臨床研究等提出・公開システム

非盲検，多群，非ランダム化，多施設共同試験

Open-label, multi-arm, non-randomized, multicenter

1. 女性は妊娠しておらず，以下のいずれかに該当する場合，被験者候補として適格である：
a. 妊娠の可能性がないこと
又は
b. 妊娠の可能性がある場合，治療期間全般，オキサリプラチンの最終投与後少なくとも9カ月及び全ての他の治験薬の最終投与後少なくとも6カ月にわたり避妊ガイダンスに従うことに合意していること
2. 女性被験者の場合，スクリーニング期間，試験期間，治験薬の最終投与後6カ月間に，授乳を行わないことに同意していること。
3. 女性被験者の場合，スクリーニング期間，試験期間，オキサリプラチンの最終投与後9カ月間及び全ての他の治験薬の最終投与後6カ月間に，卵子提供を行わないことに同意していること。
4. 妊娠の可能性がある女性パートナーのいる男性被験者は，治験期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも6カ月間にわたり避妊法をとることに 同意していること。
5. 男性被験者の場合は，スクリーニング開始から治験薬の最終投与後6カ月間精子提供をしない事に同意していること。
6. 妊娠中あるいは授乳中のパートナーのいる男性被験者については，治験開始から治験薬の最終投与後6カ月間の妊娠期間の間，あるいは授乳期間の間，禁欲を維持するか，コンドームを使用する事に 同意していること。
7. 組織学的に胃腺癌又は食道胃接合部（GEJ）腺癌と確認されている被験者。
8. コホート1～4： 治験薬の初回投与前28日以内に放射線学的検査で局所進行性切除不能又は転移性の病変が認められた被験者。
9. 腫瘍検体にCLDN18.2発現が認められ，中央IHC検査により中等度から強度の膜染色を示す被験者。
10. 治験薬投与期間中，他の介入試験に参加しないことに同意する被験者。
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status performance statusが0又は1の被験者。
12. 12週間以上の生存が可能と判断された被験者。
13. 治験薬の初回投与前14日以内に中央検査機関又は各施設で測定された臨床検査結果が以下の基準を全て満たしている被験者。当該期間中に中央臨床検査データが複数ある場合は，適格性の判定には最新のデータを用いること。
- ヘモグロビン（Hgb）：9 g/dL以上。輸血を要する被験者については，輸血から24時間以降のHgb値が9 g/dL以上である場合は適格とする。
- 絶対好中球数（ANC）：1.5 X 10^9/L以上
- 血小板：100 X 10^9/L以上
- アルブミン：2.5 g/dL以上
- 総ビリルビン：基準値上限（ULN）の1.5倍以下
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）：肝転移がない被験者はULNの2.5 倍以下（肝転移を有する場合はULNの5倍以下）
- コホート1～4：推算クレアチニンクリアランス：30 mL/分以上
- コホート5：血清クレアチニン値がULNの1.5倍以下，又は血清クレアチニン値がULNの1.5倍を超える被験者については推定クレアチニンクリアランスが50 mL/分以上。
