診断基準というもので、F00でコードされるProbable ADと診断された患者。 4)スクリーニング以前、アルツハイマー型認知症を適応とする薬剤により治療を受けていない又は同じ薬剤かつ同じ用量で3ヵ月以上治療を受けている患者。
5)日本語を読んで理解し、話すことができる1人（またはそれ以上）の特定された成人の介護者がいること。患者と一緒に暮らすか、患者を≧2時間/日、≧4日/週の間観察し、各訪問時に患者に同行することに同意できること。
6)活動性の感染症に感染していない患者。
7)患者様以外に、ご家族などの代諾者様からも同意を得ることが可能な患者。
8)必要量の脂肪採取が行える患者。
9)研究スケジュール通りの通院が可能な患者。		 1)Subject is a male or female between the age of 65 and 85.
2)Subject with mild to moderate Alzheimer's disease who satisfies the Mini Mental State Examination
3)Subject with probable Alzheimer's disease who satisfies the International Classification Disease (ICD-10) Code of F00.
4)Subject is taking no medication or a stable dose of a same drug over 3 months for Alzheimer's disease before the screening.
5)One or more caregivers, who can read and speak Japanese, must live with a patient, or provide on average 2 hours of supervision or direct assistance per day.
6)Subject has no active infection.
7)Subject can provide a written informed consent by a patient and family member/legal representative.
8)Subject can be collected an enough amount of adipose tissue.
9)Subject can visit the clinic at regularly scheduled times.
1) 同意取得時に妊娠中の女性。また、婦人科系の疾患を治療中、研究期間中の適切な避妊に同意していない女性
2 )スクリーニング時に譫妄状態の臨床症状を示す患者
3) 重度の糖尿病（HbA1c 8.0％以上：高齢者糖尿病の血糖目標値における中等度以上の認知症患者の血糖目標値,糖尿病治療ガイドライン2016-2017,P98,日本糖尿病学会編著）、重度心不全（NYHA Ⅲ度以上）、腎不全（クレアチニンクリアランス30ml/min未満）の患者。
4) 重篤な臓器障害を認める患者（脳、肺、心臓、肝臓、腎臓に関して、以下を基準とし判断する）。
【脳】治療前6か月以内に、有症状の脳梗塞・脳出血の既往を認める患者。
【肺】パルスオキシメーターを用いた呼吸機能検査において、SpO2が93％以下の患者。
【心臓】New York Heart Association functional classification （NYHA）Ⅲ以上の患者。
【肝臓】Child Pugh B以上の肝障害を認める患者。
【腎臓】CKD診療ガイド2012（日本腎臓学会）の「CKD の重症度分類」から「Red zone」に該当する患者
5) コントロール不良な高血圧および不整脈の患者。
6) 増殖性糖尿病性網膜症や加齢黄斑変性症の診断を受けた患者。
7) 悪性腫瘍の診断を受けた患者。ただし、治癒切除後あるいは標準治療等により完全寛解と診断された患者のうち、過去5年間、再発の兆候を認めない場合を除く
8) アルツハイマー型認知症以外に認知機能障害の原因があるか、他の認知症を合併している患者。
9) スクリーニング時、臨床検査において明らかな異常値を示し、各施設の管理者により本研究にエントリーが困難と判断される患者。
10) 同意取得前3ヵ月以内に他の医薬品、幹細胞治療または医療機器の臨床研究に参加した患者。
11) 現在、アルツハイマー型認知症以外に精神医学的診断を受けた患者であり、効果を解釈することが難しいまたは、認知機能評価に影響を与えるなど、患者が治療を受けることによって影響を及ぼしかねないと治療を提供する医師により判断される精神疾患や症状がある患者。
12) 選択基準確認12週間以内において、AIDS（Acquired Immunodeficiency Syndrome）、HBV（Hepatitis B Virus）、HCV（Hepatitis C Virus）、　VDRL（Venereal Disease Research Laboratory：梅毒）、HTLV-1（Human T-lymphotropic virus1）検査の結果が陽性の患者。
13) 牛胎児血清およびペニシリンの過剰反応がある患者
14) アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレルを服用している患者。ただし、脂肪採取時にこれらの薬剤を休薬が可能な患者を除く。
15) 同意取得時点で、定期的に免疫抑制剤、コルチコステロイド（corticosteroids）又は類似のステロイド性抗炎症製剤（プレドニゾロンなど）を服用する患者（ただし、ステロイド鼻腔スプレー剤、局所ステロイド剤、卵巣ホルモン剤などを使用することは例外とする）。
16) 局所麻酔に対するアレルギーの病歴がある患者。
17) ワルファリンカリウム、ダビガトランエテキシラート、エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン等の抗凝固薬を服用している患者。
18) 感染症のリスクが高い医療用異物を留置している患者。
19) その他、各施設の管理者が不適格と判断した患者。		 1)Female subject is pregnant or of childbearing potential who refuse to use a medically acceptable form of conception throughout this study.
2)Subject has signs of delirium.
3)Subject has a severe diabetes (HbA1c 8.0% or more: target blood glucose level of older patient with diabetes and moderate cognitive impairment), severe heart failure (NYHA Class 3 or 4), or severe renal failure (Creatinine clearance <30ml/min).
4)Subject has severe organ disorder (Brain, Lungs, Heart, Liver, Kidneys).
(Brain) Subject who admit a history of symptomatic stroke and cerebral hemorrhage within six months prior to treatment.
(Lungs) SpO2 93% under
(Heart) NYHA Class 3 or 4
(Liver) Child Pugh Class B or C
(Kidneys) Subject with CKD severity classification to Red zone in Clinical Practice Guidebook for Chronic kidney disease-2012 (Japanese Society of Nephrology)
5)Subject has uncontrolled hypertension or arrhythmia.
6)Subject has proliferative diabetic retinopathy or age-related macular degeneration.
7)Subject has malignant tumor. If a patient has a complete remission by Surgery or Medication, the patient can enter this study without recurrent tumor in the last 5 years.
8)Subject has any other cause of dementia or a different type of dementia other than Alzheimer's disease.
9)Subject shows abnormal values in the screening tests and may not complete this study judged by the principal investigator.
10)Subject participated in other clinical studies of drugs, stem cells or medical devices within last 3 months prior to the informed consent.
11)Subject has any other psychiatric illness other than Alzheimer's disease that in the opinion of the principal investigator would pose a safety risk or interfere with the appropriate interpretation of study data.
12)Subject is positive for AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), HBV (Hepatitis B Virus), HCV (Hepatitis C), VDRL (Venereal Disease Research Laboratory), HTLV (Human T-cell leukemia virus) within 12 weeks prior to the screening.
13)Subject is excessively sensitive to a fetal bovine serum or Penicillin.
14)Subject is taking Aspirin (Acetylsalicylic acid), Ticlid (Ticlopidine), Plavix (Clopidogrel) or Effient (Prasugrel). If a patient can stop these medication during the fat collection, a patient may enter this study.
15)Subject is chronically taking oral corticosteroids, immunosuppressants or any other steroidal anti-inflammatory drugs (e.g. Prednisolone), except for steroid nasal sprays, topical steroids and ovarian hormones prior to the informed consent.
16)Subject has a history of allergy to local anesthetic drugs.
17)Subject is taking anticoagulant: Warfarin potassium, Pradaxa (Dabigatran etexilate), Lixiana (Edoxaban), Xarelto (Rivaroxaban), Eliquis (Apixaban) and so on.
18)Subject is implanted a medical foreign body at a high risk of infection.
19)Subject is considered to be ineligible for this study by the principal investigator.
65歳 以上 65age old over
85歳 以下 85age old under
男性・女性 Both
本研究は次のような事由が発生した場合は中止する。

