臨床研究等提出・公開システム
再生医療等提供計画情報の詳細情報です。
| 第一種 | ||
| 令和8年3月23日 | ||
| 非代償性肝硬変(Child-Pugh 分類B)の患者を対象とした自己肝前駆細胞 CLiP（chemically-induced liver progenitor cells ）移植術 | ||
| 肝硬変患者を対象とした CLP-001の臨床研究 | ||
| 長崎大学病院 | ||
| 尾﨑 誠 | ||
| 非代償性肝硬変患者は、国内で約 12 万人、Child-Pugh 分類 B の患者は約 7.2 万人と推定されている。非代償性肝硬変に対する根治治療は肝移植のみであるが治療選択肢は極めて限られている。長崎大学では、患者自身の成熟肝細胞を 3 種の低分子化合物によりリプログラミングして作製した肝前駆細胞（CLiP）を用いた新規再生医療の開発に取り組んでいる。CLiP とは体外で増殖可能であり、YAC除去により増殖が停止し、移植後には肝内で一定期間自己増殖した後、成熟肝細胞や胆管上皮細胞へ分化する特性を有する。しかし臨床への投与実績がなく現時点では人の生命及び健康に与える影響が明らかではない。本研究では、肝移植を受けられない非代償性肝硬変（Child-Pugh B）患者を対象に、自己由来 CLiP 移植を行い、自己肝前駆細胞（CLiP）の移植安全性を確認する。 | ||
| 1-2 | ||
| 非代償性肝硬変（Child Pugh分類B） | ||
| 募集中 | ||
| 九州大学病院特定認定再生医療等委員会 | ||
| NA8150001 | ||
１ 提供しようとする再生医療等及びその内容
１ 提供しようとする再生医療等及びその内容
申請者情報
申請者情報
| 令和8年2月24日 | |||
| jRCTa070250146 | |||
| 長崎大学病院 | |||
| 長崎県長崎市坂本町1丁目7-1 | |||
| 尾﨑 誠 | Osaki Makoto | ||
（１）再生医療等の名称及び分類
（１）再生医療等の名称及び分類
| 非代償性肝硬変(Child-Pugh 分類B)の患者を対象とした自己肝前駆細胞 CLiP（chemically-induced liver progenitor cells ）移植術 | Transplantation of autologous CLiP (chemically-induced liver progenitor cells) for patients with decompensated liver cirrhosis (Child-Pugh classification B) |
||
| 肝硬変患者を対象とした CLP-001の臨床研究 | Clinical study of CLP-001 in patients with liver cirrhosis | ||
| 第一種 | |||
| 臨床への投与実績がないため、人の生命及び健康に与える影響が明らかでないため。 | |||
（２）再生医療等の内容
（２）再生医療等の内容
| 非代償性肝硬変患者は、国内で約 12 万人、Child-Pugh 分類 B の患者は約 7.2 万人と推定されている。非代償性肝硬変に対する根治治療は肝移植のみであるが治療選択肢は極めて限られている。長崎大学では、患者自身の成熟肝細胞を 3 種の低分子化合物によりリプログラミングして作製した肝前駆細胞（CLiP）を用いた新規再生医療の開発に取り組んでいる。CLiP とは体外で増殖可能であり、YAC除去により増殖が停止し、移植後には肝内で一定期間自己増殖した後、成熟肝細胞や胆管上皮細胞へ分化する特性を有する。しかし臨床への投与実績がなく現時点では人の生命及び健康に与える影響が明らかではない。本研究では、肝移植を受けられない非代償性肝硬変（Child-Pugh B）患者を対象に、自己由来 CLiP 移植を行い、自己肝前駆細胞（CLiP）の移植安全性を確認する。 | |||
| 1-2 | |||
| 実施計画の公表日 | |||
| 2030年03月31日 | |||
| 3 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
| 単一群 | single arm study | ||
| 非盲検 | open(masking not used) | ||
| 非対照 | uncontrolled control | ||
| 単群比較 | single assignment | ||
| 治療 | treatment purpose | ||
| 1) 同意取得時に年齢が満20歳以上80歳以下である患者 2) 肝硬変と診断されていることが、以下のいずれかで確認できる患者 ・肝生検により肝硬変が病理学的に確認された患者 ・スクリーニング時のフィブロスキャンで肝硬度が12.5kPa以上であり、線維化ステージF4（肝硬変）に該当する患者 3) 90日以上離れた2点においてChild-Pughスコアが7～9点（Child-Pugh分類B）の範囲内にある患者 4) 以下のいずれかの非代償性肝硬変である患者 ① HCVまたはHBVに起因する非代償性肝硬変患者 ・C型肝炎に罹患し、登録時にSVRを達成してから12か月以上経過しているHCV非代償性肝硬変患者 ・血清HBV-DNA陽性またはHBs抗原陽性で、核酸アナログ製剤の投与開始から12か月以上経過しているHBV非代償性肝硬変患者 ② MASHと診断された非代償性肝硬変患者 ③ アルコール性肝障害に起因する非代償性肝硬変患者で、同意取得前に6か月間の禁酒が出来ている患者 5) ECOGのパフォーマンスステータスが2以下である患者 6) 本研究への参加について、本人の自由意思による文書同意が取得されている患者 7) 以下のいずれかに該当し、肝移植による治療が困難な患者 ・年齢制限により脳死肝移植の登録ができない ・生体肝移植のドナー候補者がいない ・医学的または社会的理由により肝移植適応外と判断されている |