- プロトロンビン時間/国際標準比及び部分トロンボプラスチン時間（PTT）：ULNの1.5 倍以下（但し抗凝固薬投与を受けている被験者は除く）
コホート1Aにのみ適用：
1. 治験薬の初回投与前28日以内に，治験担当医師の評価により，Response Evaluation Criteria in Solid Tumors　(RECIST) 1.1に基づく測定可能病変が認められた被験者。測定可能病変が1個のみで，登録前3カ月以内に放射線治療歴のある被験者については，測定可能病変が前回の放射線治療の照射野外にあるか，又は放射線治療後に進行が確認されていなければならない。
2. 原疾患に対する治療（フルオロピリミジン及び白金を含む化学療法，及び該当する場合はHER2/neu標的療法を含む）で少なくとも2つのレジメンを実施中又は実施後に病勢進行が認められ，化学療法に関連したすべての副作用がグレード1以下に改善した被験者。
3. 治験薬初回投与前3カ月以内に採取された腫瘍検体を有する被験者。
4. 評価スケジュールに示されているように，スクリーニング期間（該当する場合）及び投与期間中に腫瘍生検を実施できる被験者。
コホート2にのみ適用：
1. 治験薬初回投与前28日以内に， 治験担当医師の評価により，RECIST 1.1に基づく測定可能病変が認められた被験者。評価可能病変が1個のみで，登録前3カ月以内に放射線治療歴のある被験者については，評価可能病変が前回の放射線治療の照射野外にあるか，又は放射線治療後に進行が確認されていなければならない。
2. 原疾患に対して以前に全身性の抗がん療法を受けていない被験者（ネオアジュバント及び/又はフルオロウラシルを含むアジュバント化学療法を受けた被験者であっても，治験薬初回投与の6カ月以上前に完了している場合は，許容される）。
3. 各施設又は中央検査機関による胃又はGEJ腫瘍検体の検査によりHER2陰性が確認された被験者
4. 治験薬初回投与前3カ月以内に採取された腫瘍検体を有する被験者。
5. 評価スケジュールに示されているように，スクリーニング期間（該当する場合）及び投与期間中に腫瘍生検を実施できる被験者。
コホート3Aにのみ適用：
1. 各施設の放射線画像検査で，治験薬初回投与前28日以内にRECIST 1.1に基づく評価可能病変（測定可能及び/又は測定不能）が認められた被験者。評価可能病変が1個のみで，登録前3カ月以内に放射線治療歴のある被験者については，評価可能病変が前回の放射線治療の照射野外にあるか，又は放射線治療後に進行が確認されていなければならない。
2. 原疾患に対する治療（フルオロピリミジン及び白金を含む化学療法，及び該当する場合はHER2/neu標的療法を含む）で少なくとも2つのレジメンを実施後に病勢進行が認められた被験者。
3. チェックポイント阻害薬による治療歴がない被験者。
コホート4A及び4Bにのみ適用：
1. 放射線画像検査で，評価可能病変が認められた被験者。
2. 原疾患に対して以前に全身性の抗がん療法を受けていない被験者。
3. 各施設又は中央検査機関による胃又はGEJ腫瘍検体の検査によりHER2陰性が確認された被験者。
4. チェックポイント阻害薬による治療歴がない被験者。
コホート4Bにのみ適用：
1. 治験薬初回投与前3カ月以内に採取した腫瘍検体を有する被験者。
2. 評価スケジュールに示されているように，スクリーニング期間（該当する場合）及び投与期間中に腫瘍生検を実施できる被験者。