1) 本研究の継続が妥当でないと各施設の管理者等により判断される重大な有害事象等が発生した場合
2) 本研究にかかる再生医療等提供計画を審査した九州トリニティ特定認定再生医療等委員会より本研究の中止を求める意見を受けた場合。
3) 管轄の関東信越厚生局長により、本研究の中止を命じる命令を受けた場合
4) 本研究による治療を受けるリスクが低くベネフィットが大きく上回ると判断された場合
5) JASC 京都幹細胞培養センターにより、本研究の継続が妥当でないと判断された場合

本研究は次のような事由が発生した場合は一時中断する
1) 各施設の管理者等により、有害事象の発生数、重症度から中断すべきであると判断された場合
2) 技術的その他の変化により、再生医療等の安全性の確保等に関する法律に従って研究を続けることができないと各施設の管理者等が判断した場合
3) 研究計画から重大な逸脱があり、各施設の管理者等が中断すべきと判断した場合

なお、「重大な有害事象等が発生した場合」、「九州トリニティ特定認定再生医療等委員会より中止を求める意見を受けた場合」、「関東信越厚生局長により中止を命じる命令を受けた場合」、「JASC京都幹細胞培養センターより中止を求められた場合」、「各施設の管理者等より中止すべきと判断された場合」、「重大な逸脱により中止すべきと判断した場合」においては、当該判断に起因する患者全てに対して、速やかに適切な措置（製造した自家脂肪由来間葉系幹細胞に起因する場合は、原因の追究と防止策の検討）等を講じると共に、その後の経過等も含め特定認定再生医療等委員会および関東信越厚生局長へ報告する。
アルツハイマー型認知症 Alzheimer's disease
D000554
アルツハイマー型認知症 Alzheimer's disease
有
培養を行った自家脂肪由来間葉系幹細胞は1回投与当たり2X10^8cellsを2週間おきに1回、計10回投与を行う。投与は静脈投与で行う。 The cultured autologous adipose-derived mesenchymal stem cells are intravenously injected into the patient once every 2 weeks, 10 times. (2X10^8cells/dose)
自家脂肪由来間葉系幹細胞 Autologous Adipose derived mesenchymal stem cell
- 有害事象の発生頻度、有害事象の発生についての追跡調査
- ADAS-Jcog（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component Japanese version）		 - Frequency of adverse events, Follow-up of adverse events
- ADAS-Jcog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component Japanese version)
MMSE ,ABC認知症スケール MMSE, ADL behavior Cognition Dimential Scale
アルツハイマー型認知症患者に対する自己脂肪由来間葉系幹細胞の静脈投与の安全性及び有効性（治療効果の有無）について確認するための探索的研究を行うことを目的に、患者自身の腹部や臀部から脂肪を採取して自家脂肪由来間葉系幹細胞を必要とする細胞数まで培養して患者の静脈内に注射する治療法。本研究で注射する細胞数は原則的に1 投与あたり2億セルで、2 週間おきに10回投与し、以降、患者は、8週間毎に来院して、安全性及び有効性の評価を受ける。