Patients who meet all of the following criteria will be included. 1) Males and females aged 20 to 80 years at the time of obtaining consent 2) Patients who have been diagnosed with cirrhosis by any of the following: - Patients with pathologically confirmed cirrhosis by liver biopsy - Patients with liver stiffness of 12.5 kPa or more on fibroscan at screening and fibrosis stage F4 (cirrhosis) 3) Patients with Child-Pugh scores in the range of 7 to 9 points (Child-Pugh classification B) at two points separated by more than 90 days 4) Patients with any of the following decompensated cirrhosis 1.Patients with decompensated cirrhosis caused by HCV or HBV - Patients with HCV decompensated cirrhosis who have hepatitis C and have achieved SVR for more than 12 months at the time of registration - Patients with HBV decompensated cirrhosis who are serum HBV-DNA positive or HBs antigen positive and have been receiving nucleotide analogues for more than 12 months 2. Patients with decompensated cirrhosis diagnosed with MASH 3. Patients with alcohol-related decompensated cirrhosis who have maintained complete alcohol abstinence for at least 6 months prior to providing informed consent 5) Patients with ECOG performance status of 2 or less 6) Patients who have given voluntary written consent to participate in this study 7) Patients for whom treatment through liver transplantation is difficult due to any of the following: - Patients who are unable to register for deceased donor liver transplantation due to age restrictions - Patients who have no available living donor candidates for living donor liver transplantation - Patients who are deemed ineligible for liver transplantation for medical or social reasons |
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| 1) アルコール性肝障害が原因の患者で同意取得前6か月以内の飲酒がある患者 2) 造影CT検査で門脈血栓を認める患者 3) 出血傾向のある患者、抗凝固剤を中断できない患者 4) スクリーニング時の内視鏡検査で治療が必要と診断された食道静脈瘤を有する患者 5) 画像上、著明な側副血行路（シャント）形成を認める者 6) 自己免疫性疾患が原因の肝硬変の患者 7) 中等量以上の腹水を有する患者 8) 原発性肝癌を合併している、またはその既往がある患者、またはスクリーニング時のEOB-MRI検査において、肝細胞相で低信号を示す乏血性結節を有する患者 9) 悪性新生物を現在合併している患者 10) スクリーニング時の血液検査でeGFRが30 mL/min/1.73m²以下の患者 11) 総ビリルビン（T-Bil）値が5.0 mg/dL以上の患者 12) ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、成人T細胞白血病ウイルス（HTLV-1）の感染が確認された患者（過去の感染は除く） 13) 固形臓器移植、細胞移植、または骨髄移植の経験がある患者 14) 妊娠中または授乳中の女性、妊娠可能な女性で妊娠検査が陽性だった患者、ならびに同意取得から観察終了まで避妊を行うことに同意できない患者 15) 同意取得に影響を及ぼすと判断される精神疾患を有する患者 16) その他、実施責任者または再生医療等を行う担当医師が本研究への参加を不適切と判断した患者 |
Patients who meet the following conditions at the time of enrollment will not be enrolled in this clinical study. 1) Patients with alcohol-related liver disease who have consumed alcohol within 6 months prior to obtaining informed consent 2) Patients with portal vein thrombosis on contrast CT scan 3) Patients with a tendency to bleed, or patients who cannot discontinue anticoagulants 4) Patients with esophageal varices diagnosed as requiring treatment by endoscopic examination at screening 5) Patients with prominent collateral circulation (shunt formation) visible on imaging 6) Patients with liver cirrhosis caused by autoimmune diseases 7) Patients with moderate or greater amounts of ascites 8) Patients with or a history of primary liver cancer, or patients with hypovascular nodules showing low