コホート5にのみ適用：
1. 治癒切除が可能な，組織学的に確定された原発性胃腺癌又はGEJ腺癌を新たに有する被験者。
2. 切除可能な局所胃腺癌又はGEJ腺癌を有する被験者。GEJにはSiewert分類のI～III型が含まれる。臨床病期は，超音波内視鏡（EUS）及び／又はCT又はMRIによって決定する。診断的腹腔鏡検査は，施設のガイドライン及び臨床慣行に従って用いる。
3. 臨床的TNM 病期分類による局所再発の以下の基準のいずれかを満たす被験者：
a. GEJ：cT2,N0（高リスク病変：3 cm以上，低分化），cT1b cT2，N+，又はcT3-cT4a，任意のN。
b. 胃：T2～T4a，及び／又はN1～3，M0。
4. 腫瘍細胞の75%以上にCLDN18.2発現が認められ，中央IHC検査により中等度から強度の膜染色を示す被験者。

1. Female subject eligible to participate if she is not pregnant and at least one of the following conditions applies:
a. Not a woman of child-bearing potential (WOCBP) OR
b. WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance throughout the treatment period and for at least 9 months after the final oxaliplatin administration and 6 months after the final administration of all other study drugs.
2. Female subject must agree not to breastfeed starting at screening and throughout the study period, and for 6 months after the final study drug administration.
3. Female subject must agree not to donate ova starting at screening and throughout the study period, and for 9 months after the final oxaliplatin administration and 6 months after the final administration of all other study drugs.
4. A sexually active male subject with a female partner(s) who is of child-bearing potential must agree to use contraception during the treatment period and for at least 6 months after the final study drug administration.
5. Male subject must agree not to donate sperm starting at screening and throughout the study period, and for 6 months after the final study drug administration.
6. Male subject with a pregnant or breastfeeding partner(s) must agree to remain abstinent or use a condom for the duration of the pregnancy or time partner is breastfeeding throughout the study period and for 6 months after the final study drug administration.
7. Subject has histologically confirmed gastric or GEJ adenocarcinoma.
8. Cohorts 1-4: Subject has radiographically-confirmed, locally advanced, unresectable or metastatic disease within 28 days prior to the first dose of study treatment.
9. Subjects tumor is positive for CLDN18.2 expression demonstrating moderate to strong membranous staining as determined by central IHC testing.
10. Subject agrees to not participate in another interventional study while on treatment.
11. Subject has Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 1.
12. Subject has predicted life expectancy >= 12 weeks.
13. Subject must meet all of the following criteria based on the centrally or locally analyzed laboratory tests collected within 14 days prior to the first dose of study treatment. In case of multiple central laboratory data within this period, the most recent data should be used.
- Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (transfusion is allowed, but post-transfusion Hgb [24 hours or later following transfusion] must be >= 9 g/dL)
Absolute neutrophil count (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
Platelets >= 100 x 10^9/L
Albumin >= 2.5 g/dL
Total bilirubin <= 1.5 x upper limit of normal (ULN)
Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) <= 2.5 x upper limit of normal (ULN) in subjects without liver metastases ( <= 5 x ULN if liver metastases are present)
Cohorts 1-4: Estimated creatinine clearance >= 30 mL/min
Cohort 5: Serum creatinine <=1.5 x ULN, or estimated creatinine clearance >= 50 mL/min for subjects with serum creatinine levels > 1.5 x ULN
Prothrombin time/international normalized ratio and partial thromboplastin time <= 1.5 x ULN (except for subjects receiving anticoagulation therapy)

Specific to Cohort 1A:
1. Subject has measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 within 28 days prior to the first dose of study treatment per investigator assessment. For subjects with only 1 evaluable lesion and prior radiotherapy <= 3 months before enrollment, the lesion must either be outside the field of prior radiotherapy or must have documented progression following radiation therapy.
2. Subject has disease progression on or after at least 2 prior regimens for their advanced disease, including fluoropyrimidine and platinum-containing chemotherapy, and if appropriate, HER2/neu-targeted therapy and all associated side effects have resolved to grade 1 or less.
3. Subject must have an additional available tumor specimen collected within 3 months prior to the first dose of study treatment.
4. Subject must be an appropriate candidate for a tumor biopsy and is amenable to undergo a tumor biopsy during the screening period (if applicable) and treatment period as indicated in the Schedule of Assessments.

Specific to Cohort 2:
1. Subject has measurable disease according to RECIST 1.1 within 28 days prior to the first dose of study treatment per investigator assessment. For subjects with only 1 evaluable lesion and prior radiotherapy <= 3 months before enrollment, the lesion must either be outside the field of prior radiotherapy or must have documented progression following radiation therapy.
2. Subject has not received prior systemic anti-cancer therapy for their advanced disease (subject may have received neoadjuvant and/or fluorouracil-containing adjuvant chemotherapy as long as it has been completed >= 6 months before the first dose of study treatment).
3. Subject has a gastric or GEJ tumor that is HER2-negative as determined by local or central testing.
4. Subject must have an additional available tumor specimen collected within 3 months prior to the first dose of study treatment.
5. Subject must be an appropriate candidate for a tumor biopsy and is amenable to undergo a tumor biopsy during the screening period (if applicable) and treatment period as indicated in the Schedule of Assessments.

Specific to Cohort 3A:
1. Subject has radiologically evaluable disease (measurable and/or non-measurable) according to RECIST 1.1, per local assessment, <= 28 days prior to the first dose of study treatment. For subjects with only 1 evaluable lesion and prior radiotherapy <= 3 months before enrollment, the lesion must either be outside the field of prior radiotherapy or must have documented progression following radiation therapy.
2. Subject has disease progression on or after at least 2 prior regimens for their advanced disease, including fluoropyrimidine and platinum-containing chemotherapy, and if appropriate, HER2/neu-targeted therapy.
3. Subject has not received prior checkpoint inhibitor therapy.

Specific to Cohort 4A and 4B:
1. Subject has radiologically evaluable disease.
2. Subject has not received prior systemic anti-cancer therapy for their advanced disease.
3. Subject has a gastric or GEJ tumor that is HER2-negative as determined by local or central testing.
4. Subject has not received prior checkpoint inhibitor therapy.

Specific to Cohort 4B Only:
1. Subject must have an additional available tumor specimen collected within 3 months prior to the first dose of study treatment.
2. Subject must be an appropriate candidate for a tumor biopsy and is amenable to undergo a tumor biopsy during the screening period (if applicable) and treatment period.