２　人員及び構造設備その他の施設等

（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項

医師
工藤　千秋 Kudou Chiaki
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック Medical Corporation Kudoh Chiaki Neurosurgery Clinic
該当なし
143-0016
東京都大田区大森北1-23-10 1-23-10 Omorikita, Ota-ku, Tokyo-to, Japan
03-5767-0226
kudoh@kudohchiaki.com
他の医療機関
自院において、心電図やレントゲン撮影装置等を配備しており、輸液のための装置やAED（救急カート）等の救急対応が可能な環境のもと提供を行う。 さらに、以下の医療機関等とも連携を取りながら適切な措置を行う。 ①東邦大学医療センター大森病院 AED装置、挿管セット、酸素ボンベ、救急カート ②国立病院機構 東京医療センター AED装置、挿管セット、酸素ボンベ、救急カート

（２）その他研究の実施体制に関する事項

石倉　真由 Ishikura Mayu
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック Medical Corporation Kudoh Chiaki Neurosurgery Clinic
事務
143-0016
東京都大田区大森北1-23-10 1-23-10 Omorikita, Ota-ku, Tokyo-to, Japan
03-5767-0226
03-5767-0327
ishikura@kudohchiaki.com
医師
工藤　千秋
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック
該当なし
医師
青木　誠
医療法人社団青山会 青木病院
地域連携型認知症疾患医療センター
株式会社マイクロン
加瀬　正純
株式会社マイクロン
臨床開発支援事業部
株式会社マイクロン
貝塚　政元
株式会社マイクロン
モニタリング事業部
株式会社マイクロン
渋谷　明子
株式会社マイクロン
信頼性保証部
スタットコム株式会社
松尾　富士男
スタットコム株式会社
YMGサポート株式会社
平井　陽子
YMGサポート株式会社
青山オフィス・臨床試験推進部
工藤　千秋 Kudou Chiaki
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック Medical Corporation Kudoh Chiaki Neurosurgery Clinic
該当なし
非該当

（３）多施設共同研究に関する事項

有
医療法人社団　青山会　青木病院
東京都調布市上石原3-33-17
042-483-1355
青木　誠
青木　誠 Aoki Makoto
医療法人社団　青山会　青木病院 Aoki Hospital
地域連携型認知症疾患医療センター
182-0035
東京都調布市上石原3-33-17
042-483-1355
makoto@aoki-hospital.jp
服部　千鶴
医療法人社団青山会 青木病院
看護部
182-0035
東京都調布市上石原3-33-17
042-483-1355
042-483-6088
hattori@aoki-hospital.jp
青木　誠
医療法人社団　青山会　青木病院
地域連携型認知症疾患医療センター
他の医療機関
自院において、心電図やレントゲン撮影装置等を配備しており、輸液のための装置やAED（救急カート）等の救急対応が可能な環境のもと提供を行う。
さらに、以下の医療機関等とも連携を取りながら適切な措置を行う。