signal intensity in the hepatocellular phase on EOB-MRI examination at screening 9) Patients with current malignant neoplasms 10) Patients with eGFR of 30 mL/min/1.73m*2 or less on blood test at screening 11) Patients with total bilirubin (T-Bil) value of 5.0 mg/dL or more 12) Patients with confirmed infection with human immunodeficiency virus (HIV) or adult T-cell leukemia virus (HTLV-1) (excluding past infections) 13) Patients who have undergone solid organ transplantation, cell transplantation, or bone marrow transplantation. 14) Pregnant or breastfeeding women, women of childbearing potential who have had a positive pregnancy test, and patients who are unable to agree to use contraception from the time of obtaining consent until the end of observation. 15) Patients with psychiatric disorders that are deemed to affect obtaining consent. 16) Patients who are otherwise deemed inappropriate for participation in this study by the person in charge or the doctor in charge of regenerative medicine, etc. |
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| 20歳 以上 | 20age old over | ||
| 80歳 以下 | 80age old under | ||
| 男性・女性 | Both | ||
| 1) 研究対象者が臨床研究参加の中止を申し出た場合 2) 研究対象者が来院しなくなり、検査および観察ができなくなった場合 3) 肝組織片の採取から、自己肝細胞が分離・培養できない、細胞製造するも規格外となった等によりCLiP が作製できなかった場合。 4) その他、実施責任者または再生医療等を行う担当医師が当該研究対象者の評価を中止することが必要であると判断した場合。なお、研究対象者が移植手術開始前において下記に該当した場合には、実施責任者または再生医療等を行う担当医師は当該研究対象者へのCLP-001の移植を中止する。ただし、5)、6)については、延期が可能である場合はこの限りではない。また、移植手術開始前に中止した場合は、可能な範囲で安全性を確認する。 5) 有害事象が発現し、CLP-001の移植が困難になった場合 6) 目標とする細胞数の下限である5×10⁷個のCLiPを移植日までに準備できなかった場合 7) 症例判定委員会により不適格と判断された場合 8) 採取した肝組織内に悪性所見を認めた場合 9) CLP-001移植前の画像検査（腹部超音波検査/超音波エラストグラフィ、造影CT）にて、悪性腫瘍が認められた場合 10) その他、実施責任者または再生医療等を行う担当医師が当該研究対象者に対しCLP-001の移植が不適当と判断した場合 |
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| 非代償性肝硬変（Child Pugh分類B） | Decompensated cirrhosis (Child-Pugh classification B) | ||
| 非代償性肝硬変 | Decompensated cirrhosis | ||
| 有 | |||
| 肝組織の採取、門脈内移植 | Harvesting liver tissue, and intraportal vein transplantation | ||
| K672-2 | |||
| 腹腔鏡下肝部分切除術、門脈内細胞移植 | Laparoscopic partial hepatectomy, Intraportal cell transplantation | ||
| 安全性：肝組織採取のための腹腔鏡下肝部分切除術からCLP-001移植後1か月までに発現した有害事象及び不具合 | Safety: Adverse events and device malfunctions occurring from the time of laparoscopic partial hepatectomy for liver tissue procurement through 1 month after CLP-001 transplantation. | ||
| 副次評価項目 ・安全性 肝組織採取のための腹腔鏡下肝部分切除術からCLP-001移植後12か月までに発現した有害事象及び不具合 ・有効性 Child Pughスコア変化量、Child Pughスコア改善割合、Child Pugh分類の改善割合、ALBIグレード変化量 探索的評価項目 1) 肝硬変の重症度に対する有効性 ・MELDスコア 2) 肝線維化に対する有効性 ・線維化マーカー:P-III-P、ヒアルロン酸、Ⅳ型コラーゲン7S、M2BPGi、Pro-C3 ・肝硬度測定：超音波エラストグラフィー ・線維化インデックス:Fib-4 3) 肝の炎症状態に対する有効性 ・臨床検査:ALP、ALT、AST 4) 肝機能に対する有効性 ・臨床検査(肝機能):ALB、PT、T-Bil、アンモニア、コリンエステラーゼ、アンチトロンビンⅢ 5) 肝硬変の臨床所見に対する有効性 ・精神神経機能検査:肝性脳症 ・腹部超音波検査:腹水 ・体重 |