Specific to Cohort 5 Only:
1. Subject has new histologically confirmed primary gastric or GEJ adenocarcinoma that is amenable to curative resection.
2. Subject has locoregional, resectable gastric or GEJ adenocarcinoma. GEJ may include type I-III Siewert classification. Clinical stage will be determined by endoscopic ultrasound (EUS) and/or CT or MRI. Diagnostic laparoscopy may be used as per
institutional guidelines and clinical practices.
3. Subject meets one of the following criteria of locoregional disease by clinical TNM staging:
- GEJ: cT2,N0 (high risk-lesions: >= 3 cm, poorly differentiated), cT1b-cT2,N+ or cT3-cT4a,Any N.
- Gastric: T2 to T4a, and/or N1-3,M0.
4. Subject's tumor expresses CLDN18.2 in >= 75% of tumor cells demonstrating moderate to
strong membranous staining as determined by central IHC testing

1. ゾルベツキシマブ又はヒト化抗体やキメラ抗体等のモノクローナル抗体の既知の成分に対して重度のアレルギー反応又は不耐性の既往歴がある被験者。
2. 治験薬のいずれかの成分に対して即時型あるいは遅延型過敏症を有することが既知である，あるいは治験薬のいずれかの成分が禁忌である被験者。
3. 治験薬の初回投与前28日以内に他の治験薬又は治験機器の使用歴がある被験者。
4. 治験薬の初回投与前14日以内に，全身性コルチコステロイド等の全身免疫抑制療法歴がある被験者。
5. 胃流出路の完全閉塞，又は持続する反復性の嘔吐を伴う部分閉塞を有する被験者。
6. 本治験への参加に不適切であると判断される重大な胃出血及び／又は未治療の胃潰瘍を有する被験者。
7. 胃／GEJ癌から中枢神経系（CNS）転移及び／又は癌性髄膜炎を来たした被験者。
8. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染検査が陽性であることが既知の被験者，あるいは活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性）又はC型肝炎感染が既知の被験者。
9. 治験薬の初回投与前6カ月以内に，不安定狭心症，心筋梗塞，心不全のため介入又は入院を要する心室性不整脈のいずれかを経験した被験者。
10. 全身的治療を要する活動性感染症があり，治験薬の初回投与前7日以内に完全に回復しなかった被験者。
11. 治験薬の初回投与前3カ月以内に全身免疫抑制療法を要した活動性自己免疫疾患を有する被験者。
12. 臨床的に重大な疾患又は併存疾患を有し，本治験での治療の安全な実施に悪影響を及ぼす，又は治験への参加に不適切と考えられる被験者。
13. 治験遵守の妨げとなる可能性があると判断される精神疾患又は社会的状況がある被験者。
14. 治験薬の初回投与前28日以内に大手術の施行歴がある被験者。
15. 治験薬の初回投与前14日前までに大手術から完全に回復しなかった被験者。
16. 治験薬の初回投与前14日以内（コホート1及び3A）及び治験薬の初回投与開始28日以内（コホート2及び4A又は4B）に，局所進行性切除不能又は転移性胃腺癌又はGEJ腺癌に対して放射線療法歴のある被験者で，放射線治療の毒性から回復していない被験者。
17. 治療を要する他の悪性腫瘍を有すると判断される被験者。
18. コホート2, 4, 及び 5のみ，以下のいずれかに該当する被験者：
● 本治験におけるmFOLFOX6又はFLOT化学療法の何れかの成分に対して重度のアレルギー反応又は不耐性の既往歴がある。
● ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ欠損症（DPD）を有することが既知である。
● グレード2以上の末梢性感覚ニューロパチーを有することが既知である（深部腱反射の消失が唯一の神経学的異常である場合は許容される）。
● 正弦波閉塞症候群（以前は静脈閉塞性疾患として知られていた）が存在する場合は，安定又は改善が認められる必要がある。
● 臨臨床的に重大な心室性不整脈の既往歴。
● QTc 間隔：男性 >450 msec：女性 >470 msec
● 先天性QT延長症候群の既往歴又は家族歴
● 抗不整脈薬を要する不整脈（治験薬の初回投与前1カ月以前にレートコントロール（心拍数調節）された心房細動は許容される）。
19. コホート3A，4A及び4Bのみ，以下のいずれかに該当する被験者：
● 進行中又は以前の自己免疫疾患又は間質性肺疾患，活動性憩室炎又は胃腸潰瘍性疾患，固形臓器移植又は幹細胞移植を受けた（コホート4），あるいはその他のコントロール不良な又は臨床的に重大な医学的障害のある。
● 1型糖尿病，適切な補充療法で安定して維持される内分泌障害，又は全身治療を要しない皮膚障害（白斑，乾癬，脱毛症など）の被験者は可とする。
● ペムブロリズマブ又はニボルマブの既知の成分に対する重度の過敏症反応の既往歴がある。
● コホート4Bのみ：高頻度マイクロサテライト不安定性の被験者又はミスマッチ修復欠損腫瘍を有する被験者。