①杏林大学医学部付属病院
AED装置、挿管セット、酸素ボンベ、救急カート
②東京都立多摩総合医療センター
AED装置、挿管セット、酸素ボンベ、救急カート

３　再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法等

（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

自家脂肪由来間葉系幹細胞
医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック、医療法人社団 青山会 青木病院
１．患者選択基準　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1) 同意取得時に65歳以上85歳以下の患者。
2) 実施医療機関もしくは協力医療機関において、軽度-中度（mild-to-moderate）アルツハイマー型認知症の確定診断を受けた患者。MMSE24点以下15点以上の患者。
※MMSEとは、初期スクリーニングに用いられる評価基準である。
時間の見当識、場所の見当識、3単語の即時再生と遅延再生、計算、物品呼称、文章復唱、3段階の口頭命令、書字命令、文章書字、図形模写の計11項目から構成され、30点満点で評価される認知機能検査である。
【MMSE評価】
23点以下：認知症疑い（感度81％、特異度89%）
27点以下：軽度認知障害（MCI）が疑われる（感度45-60%、特異度65-90%）。
3) 実施医療機関もしくは協力医療機関において、ICD-10の診断基準にてF00でコードされるProbable ADと診断される患者。
4) スクリーニング以前、アルツハイマー型認知症を適応とする薬剤により治療を受けていない又は同じ薬剤かつ同じ用量で3ヵ月以上治療を受けている患者。
5) 日本語を読んで理解し、話すことができる1人（またはそれ以上）の特定された成人の介護者がいること。患者と一緒に暮らすか、患者を≧2時間/日、≧4日/週の間観察し、各訪問時に患者に同行することに同意できること。
6) 活動性の感染症に感染していない患者。
7) 患者以外に、家族等の代諾者からも同意を得ることが可能な患者。
8) 必要量の脂肪採取が行える患者。
9) 研究スケジュール通りの通院が可能な患者。
2．患者除外基準
1) 同意取得時に妊娠中の女性。また、婦人科系の疾患を治療中、研究期間中の適切な避妊に同意していない女性。
2) スクリーニング時に譫妄状態の臨床症状を示す患者。
3) 重度の糖尿病（HbA1c 8.0％以上：高齢者糖尿病の血糖目標値における中等度以上の認知症患者の血糖目標値,糖尿病治療ガイドライン2016-2017,P98,日本糖尿病学会編著）、重度心不全（NYHA Ⅲ度以上）、腎不全（クレアチニンクリアランス30ml/min未満）の患者。
4) 重篤な臓器障害を認める患者（脳、肺、心臓、肝臓、腎臓に関して、以下を基準とし判断する）。
【脳】治療前6か月以内に、有症状の脳梗塞・脳出血の既往を認める患者。
【腎臓】日本腎臓学会：CKD診療ガイド2012の表中において、「Red Zone」である患者（重症度分類は原疾患、尿蛋白区分、GFR区分により判定される）。
【心臓】New York Heart Association functional classification （NYHA）Ⅲ以上の患者。
【肝臓】Child Pugh B以上の肝障害を認める患者。
【肺】パルスオキシメーターを用いた呼吸機能検査において、SpO2が93％以下の患者。
5) コントロール不良な高血圧および不整脈の患者。
6) 増殖性糖尿病性網膜症や加齢黄斑変性症の診断を受けた患者。
7) 悪性腫瘍の診断を受けた患者。ただし、治癒切除後あるいは標準治療等により完全寛解と診断された患者のうち、過去5年間、再発の兆候を認めない場合を除く。
8) アルツハイマー型認知症以外に認知機能障害の原因があるか、他の認知症を合併している患者。
9) スクリーニング時、臨床検査において明らかな異常値を示し、実施責任者等により本研究にエントリーが困難と判断される患者。
10) 同意取得前3ヵ月以内に他の医薬品、幹細胞治療または医療機器の臨床研究に参加した患者。
11) 現在、アルツハイマー型認知症以外に精神医学的診断を受けた患者であり、効果を解釈することが難しいまたは、認知機能評価に影響を与えるなど、患者が治療を受けることによって影響を及ぼしかねないと治療を提供する医師により判断される精神疾患や症状がある患者。
12) 選択基準確認12週間以内において、AIDS（AcquiredImmunodeficiency Syndrome）、HBV（Hepatitis B Virus）、HCV（Hepatitis C Virus）、　VDRL（Venereal Disease Research Laboratory：梅毒）、HTLV-1（Human T-lymphotropic virus1）検査の結果が陽性の患者。
13) 牛胎児血清およびペニシリンの過剰反応がある患者。
14) アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレルを服用している患者。ただし、脂肪採取時にこれらの薬剤を休薬が可能な患者を除く。
15) 同意取得時点で、定期的に免疫抑制剤、コルチコステロイド（corticosteroids）又は類似のステロイド性抗炎症製剤（プレドニゾロンなど）を服用する患者（ただし、ステロイド鼻腔スプレー剤、局所ステロイド剤、卵巣ホルモン剤などを使用することは例外とする）。
16) 局所麻酔に対するアレルギーの病歴がある患者。
17) ワルファリンカリウム、ダビガトランエテキシラート、エドキサバン、リバーロキサバン、アピキサバン等の抗凝固薬を服用している患者。
18) 感染症のリスクが高い医療用異物を留置している患者。
19）その他実施責任者等が不適格と判断した患者。
細胞提供者と治療を受ける者が同一の為、再生医療等を受ける者の選択基準と同一である。
選択及び除外基準を確認した患者のうち、本療法に問題となる事項がなければ、脂肪組織採取および脂肪組織由来細胞の投与が可能であることを実施医師が判断する。
患者自身の腹部や臀部より脂肪組織の採取を行い、脂肪由来間葉系幹細胞を入手する。その際、細胞の提供を受ける際の微生物等による汚染を防ぐための措置として、採取は清浄度が適切に管理された処置室で行い、滅菌された器具を用いて採取すると共に、採取前に採取部位に消毒液を塗布し実施される。なお、採取した脂肪組織については、特定細胞加工物の製造と並行して無菌検査、マイコプラズマ検査を行い、細菌、真菌、マイコプラズマ等が検出された場合は、本研究の提供および特定細胞加工物の製造を中止し、改めて脂肪組織の採取について検討する（患者本人から採取した細胞を患者本人に投与することから、採取した細胞を用いた各種ウイルス検査は行わない）。
以下に、脂肪組織の採取方法について概要を示す（詳細な手順書は、実施施設に配備されている）。

1)脂肪組織の採取
実施医療機関において、皮下切開法により、腹部脂肪組織から19-28.5g（20-30ml）を採取する。
なお、心疾患の合併症を持ちアスピリンを服用している患者には、安全性を保つために採取前5日間の休薬を必要とする。
小切開を行い皮下脂肪を摘出する場合においては、皮膚切開下に皮下脂肪を皮下脂肪組織から必要量の皮下脂肪を摘出する手順で実施するものとする。

2)皮膚切開による脂肪組織の採取手順
①消毒液で吸引部位を消毒する。
②ラインマークを引く。
③ドレープをかける。
④1%のキシロカインを10cc皮下組織に十分浸潤するように投与する。
⑤メスで皮膚を切開する。
⑥外科用の鈎によって皮膚を引っ張り上げる。
⑦皮下組織を外科用のハサミで切開する。
出血があった場合、圧迫止血を試みる。
⑧層を閉じる前に消毒液（イソジン）消毒する。
⑨ステイプラーで閉層する。
なお、脂肪の採取に伴う有害事象発生の可能性等を考慮し、必要に応じて血圧と心電図のモニターを行うと共に、救命救急に必要な器具（AEDや輸液のための装置等）を常備し実施する。
必要量の脂肪組織が採取できなかった場合は、改めて脂肪採取の実施について十分に説明を行い、本研究の継続について検討を行う。

（２）特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物等を用いる場合のみ記載）

自家脂肪由来間葉系幹細胞
１．製造方法の概要
別紙2の製造フロー図のとおり。

２．品質管理方法の概要
以下の試験により品質管理を実施する。
【品質確認試験・項目】
1)異物確認試験：目視にて、容易く検出できる不溶性の異物が混入していない
2)エンドトキシン試験：0.5EU/mL未満
3)マイコプラズマ否定試験：陰性（反応前後の差が0.9未満）
4)グラム染色：菌の存在を認めない
【細胞規格】
1)総細胞数：1.0億個±10%以内
2)生細胞率：80%以上
3)純度試験：CD73およびCD90ポジティブ細胞が80％以上（生細胞中）
　　　　　　CD31およびCD34、CD45ポジティブ細胞が5％未満（生細胞中）
※フローサイトメータを用いて、全ての製造Lot.No.から10％をランダムに選定し、発現を確認する。
投与直前に全身状態や自他覚症状等の確認を行い、実施医師が総合的に投与可否について判断する。 1回の投与あたり、最大2億個の細胞数を投与基準とし、2週間おきに計10回静脈投与を行う。
有
株式会社JASC
FA5150006
JASC京都幹細胞培養センター
特定細胞加工物製造の全工程

（３）再生医療等製品等に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）

（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）

４　再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置

（１）利益相反管理に関する事項

①　再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与

JASC京都幹細胞培養センター
有
株式会社JASC JASC Co.,Ltd.
非該当
有
2019年01月25日
有
【くどうちあき脳神経外科クリニック】
心電図モニター、輸液ポンプ、医療用冷蔵庫、モノポーラ、脂肪切除外科セット、備品（小型点滴処置台、ナビスメイトワゴン等）、移植関係消耗品、その他備品（鉗子立て等）および消耗品

【青木病院】
ベッド、冷凍庫、脂肪切除外科セット、その他消耗品
無

②　再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与

無
無
無
無

③　再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金

無

（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置

1)Safety of intravenous infusion of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in animals and humans. (Ra, Jeong Chan, et al.,Stem cells and development 20.8 (2011): 1297-1308.)
細胞由来:自家脂肪由来間葉系幹細胞　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　投与対象:マウス/ヒト 投与方法:静脈内投与（細胞数:マウス2.5x10^8 cells/kg、ヒト4.0x10^8 cells）
【要約】
本研究では、ヒト自家脂肪由来間葉系幹細胞の毒性と発癌性を研究した。培養したヒト自家脂肪由来間葉系幹細胞は、間葉系幹細胞の外観と免疫表現形(immunophenotype)、分化能力を確認し、12代培養した結果、遺伝的にも安定であった。また、生理食塩水内の細胞は3日間、その能力が維持された。ヒト脂肪由来間葉系幹細胞の毒性を検証するため、免疫不全を起こしたマウスに、それぞれ異なる容量のヒト脂肪由来間葉系幹細胞を静脈内投与し、13週間観察した。最も高い細胞数(2.5×10^8 cells/kg)を投与したマウスにおいても、毒性（副作用）を認めず、生存が確認された。発がん性検証では、マウス(Balb/c-nu mouse、全身無毛症および胸腺由来のリンパ球欠乏症モデル)を利用し26週間観察した。最も高い細胞数(2.5×10^8 cells/kg)を投与したマウスにおいても、発がんは認められなかった。ヒトの臨床試験を通じて、8人の男性脊髓損傷患者に、自家脂肪由来間葉系幹細胞(4×10^8 cells)を静脈内投与（単回のみ）した。3か月間追跡観察した結果、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞の投与と関連した、何らかの重篤な有害事象(serious adverse events、SAE)は認められなかった。以上より、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞の全身性投与はがんを誘発させず、安全に投与が可能であることが示唆された。

2)Effect of the multiple intravenous administration of cultured human autologous adipose-derived stem cells on tumor biomarker levels．(Ra, Jeong Chan, et al., J Clin Case Rep 2017, Vol 7(11): 1040)
細胞由来:ヒト脂肪由来間葉系幹細胞　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　投与対象:ヒト
投与方法:静脈内投与（細胞数:1x10^8 cells以上）
【要約】
ヒト自家脂肪由来間葉系幹細胞を用いた多くの治療が行われており、このたびはヒト自家脂肪由来間葉系幹細胞の安全性を確認するため、1億個の間葉系幹細胞を投与した患者を対象に、3年間8つの腫瘍マーカーを調査して発がん性を確認した。腫瘍マーカーは患者の血液から間葉系幹細胞の投与前後で各2回測定し比較を行った（患者は男性202人、女性260人）。腫瘍マーカーは男女共通項として、Alpha-fetoprotein(AFP)、Carcinoembryonic antigen(CEA)、Cancer antigen 19-9(CA19-9)、Cancer antigen 72-4(CA72-4)を測定した。さらに、男性はTotal prostate specific antigen(T-PSA)、free/total prostate specific antigen(F/T PSA)を追加測定し、女性はCarcinoma antigen 15-3(CA15-3)、cancer antigen 125(CA125)を追加で測定した。Reference valueは健常者の数値を基準に算定した。 AFPは、肝臓がん表示として、0-20 ng/mlをnormal range、400 ng/ml以上を肝臓がんで判断し、幹細胞を投与した全ての患者たちの変化はrisk rangeを認めなかった。CEAは、直腸がんマーカーで10 ng/ml以上になる場合は、がんが形成されるものと示唆されるが、間葉系幹細胞投与した患者は0.64%から0.43%に低下し、正常範囲を認め、直腸がんとの関連がないことを確認した。CA19-9は、500 U/ml以上の場合、risk levelと判断される消化管腫瘍細胞であるが、どの患者においてもrisk levelを認めなかった。 胃がんマーカーのCA72-4はrisk rangeが300 U/ml以上であるが、risk rangeの患者たちは、むしろ正常範囲に低下し、間葉系幹細胞の投与と胃ガンとの関連がないことを確認した。 T-PSAおよびF/T PSAは前立腺腫瘍マーカーで幹細胞投与前と後いかなる変化も現れなかった。 さらに、CA15-3、CA125のような乳房がん、卵巣がんマーカーもnormal rangeで変化は認められなかった。1億個の脂肪由来間葉系幹細胞の静脈内投与は、腫瘍が発生する可能性はなく、安全であることが示唆された。

3)A Phase 1/2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of AstroStem, Autologous Adipose Tissue Derived Mesenchymal Stem Cells, in Patients with Alzheimer’s Disease（NCT03117738）
被験者:アルツハイマー型認知症患者
研究デザイン:第1/2相臨床試験
【概要】
アルツハイマー型認知症患者から、自家脂肪由来間葉系幹細胞であるアストロステムの安全性および有効性を評価する二重盲検比較試験である。臨床1/2相試験で脂肪由来間葉系幹細胞の安全性および有効性の評価を行う。
【要約】
試験群と対照群に含まれた臨床試験の被試験者は、計2x10^8個の自家脂肪由来間葉系幹細胞または同一の容量(総220ml)の生理食塩水を静脈内投与する。この投与は2週間おきで計10回行う。以後、臨床試験対象者は、3か月後に安全性および有効性評価を行い、神経学的/神経認知的評価で改善を認めることを目標とする。2017年4月、米国FDA INDの承認を受けて、アルツハイマー臨床1/2相が進行中であり、計60人の患者の募集を目標に、現在まで11人の患者が登録されており、6人が投与中、そして1人が投与を終了した。自家脂肪由来間葉系幹細胞の投与を2回受けた患者4人を対象に安全性の確認を行った結果、自家脂肪由来間葉系幹細胞の静脈内投与は重篤な副作用を認めず、安全に投与が可能であることが示唆された。
1)The preventive and therapeutic effects of intravenous human adipose-derived stem cells in Alzheimer's disease mice. (Kim, Saeromi, et al.,PloS one 7.9 (2012): e45757.)
細胞由来:脂肪由来間葉系幹細胞　投与対象:mouse
投与方法:静脈内投与　
投与細胞数:1.0x10^6 cells、13回の反復投与
【要約】
アルツハイマー型認知症(alzheimer's disease、AD)には、認知機能障害が同伴されたアミロイドフラッグ(amyloid plaques)の蓄積と神経繊維束(neurofibrillary tangle)の特徴がある。本研究の目的は、アルツハイマー型認知症に対する幹細胞による予防および治療可能性の検討である。ヒト脂肪由来間葉系幹細胞は、自身に投与する場合、拒絶反応はなく、腫瘍形成を認めなかった。本研究では、投与した脂肪由来間葉系幹細胞が脳血管壁（blood brain barrier:BBB）を通過して、脳へも到達したことを確認した。アルツハイマー動物モデル(Tg2576)を用いてヒト脂肪由来間葉系幹細胞を静脈内投与した後、少なくとも4か月間は、学習および記憶能力と病態に大きく改善を認めた。また、アミロイドフラッグ(amyloid plaques)の数とAβの数値が、対照群に比べてヒト脂肪由来間葉系幹細胞の投与群で明らかな減少を認めた。本論文では静脈または脳内投与されたヒト脂肪由来間葉系幹細胞が、アルツハイマー動物モデルの脳内でIL-10とVEGFの上昇により、記憶力の消失と神経病理学的の面で顕著に改善されていることから、アルツハイマー型認知症の予防および治療に有用であることが示唆された。

2)Adipose-derived mesenchymal stem cell transplantation promotes adult neurogenesis in the brains of Alzheimer’s disease mice. (Yan, Yufang, et al., Neural regeneration research 9.8 (2014): 798.)
細胞由来：ヒト脂肪由来間葉系幹細胞　投与対象：マウス
投与方法：静脈投与
【要約】
合計10匹のAPP/PS1 transgenic Alzheimer’s model miceを用いて、二つのgroup（HBSS group、ADSCｓ group）に分けて8週間実験を行った。移植の方法はAutomated infusion pumpを用いてアルツハイマー型認知症モデルマウスの両方の海馬にヒト脂肪由来間葉系幹細胞を移植した。その後脳室下帯（subventricular zone）と顆粒細胞下帯（subgranular zone）の神経細胞の増殖を確認するためにDCXとBｒｄU陽性のDouble-positiveを確認した。
最初にヒト脂肪由来間葉系幹細胞の移植による認知機能の改善を確認する実験を行った。その結果、HBSS group(コントロール)と比べてヒト脂肪由来間葉系幹細胞を移植したgroupマウスの認知機能が15%程の回復の結果を得た。その理由として活性酸素による海馬の被害が減り歯状回（dentate gyrus）での細胞増殖が、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞を移植したgroupマウスの細胞がコントロールと比べて2倍増殖することを確認した。さらに脳室下帯（subventricular zone）と顆粒細胞下帯（subgranular zone）の神経細胞をヒト脂肪由来間葉系幹細胞が移植されたgroupマウスの方が有意的に増殖することが分かった。本研究ではアルツハイマー型認知症モデルマウスを用いたヒト脂肪由来間葉系幹細胞の移植による病態の改善や神経細胞の増殖を確認した。その結果、脳室下帯（subventricular zone）と顆粒細胞下帯（subgranular zone）への神経細胞の増殖がその原因になると考えられた。しかし、最近の研究によると骨髄由来間葉系幹細胞は神経細胞への分化は増加したが、動物実験で細胞増殖の現象が見られず、3日後に移植した細胞が1/4しか残っていなかったとの報告があった。さらにBone marrow mesenchymal stem cellの場合、神経幹細胞の増殖を阻止する結果が発表されている。しかし彼らは骨髄由来間葉系幹細胞が分泌するneurotrophinsが神経細胞の増殖をさせると考察している。そのため間葉系幹細胞を用いたアルツハイマー型認知症の改善に関しては以後追加実験を行う必要があると考えられた。

3)Intracerebral Transplantation of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Alternatively Activates Microglia and Ameliorates　Neuropathological Deficits in　Alzheimer’s Disease Mice. (Ma, Tuo, et al., Cell transplantation 22.1_suppl (2013): 113-126.)
細胞由来：ヒト脂肪由来間葉系幹細胞　投与対象：マウス
投与方法：静脈投与
【要約】
8週齢のAPP/PS１マウスに、Automated Infusion Pump(PHD)を用いて、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞を脳内に投与した。投与後25日目から、APP/PS１マウスの記憶力等について行動実験を行った。検討を行った後、APP/PS１マウスの脳を用いて組織学解析も行ない、病態改善について評価した。行動実験を行った結果、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞を投与したAPP/PS１マウス群に有意な記憶力の改善が認められた。さらに、APP/PS１マウスの海馬や、脳の皮質の組織学評価では、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞を投与したAPP/PS１マウス脳から、amyloid-βpeptide (Aβ)の減少が確認できた。また、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞の移植でIL-4が増加し被害があることからIba-1の陽性が増える現象も確認できた。本研究はmicroglial活性によるAPP/PS１マウス病態改善に関して、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞投与の有効性が示唆された。行動実験の結果より、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞を投与したAPP/PS１マウスの記憶力の改善が確認された。さらに、マウス脳内のamyloid-βpeptide (Aβ)やIL-4定量、障害を確認するための6E10陽性、microglial活性を確認するためのIba-1陽性の確認を組織学的に、発現の有無を確認したところ、APP/PS１マウスの海馬や、脳の皮質で認められる6E10陽性が、ヒト脂肪由来間葉系幹細胞投与によって活性化されたmicroglialが細胞を修復する現象を認めた。また、これらのmicroglialはヒト脂肪由来間葉系幹細胞移植によって増加されたIL-4による結果であることが確認できた。しかし、まだヒト脂肪由来間葉系幹細胞がどのようにmicroglial活性を高めることのメカニズムや、投与されたヒト脂肪由来間葉系幹細胞の効果に関してはまだ解明されていない。間葉系幹細胞から神経細胞発生、増殖させる因子を分泌することは既に知られているが、どのようなメカニズムで神経細胞発生、増殖させる因子を分泌しているのかはまだ明らかではないため、より詳細な解析が求められる。
再生医療等を提供する医師が、製造記録等を確認し、特定細胞加工物概要書に従って特定細胞加工物の製造が行われたことを確認し、投与の可否を決定する。
患者に疑義の内容に応じた説明や追加検査を無償で実施すると共に、必要に応じて適切な処置を行う。また、必要に応じて、他の医療機関を紹介する（セカンドオピニオン）等の適切な対応を行う。
疑義の内容については各実施医療機関の管理者へ報告し、疾病等における規定に沿い速やかに特定認定再生医療等委員会へも報告を行う。
30年
医療用廃棄物として適切に処理する。
本研究に起因すると疑われる疾病等の発生を知ったときは、再生医療等の安全性の確保等に関する法律（平成25年法律第85号）第17条及び第18条に基づき、再生医療等の安全性の確保等に関する法律施行規則（厚生労働省令第110号）第35条及び第36条に定める期間内に、本再生医療等提供計画に記載した特定認定再生医療等委員会及び地方厚生局長に報告する。特定認定再生医療等委員会への報告には別紙様式第一を、地方厚生局長への報告には別紙様式第二を用いる。
投与基準である10回投与終了の3か月後、1年後に当該患者に対し以下の確認を行う。
①安全性の評価
【有害事象の発生頻度】
原則として脂肪組織採取の実施日から、最終投与後1年目までの期間において、前述した「観察および臨床検査項目（評価スケジュール例）」の項に従い確認を行う。明らかに本研究に起因する有害事象が確認された際には、規定に沿い速やかに報告を行う。また、投与基準である10回投与終了3か月後、1年後にも該患者の病状等について確認を行う。それまでの期間においても、可能な限り電話連絡等で疾病（有害事象）の確認を行う。なお、この期間までのデータを本研究のデータとして組み入れ、これ以降に取得するデータは本研究の有効性を解析するデータとしては組み入れない。
※このたびの自他覚症状の確認は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）に準拠していることから、CTCAE 日本語訳 Ver.4.0を用いることとした。
【有害事象の発生についての追跡調査】
検査等は実施医療機関にて行い、安全性の評価は第三者委員会（効果安全性評価委員会）が行う。
・バイタルサイン、ECG、臨床検査値等から確認された症状及び異常値に対して施された治療と有害事象が発生した患者の数。
・有害事象・不具合、併用薬・併用療法：毎回の来院時に確認する。

②科学的妥当性の評価
【再生医療等の効果についての検証】
検査等は実施医療機関にて行い、有効性の評価は第三者委員会（効果安全性評価委員会）が行う。評価は、患者一人ごとに対して、主となる担当者を決め、可能な限り研究期間を通して、同一の担当者が実施する。本研究を実施した症例において、下記の比較検討を行う。主要評価項目：ADAS-Jcog（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive component Japanese version）のbaselineと8週間毎、48週目までの変化
副次評価項目：MMSE（Mini-mental status examination）のbaselineと48週目の変化
副次評価項目：ABC認知症スケール （ADL behavior Cognition Dimential Scale）のbaselineと8週間毎、48週目の変化
利用可能な複数の患者等の連絡先を把握し、最終研究実施日以降においても、定期的に電話連絡等で疾病（有害事象）等の確認を含めた追跡調査を行う。また、投与基準である10回投与終了の3か月後、1年後に、当該患者の病状等について確認を行う。なお、追跡調査中に、明らかに本研究によるものと疑われる重篤な有害事象または本研究によるものと疑われる感染症等が発生した場合には、疾病の報告規定に沿い報告を行う。
有
2019年05月01日
2019年06月10日
研究終了 Complete

５　細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法

細胞提供者について（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）

有

再生医療等を受ける者について

有

６　審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項

九州トリニティ特定認定再生医療等委員会 Certified Special Committee for Regenerative Medicine, Kyushu Trinity
NA8170005
福岡県福岡市博多区中洲五丁目2番3号 松居壱番館7階 5-2-3matsuiichibankan 7F, Nakasu, Fukuoka Shi Hakata Ku, Fukuoka Ken, Japan, Fukuoka
092-273-0521
info@trinityclinic.jp
第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成
適
2019年01月28日

７　その他

本研究で知り得た個人情報および臨床情報等のプライバシーに関する情報は、個人の人格尊重の理念の下、厳重に保護され慎重に扱われるべきものと認識し、「個人情報の保護に関する法律」（平成15年法律第57号、平成29年5月30日改正）に準拠すると共に、実施医療機関で策定されている「個人情報取扱い規定」、製造施設において配備されている「個人情報取扱実施規定」等にも遵守し適切に保護される。患者識別を目的として、患者氏名、患者ナンバー、製造（培養）Lot.No.等を記録するため、個人識別符号および要配慮個人情報を取り扱うことについての同意書を取得する。
また、個人情報について、特定細胞加工物製造施設（株式会社JASC）の関係者は本研究実施の際に細胞製造データを保有する。また、開発業務受託機関（株式会社マイクロン）のモニター及び監査担当者は、有害事象等の臨床データの集積や分析等のため、原資料（カルテ・電子データ等）を閲覧する場合があるため、患者および家族等の代諾者に対し、「説明文書」に基づいて十分に説明を行い、文書にて患者の自由意思による同意書を取得する。
院長は、再生医療等の提供に関与する職員に対して、定期的に教育・研修を実施する。再生医療等の提供に関与する職員は、内外の教育、研修に積極的に参加するように努める。
患者から苦情およびお問い合わせを受けた場合、院内の苦情担当者が速やかに管理者に報告すると共に、検討会を開催し対応する。また、特定加工物に関する苦情の場合、各特定加工物製造施設の管理者にも連絡し、必要な対応策を講じる。必要に応じて、特定認定再生医療等委員会（九州トリニティ特定認定再生医療等委員会）に報告、相談を行い、適切な改善策を講じるための対応を行う。さらに、再発を防止するため、苦情と対応内容を記録し、関係者へ周知する。詳細は、院内に設置している「利用者からの苦情を処理するために講ずる措置の概要」を参考する。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

所属：医療法人社団くどうちあき脳神経外科クリニック
担当者：院長 工藤 千秋
連絡先：03-5767-0226　

委員会名：九州トリニティ特定認定再生医療等委員会事務局
連絡先：092-273-0521
受付時間：9:00〜18:00（火〜土曜日：祭日除く）
非該当
なし none
無
非該当
非該当
非該当
UMIN試験ID:UMIN000035578
大学病院医療情報ネットワーク University hospital Medical Information Network

添付資料

4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 4 再生医療を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式.pdf

変更履歴

種別 公表日
終了 令和5年5月1日 (当画面) 変更内容
軽微変更 令和5年4月28日 詳細 変更内容
中止 令和2年9月24日 詳細 変更内容
新規登録 令和2年2月7日 詳細
変更履歴一覧