Safety Adverse events and device malfunctions occurring from the time of laparoscopic partial hepatectomy for liver tissue procurement through 12 month after CLP-001 transplantation. Efficacy Change in Child-Pugh score Proportion of patients with improvement in Child-Pugh score Proportion of patients with improvement in Child-Pugh class Change in ALBI grade Exploratory Endpoints Efficacy for overall severity of cirrhosis MELD score Efficacy for hepatic fibrosis Serum fibrosis markers: P-3-P, Hyaluronic acid, Type 4 Collagen 7S, M2BPGi, Pro-C3 Liver stiffness measurement: ultrasound elastography Fibrosis index: Fib-4 Efficacy for hepatic inflammation Clinical laboratory parameters: ALP, ALT, AST Efficacy for liver function Clinical laboratory parameters: Albumin (ALB), Prothrombin Time (PT), Total Bilirubin (T-Bil), Ammonia, Cholinesterase, Antithrombin 3 Efficacy for clinical manifestations of cirrhosis Neuropsychiatric assessment: hepatic encephalopathy Abdominal ultrasound: ascites Body weight |
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| 肝硬変は、肝臓が硬くなり働きが悪くなる病気です。その原因は、ウイルス感染などによる肝炎、長年の飲酒、脂肪肝などにより発症します。この病気は、「代償期」と呼ばれる自覚症状のない病態と、そこから進行する「非代償期」に分かれます。非代償期になると肌や目が黄色くなる（黄疸）、お腹に水がたまる（腹水）、意識障害（肝性脳症）などの重い症状が出ます。非代償期の病態を根治させるための唯一の治療は肝移植ですが、肝移植のドナーが不足しており全ての患者さんが肝移植を受けることが出来ないことが現状です。そのため、肝移植に代わる新たな治療法として再生医療が注目されていますが、肝臓の細胞（肝細胞）を効率良く体外で増やせないという課題があります。この課題を克服する新しい再生医療技術として、私たちは「YAC」と呼ばれる3つの低分子化合物（Y-27632、A-83-01、CHIR99021）を使って、体外でも簡単に増やすことができる肝前駆細胞（肝細胞になる手前の状態）に変える技術を開発しました。この肝前駆細胞は低分子化合物で誘導されることから、英語表記のChemically-induced Liver Progenitor cellsである頭文字を取って「CLiP」と名付けております。さらに長崎大学では肝硬変の患者さんの肝臓を使ってCLiPを作製する技術を開発しました。実際に肝硬変の患者さんから作製したCLiPをマウスの肝硬変モデルに移植すると、硬くなった肝硬変の肝臓の線維化を改善し、CLiP由来の肝細胞が肝臓に生着することで傷ついた肝臓を修復することを確認しております。CLiPは、iPS細胞とは異なり、遺伝子を操作せず、がん化のリスクも低いことから、安全性の高い治療法として期待されています。今回、肝移植のドナーが見つからず肝移植を受けることが出来ない非代償性肝硬変の患者さん（重症度「Child Pugh分類B」）を対象に、患者さん自身の肝臓の組織からCLiPを作製し、それを肝臓につながる血管（門脈）に移植する治療技術の安全性と有効性を確認する臨床研究を計画しております。 | |||
２ 人員及び構造設備その他の施設等
２ 人員及び構造設備その他の施設等
（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項
（１）人員及び構造設備その他の施設に関する事項
| 医師 | |||||
| 江口 晋 | Eguchi Susumu | ||||
| 80404218 | |||||
| 長崎大学病院 | Nagasaki University Hospital | ||||
| 肝胆膵・肝移植外科 | |||||
| 852-8501 | |||||
| 長崎県長崎市坂本１丁目７番１号 | 1-7-1 Sakamoto, Nagasakictiy Nagasaki | ||||
| 095-819-7316 | |||||
| sueguchi@nagasaki-u.ac.jp | |||||
| 自施設 | |||||
| 長崎大学病院は、地域の中核医療機関として高度な医療サービスを提供している。特に、救急医療においては、2010年4月に救命救急センターを開設し、2018年4月からは高度救命救急センターとして機能しており、重症外傷、脳卒中、心筋梗塞、重度熱傷、急性中毒などの第三次救急患者を24時間体制で受け入れ、初期治療から各専門科との連携による高度な専門医療を総合的に提供可能である。そのため、本臨床研究で起こりうる術後出血や腹腔内感染症などのいかなる有害事象が起こった場合でも迅速に対応が可能である。 | |||||
（２）その他研究の実施体制に関する事項
（２）その他研究の実施体制に関する事項
| 大平 真弓 | Ohira Mayumi | ||||
| 長崎大学病院 | Nagasaki University Hospital | ||||
| 肝胆膵・肝移植外科 | |||||
| 852-8501 | |||||
| 長崎県長崎市坂本１丁目７番１号 | 1-7-1 Sakamoto, Nagasakictiy Nagasaki | ||||
| 095-819-7316 | |||||
| 095-819-7319 | |||||
| mohhira@nagasaki-u.ac.jp | |||||
| 医師 | ||
| 曽山 明彦 | ||
| 10549447 | ||
| 長崎大学病院 | ||
| 肝胆膵・肝移植外科 |
| 医師 | ||
| 濱田 隆志 | ||
| 80849498 | ||
| 長崎大学病院 | ||
| 肝胆膵・肝移植外科 |
| 医師 | ||
| 松島 肇 | ||
| 00644337 | ||
| 長崎大学病院 | ||
| 肝胆膵・肝移植外科 |
| 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 | ||
| 貴傳名 亮太 | ||
| 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 | ||
| 医療イノベーション推進センター | ||
| 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 | ||
| 赤井 奈都 | ||
| 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 | ||
| 医療イノベーション推進センター | ||
| 一般社団法人日本再生医療学会 | ||
| 宮澤 直美 | ||
| 一般社団法人日本再生医療学会 | ||
| 臨床開発支援ユニット | ||
| 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 | ||
| 加藤 直樹 | ||
| 10992406 | ||
| 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 | ||
| 医療イノベーション推進センター | ||
| 株式会社Rewind | ||
| 丸屋 安広 | ||
| 20817085 | ||
| 株式会社Rewind | ||
| 長崎大学病院 | ||
| 大平 真弓 | ||
| 長崎大学病院 | ||
| 肝胆膵・肝移植外科 | ||
（３）多施設共同研究に関する事項
（３）多施設共同研究に関する事項
| 無 |
３ 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法等
３ 再生医療等に用いる細胞の入手の方法並びに特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法等
（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
（１）再生医療等に用いる細胞の入手の方法（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
| 自己由来ヒト肝細胞 | |
| 長崎大学病院 | |
| ①細胞提供者の健康状態 細胞提供者は研究参加者本人。本臨床研究について十分な理解が得られている者とし、選択基準及び除外基準を満たす手術適応可能な健康状態の者とする。 ②細胞提供者の年齢 同意取得時時に満20歳以上80歳以下である患者 |
|
| 提供者は研究参加者本人なので、被験者の適格性の確認方法と同一である。 １）以下の基準を全て満たす患者を対象とする。 ① 同意取得時に年齢が満20歳以上80歳以下である患者 ② 肝硬変と診断されていることが、以下のいずれかで確認できる患者 ・肝生検により肝硬変が病理学的に確認された患者 ・スクリーニング時のフィブロスキャンで肝硬度が12.5kPa以上であり、線維化ステージF4（肝硬変）に該当する患者 ③ 90日以上離れた2点においてChild-Pughスコアが7～9点（Child-Pugh分類B）の範囲内にある患者 ④ 以下のいずれかの非代償性肝硬変である患者 ● HCVまたはHBVに起因する非代償性肝硬変患者 ・C型肝炎に罹患し、登録時にSVRを達成してから12か月以上経過しているHCV非代償性肝硬変患者 ・血清HBV-DNA陽性またはHBs抗原陽性で、核酸アナログ製剤の投与開始から12か月以上経過しているHBV非代償性肝硬変患者 ● MASHと診断された非代償性肝硬変患者 ● アルコール性肝障害に起因する非代償性肝硬変患者で、同意取得前に6か月間の禁酒が出来ている患者 ⑤ ECOGのパフォーマンスステータスが2以下である患者 ⑥ 本研究への参加について、本人の自由意思による文書同意が取得されている患者 ⑦以下のいずれかに該当し、肝移植による治療が困難な患者 ・年齢制限により脳死肝移植の登録ができない ・生体肝移植のドナー候補者がいない ・医学的または社会的理由により肝移植適応外と判断されている ２）下記の除外基準を確認するとともに、適格性の判断を行う。 ①アルコール性肝障害が原因の患者で同意取得前6か月以内の飲酒がある患者 ②造影CT検査で門脈血栓を認める患者 ③出血傾向のある患者、抗凝固剤を中断できない患者 ④スクリーニング時の内視鏡検査で治療が必要と診断された食道静脈瘤を有する患者 ⑤画像画像上、著明な側副血行路（シャント）形成を認める者 ⑥自己免疫性疾患が原因の肝硬変の患者 ⑦中等量以上の腹水を有する患者 ⑧原発性肝癌を合併している、またはその既往がある患者、またはスクリーニング時のEOB-MRI検査において、肝細胞相で低信号を示す乏血性結節を有する患者 ⑨悪性新生物を現在合併している患者 ⑩スクリーニング時の血液検査でeGFRが30 mL/min/1.73m²以下の患者 ⑪総ビリルビン（T-Bil）値が5.0 mg/dL以上の患者 ⑫ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、成人T細胞白血病ウイルス（HTLV-1）の感染が確認された患者（過去の感染は除く） ⑬固形臓器移植、細胞移植、または骨髄移植の経験がある患者 ⑭妊娠中または授乳中の女性、妊娠可能な女性で妊娠検査が陽性だった患者、ならびに同意取得から観察終了まで避妊を行うことに同意できない患者 ⑮同意取得に影響を及ぼすと判断される精神疾患を有する患者 ⑯その他、実施責任者または再生医療等を行う担当医師が本研究への参加を不適切と判断した患者 |
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| 被験者から肝組織を採取する。なお、肝組織の採取日は移植の少なくとも 12 週間前までとするが、可能な限り、16 週間以上前に実施する。 肝組織の採取は、一次登録完了後に、手術室において全身麻酔下に肝 S3もしくはS5/6 より、腹腔鏡下に肝組織（3x3x3cm 程度）約 30g 程度採取する。 |
（２）特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物等を用いる場合のみ記載）
（２）特定細胞加工物等の製造及び品質管理の方法（特定細胞加工物等を用いる場合のみ記載）
| 自家肝組織由来肝前駆細胞（CLP-001） | ||
| 【製造及び品質管理の方法】 自家肝組織を酵素処理して得られた肝細胞をコラーゲンコート培養容器で播種した後、接着性の細胞を継代しながらYAC培地を用いて12～16週間程度増殖培養する。トリプシン処理により単一細胞化し、洗浄した後にベルザーUW冷保存液に懸濁した状態で、最終製剤化する。 CLiPの品質評価項目である性状、容器の外観、生細胞数、細胞生存率、無菌試験、マイコプラズマ否定試験、エンドトキシン試験、および細胞表面抗原（細胞純度）を検査する。 【保管方法】 ・保管場所 長崎大学病院細胞プロセシング室 ・保管条件 特定細胞加工物：2－8℃ ・投与可能期間 製造後72時間 |
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| 長崎大学病院の手術室にて全身麻酔下、小開腹下に腸間膜静脈経由で門脈内に100ml の生食に混濁した CLiP を目標 1×10⁸個を約10分かけて緩徐に投与する。 | ||
| 無 | ||
| 国立大学法人 長崎大学長 永安 武 | ||
| FC7160003 | ||
| 長崎大学病院細胞プロセシングセンター | ||
| 特定細胞加工物 | ||
| 該当しない | ||
（３）再生医療等製品等に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）
（３）再生医療等製品等に関する事項（再生医療等製品を用いる場合のみ記載）
（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）
（４）再生医療等に用いる未承認又は適応外の医薬品又は医療機器に関する事項（未承認又は適応外の医薬品又は医療機器を用いる場合のみ記載）
４ 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置
４ 再生医療等技術の安全性の確保等に関す措置
（１）利益相反管理に関する事項
（１）利益相反管理に関する事項
① 再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与
① 再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者からの研究資金等の提供その他の関与
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与
② 再生医療等に対する医療薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供その他の関与
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
| 無 | ||
③ 再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金
③ 再生医療等に対する特定細胞加工物等製造事業者又は医療品等製造販売業者等以外からの研究資金
| 有 | ||
| 国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED） | Japan Agency for Medical Research and Development | |
| 非該当 | ||
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
（２）その他再生医療等技術の安全性の確保等に関する措置
| 詳細は「特定細胞加工物概要書」の「安全性及び妥当性についての検討内容の概要」に記載。 自施設での試験においてCLiP移植による毒性や造腫瘍性の懸念がないことを確認している。具体的には、非臨床試験における肝硬変患者由来hCLiP（肝前駆細胞）の安全性評価では、高い安全性が確認された。hCLiPは肝硬変患者由来の肝組織から誘導され、MASHモデル（高脂肪・コリン欠乏食を投与した免疫不全マウス）において経脾移植された細胞は肝臓内に留まり、移植後12週間の観察期間で全マウスが生存した。核型解析では、異なるドナー由来（FCL、DUX、JFC）から作製された細胞を用い、Qバンド法により解析した結果、7継代目までのFCL、DUX由来細胞および5継代目までのJFC由来細胞において、全てのロットで正常な染色体構造が維持され、核型異常や異数性は認められなかった（Katsuda et al., Elife. 2019）。 非臨床安全性評価の一環として、hCLiP細胞にテロメラーゼ逆転写酵素（TERT）プロモーター領域のホットスポット変異（C228TおよびC250T）の有無を解析した。具体的には、肝硬変症由来のhCLiP細胞5株に加え、対照としてヒト肝細胞癌（HCC）検体20例および肝硬変検体19例を用い、それぞれのホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）標本から抽出したゲノムDNAを鋳型に、droplet digital PCR（ddPCR）法で当該変異の検出を行った。 その結果、hCLiP細胞および肝硬変検体ではTERTプロモーターのC228TおよびC250T変異はいずれも検出されなかった。一方、HCC検体では55%（20例中11例）にC228T変異が認められたが、C250T変異は全検体で検出されなかった。以上の結果から小分子化合物によるリプログラミングによってhCLiP細胞に腫瘍関連のTERTプロモーター変異が誘発されていないことを示唆された（Askeyev, Eguchi, et al., Hepatology Research.2025）。 造腫瘍性試験では、hCLiPを用いた経脾移植および細胞シート移植を行い、経脾移植試験では幼若ドナー由来の2継代目および10継代目のhCLiPを用い最大12か月まで観察したが、6か月後および12か月後のいずれの時点でも腫瘍形成は認められなかった。細胞シート移植試験では、肝硬変または肝線維症患者由来の成熟肝細胞を基に誘導したhCLiPを免疫不全マウスの肝表面に移植し、12週間後の観察において移植部位で成熟肝細胞への分化が確認され、腫瘍形成は認められなかった（Miyoshi, Eguchi, et al., J Gastroenterol. 2022）。 さらに、PMDA対面助言を受けて設計した単回門脈内投与造腫瘍性試験を実施した。6週齢F344/NJcl-rnu/rnu（ヌードラット）を用い、門脈内にヒト肝硬変肝臓由来CLiPを投与した。予備検討により最大耐用量は1.4 × 10⁶ cells/g肝臓（雄 7.3 × 10⁶ cells/body、雌 5.6 × 10⁶ cells/body）と設定し、投与容量は0.5 mL/bodyとした。雄雌それぞれ8匹を被験物質群およびコントロール群に割り付け、一般状態、触診、体重、剖検（試験113日目）を評価した。観察期間を通じて一般状態に異常はなく、腫瘍形成も認められなかった。体重推移は対照群と同等であり、剖検において被験物質投与に起因する変化は観察されなかった。被験物質投与群の雄で右腎臓腫瘤および肝外側左葉の欠損が各1例認められたが、腫瘤は抗ヒト抗体染色で陰性を示し、ラット由来の変化であることが確認された。以上の結果から、門脈内投与モデルにおいてもhCLiPの造腫瘍性は否定された（論文未発表）。 |
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| 詳細は「特定細胞加工物概要書」の「再生医療等の概要」に記載。 東京医科大学分子細胞治療研究部門の落谷らは、3種類の低分子化合物（Rock阻害剤Y-27632、TGF-β阻害剤A-83-01、GSK3阻害剤CHIR99021：YACと呼称）を使用し、成熟肝細胞をリプログラミングして肝前駆細胞（CLiP: chemically induced liver progenitors）を作製することに成功した。このCLiPは体外で増殖が容易で、YACが除去されると増殖を停止し、移植後に肝臓において一定期間、CLiPとして自己増殖した後、成熟肝細胞や胆管上皮細胞に分化する性質を持つ。 例えば、肝障害を持続的に発生する特殊なマウス（uPA/SCIDマウス）にラット由来のCLiPを移植した実験では、マウス肝細胞がラット肝細胞に約80％置換することが確認された（Katsuta, Ochiya, et al., Cell Stem Cell, 2017）。 また、凍結保存したヒト肝細胞からヒトCLiPを作製し、薬剤で肝障害を誘発したヒト化マウスに移植した場合においても高効率でヒト肝細胞に置き換わることが報告されている（Katsuta, Ochiya, et al., Elife, 2019）。CLiPはiPS細胞由来の肝細胞と異なり遺伝子操作を行わないため、腫瘍形成リスクが極めて低く、肝疾患治療用の安全な細胞供給源として有望視される。 長崎大学移植・消化器外科では、非代償性肝硬変で適合ドナーが見つからず肝移植を受けることが出来ない患者に対し、患者自身の肝臓からCLiPを作製して移植する新たな再生医療の実現を目指している。この手法の最大の利点として、患者自身の肝組織からCLiPを作製するため、移植後の免疫抑制剤が不要である。これまでに、非代償性肝硬変患者から肝移植で摘出された肝組織において、我々が開発した二段階コラゲナーゼ灌流法により肝線維芽細胞を除去する技術を用いることで（特許第7284985号）、重度の肝硬変でもヒトCLiP作製が可能であることを示した（Miyoshi, Eguchi, et al., J Gastroenterol, 2022）。 さらに、我々の方法で得られた非代償性肝硬変患者由来CLiPの治療効果を評価するために、MCD（メチオニン・コリン欠損食）で作成したMASH（代謝異常関連脂肪肝炎）モデルに対し、CLiPの経脾移植を行った。移植後2週間まではCLiP陽性細胞が前駆細胞の性状を保ったまま肝内に残存、数十倍に自己複製する過程を経て、4週目以降成熟肝細胞に分化して肝障害マーカーの改善と肝線維化の抑制が確認された（Miyamoto, Eguchi, et al., JHPBS, 2024）。 CLiP移植による肝線維化改善効果のメカニズムを検証するため、CLiP由来エクソソームに含まれるマイクロRNAを網羅的に解析した結果、肝線維化抑制や肝再生、抗炎症作用に関連するマイクロRNAが含まれていることが明らかになった。 これらの成果を踏まえ、CLiP移植によるTPP（target product profile）は、移植されたCLiPが産生するサイトカイン・エクソソーム等を介し肝硬変に伴う肝線維化を改善し、その過程で生じるスペースにCLiP由来の成熟肝細胞が生着し、肝予備能の維持・改善する可能性があると考えている。 ＜予想される利益について＞ 被験者自身の細胞から作られた肝組織由来肝前駆細胞（CLP-001）を移植することで、肝硬変の状態が改善する可能性がある。有効性を見る指標として、Child-PughスコアやALBIスコアを測定するが、これらは薬剤投与、感染症、日常生活などの影響で変動することがあるため、仮に数値が改善しても、CLP-001による効果か、他の要因による変化かを明確に区別することは難しいため、慎重に判断する必要がある。 この研究は2名を対象とした初めての研究であり、CLP-001の有効性を証明するものではない。あくまで安全性の確認と、今後の研究のための参考データの収集を目的としている。 また、実施する「がん遺伝子パネル検査」により、今回のCLiP製造とは別に、がんに関連する遺伝の情報（遺伝性腫瘍）や、被験者の健康管理に重大な影響を及ぼす可能性が高い変異（体細胞変異・生殖細胞系列変異を問わず）が判明する可能性がある。 ＜予想される不利益について＞ ・肝切除に伴う合併症や副作用 手術後の出血やそれに伴う輸血、肝臓の機能が一時的な低下、肝不全、腎不全、胆汁漏、傷口の感染、腹腔内膿瘍、肺炎など。稀に胆管や腸などの他の臓器が傷つくことがある。 ・CLP-001移植に伴う合併症や副作用 手術後の出血、血腫、門脈血栓、腸管うっ血。他、アレルギー反応、腹腔内膿瘍、傷口の感染、他の臓器が傷つく可能性。傷口の治り方によっては腹壁瘢痕ヘルニア、術後癒着性腸閉塞が発生することもある。 ・肝組織由来肝前駆細胞（CLP-001）の原料として切除する肝臓の中に肝がんや前がん状態の細胞が存在する可能性 ・肝硬変という状態は、今回のCLiPの移植に関係なく、肝がんが将来発生する可能性 ＜被験者への医療や対応＞ ・ヒトで初めて肝組織由来肝前駆細胞（CLP-001）の移植を行うため、予測できない有害事象が生じる可能性があり、安全に進めるために、定期的に観察・評価を行い、異常の早期発見に努める。 ・リスクをできる限り減らすために、手術は細心の注意を払って実施し、事前の検査や術後の管理を徹底する。 ・切除された肝臓や得られたCLiP、および採血された血液からDNAを取り出し、がん遺伝子パネル検査を行うことで、がんの発生に関わる複数のがん関連遺伝子を解析し、移植予定のCLiP中にがん細胞がないことを確認する。また、肝臓の病理学的検査でがん細胞がないことを確認する。 ・将来的に肝がんが発生した場合は、被験者の肝機能が手術に耐えられる状態であれば、手術を行い、がんの性質を詳しく調べる予定。 |
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| 以下1)-4)の項目と被験者の容態を確認した後、投与の可否を決定する。 １）品質規格に適合していること ２）工程管理試験に合格していること ３）CLiP製造期間中に品質に関わる逸脱が発生されなかったこと ４）CLiP製造期間中に重大事態が発生していないこと 決定時期：上記基準を満たしたことを確認後（特定細胞加工物の有効期限内（包装後72時間以内）） 決定者：研究責任者 |
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| 研究全体を一時中断し、その原因追及を図る。原因が発覚しても、その予防、および改善措置がなされるまで研究を再開しない。 （報告体制）：細胞の安全性に関する疑義が生じた場合、研究責任者へ速やかに報告する。研究責任者は、製造記録、検査記録等を確認し、対応方法について関係者と協議し決定する。 （患者状態把握手段）： ・外来：受診時に患者状態を確認する。急ぎの時は電話にて状態を確認し必要に応じて受診を依頼する。適宜検査等を実施し、症状に応じ適切な治療を実施する。 ・入院時：適宜検査等を実施し、必要時に患者状況を確認する。症状に応じ適切な治療を実施する。 |
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| 長崎大学病院細胞プロセシング室の施錠された冷凍庫にて10年間保管する。 | ||||||
| オートクレーブ等の適切な方法で不活化した後、廃棄する。 | ||||||
| 再生医療等の提供に起因するものと疑われる疾病等を発見したものは実施責任者に報告する。実施実施責任者、または再生医療等を行う担当医師は被験者に対して直ちに適切に処置を行う。また、実施責任者は疾病等の内容を再生医療等提供医療機関の管理者へ報告するとともにその疾病等内容に応じて、九州厚生局（厚生労働大臣）、九州大学病院特定認定再生医療等委員会に報告期限内に報告する。 | ||||||
| 本研究では、再生医療等提供計画として、移植後3年間のフォローアップまでを観察期間として設定する。ただし、移植後1年以降のフォローアップは通常の保険診療で実施する。通常の保険診療では、腫瘍発生を含む遅発性有害事象等の安全性確認を目的に、肝硬変ガイドラインに基づき、血液検査、腫瘍マーカー、画像検査にて観察評価を実施する。 再生医療等の提供期間終了後も追跡調査は実施していく予定で、遠方に在住で、長崎大学病院に受診できない患者においても、別の施設でも経過観察をする。 移植後3年間のフォローアップ期間中に疾病等が認められた場合、再生医療等提供医療機関の管理者、九州厚生局（厚生労働大臣）、および九州大学病院特定認定再生医療等委員会に報告する。 |
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| 被験者への同意取得時に、被験者と確実に連絡をとれる連絡先及び被験者の家族等の連絡先を確認し、提供機関の管理の下、診療録に記録する。 | ||||||
| 有 | ||||||
| 実施計画の公表日 | ||||||
| 募集中 | Recruiting | |||||
５ 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法
５ 細胞提供者及び再生医療等を受ける者に対する健康被害の補償の方法
細胞提供者について（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
細胞提供者について（特定細胞加工物を用いる場合のみ記載）
| 有 | ||
| 臨床研究賠償責任特約（法律上の損害賠償責任）： 研究対象者1名あたり1億円、1事故および保険期間中合計で3億円が支払限度額（免責金額なし）。 |
再生医療等を受ける者について
再生医療等を受ける者について
| 有 | ||
| 臨床研究賠償責任特約（法律上の損害賠償責任）： 研究対象者1名あたり1億円、1事故および保険期間中合計で3億円が支払限度額（免責金額なし）。 |
６ 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
６ 審査等業務を行う認定再生医療等委員会に関する事項
| 九州大学病院特定認定再生医療等委員会 | Kyushu University Certified Special Committee for Regenerative Medicine | |
| NA8150001 | ||
| 福岡県福岡市東区馬出三丁目1番1号 | 3-1-1 Maidashi, Higashi-ku, Fukuoka, 812-8582, Japan, Fukuoka | |
| 092-642-5082 | ||
| byskenkyu@jimu.kyushu-u.ac.jp | ||
上記以外の第一種再生医療等又は第二種再生医療等を審査することができる構成 |
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| 適 | ||
| 2025年12月24日 | ||
７ その他
７ その他
| 「長崎大学病院の保有する個人情報の適切な管理のための措置に関する規程」に遵守する。 本研究においては、研究対象者の登録および症例報告書における研究対象者の特定は、研究対象者識別コードで行うとともに、臨床研究の実施に係る原データ類および研究対象者の同意書等の直接閲覧、並びに臨床研究成績の公表においては、研究対象者の氏名、疾患等のプライバシーおよび個人情報保護に十分配慮する。 また、特定細胞加工物製造事業者における製造・品質管理時には製造番号を付与し、研究対象者識別コードとの対比表を作成する。 |
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| 無 | No | |
| 以下、院内臨床研究者教育プログラムを受講する。 ・初回研修：APRIN（ｅ-ラーニング形式） ・継続研修：臨床研究に関する研修会 ・PI研修：CROCO（ｅ-ラーニング形式） ・臨床研究・治験従事者研修会 ・モニタリング研修：CROCO（ｅ-ラーニング形式） ・モニター研修 |
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| 院内医療相談室にて対応する。 | ||
| 無 | ||
| 非該当 | ||
| 非該当 | ||
| なし | none | |
| 無 | ||
| 非該当 | ||
| 非該当 | ||
添付資料
添付資料
| 4 再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式 | 04_再生医療等を受ける者に対する説明文書及び同意文書の様式、改訂一覧_Ver.1.3_20260306_FIX_clean.pdf |
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