20. コホート5のみ，以下のいずれかに該当する被験者：
●治験担当医師の判断により，治癒切除が不可能な被験者。
●臨床的TNM病期分類による局所病変の以下の基準を満たす：cT1N0。

1. Subject has had prior severe allergic reaction or intolerance to known ingredients of zolbetuximab or other monoclonal antibodies, including humanized or chimeric antibodies.
2. Subject has known immediate or delayed hypersensitivity or contraindication to any component of study treatment.
3. Subject has received other investigational agents or devices concurrently or within 28 days prior to first dose of study treatment.
4. Subject has received systemic immunosuppressive therapy, including systemic corticosteroids 14 days prior to first dose of study treatment.
5. Subject has a complete gastric outlet syndrome or a partial gastric outlet syndrome with persistent recurrent vomiting.
6. Subject has significant gastric bleeding and/or untreated gastric ulcers that would preclude the subject from participation.
7. Subject has history of central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis from gastric/GEJ cancer.
8. Subject has a known history of a positive test for human immunodeficiency virus (HIV) infection or known active hepatitis B (positive hepatitis B surface antigen [HBsAg]) or hepatitis C infection.
9. Subject has had within 6 months prior to first dose of study treatment any of the following: unstable angina, myocardial infarction, ventricular arrhythmia requiring intervention or hospitalization for heart failure.
10. Subject has active infection requiring systemic therapy that has not completely resolved within 7 days prior to the start of study treatment.
11. Subject has active autoimmune disease that has required systemic treatment within the past 3 months prior to the start of study treatment.
12. Subject has a clinically significant disease or co-morbidity that may adversely affect the safe delivery of treatment within this study or make the subject unsuitable for study participation.
13. Subject has psychiatric illness or social situations that would preclude study compliance.
14. Subject has had a major surgical procedure <= 28 days before start of study treatment.
15. Subject is without complete recovery from a major surgical procedure <= 14 days before start of study treatment
16. Subject has received radiotherapy for locally advanced unresectable or metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma <= 14 days (Cohorts 1 and 3A) and <= 28 days (Cohorts 2 and 4A or 4B) prior to start of study treatment and has NOT recovered from any related toxicity.
17. Subject has another malignancy, for which treatment is required.
18. Cohort 2, 4, and 5 Only, subject has any of the following:
o Prior severe allergic reaction or intolerance to any component of mFOLFOX6 or FLOT chemotherapeutics in this study
o Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency (DPD).
o Known peripheral neuropathy > Grade 1 (absence of deep tendon reflexes as the sole neurological abnormality does not render the subject ineligible).
o Sinusoidal obstruction syndrome, formerly known as veno-occlusive disease, if present, should be stable or improving.
o History of clinically significant ventricular arrhythmias.
o QTc interval > 450 msec for male subjects; QTc interval > 470 msec for female subjects.
o History or family history of congenital long QT syndrome.
o Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic medications (Subjects with rate controlled atrial fibrillation for > 1 month prior to first dose of study treatment are eligible).
19. Cohorts 3A, 4A and 4B Only, subject has any of the following:
o Ongoing or previous autoimmune disease or interstitial lung disease, active diverticulitis or gastrointestinal ulcerative disease, or solid organ or stem cell transplant (for Cohort 4) or other uncontrolled or clinically significant medical disorders.
o Type 1 diabetes mellitus, endocrinopathies stably maintained on appropriate replacement therapy or skin disorders (e.g., vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment are allowed.
o Known history of serious hypersensitivity reaction to a known ingredient of pembrolizumab or nivolumab.
o Cohort 4B Only: Subject has microsatellite instability-high or mismatch repair deficient tumors.
20. Cohort 5 Only, subject has either of the following:
o Subject cannot undergo curative resection per the investigator's judgment
o Subject meets the following criterion of locoregional disease by clinical TNM staging: cT1N0.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing