臨床研究等提出・公開システム

菊郷会　愛育病院

Aiiku Hospital

山形大学医学部附属病院

Yamagata University Hospital

日本医科大学付属病院

Nippon Medical School Hospital

近畿大学病院

Kindai University Hospital

九州大学病院

Kyushu University Hospital

東北大学病院

Tohoku University Hospital

東海大学医学部付属病院

Tokai University Hospital

国立がん研究センター東病院

National Cancer Center Hospital East

大阪公立大学医学部附属病院

Osaka Metropolitan University Hospital

長崎大学病院

Nagasaki University Hospital

愛知県がんセンター

Aichi Cancer Center Hospital

無作為化比較、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較

Randomized, Double blinded, Placebo controlled, parallel-group assignment

1. 本治験に関わるすべての評価及び検査の開始前に、文書により同意が得られた患者
2. 同意取得日において、年齢が18歳以上の患者
3. 2016年WHO分類によるMDSの診断が各実施医療機関の治験責任医師又は治験分担医師の評価に基づき形態学的に確定されており、IPSS-Rに基づく予後リスクカテゴリーが以下のいずれかの患者：
・very high（>6点）
・high（>4.5点~≦6点）
・intermediate（>3点~≦4.5点）
又は
2016年WHO分類によるCMML-2の診断が各実施医療機関の治験責任医師又は治験分担医師の評価に基づき形態学的に確定されており、各実施医療機関で測定した白血球数が13x109/L未満の患者
4. 各国の標準診療及び治療の決定に関する各実施医療機関のガイドラインに基づき，アザシチ
ジン投与の適応があると治験責任医師又は治験分担医師が判断する患者
5. 各国の標準診療及び治療の決定に関する各実施医療機関のガイドラインに基づき，強化化学
療法に非適応と治験責任医師又は治験分担医師が判断する患者
6. 各国の標準診療及び治療の決定に関する各実施医療機関のガイドラインに基づき，造血幹細
胞移植（HSCT）に非適応と治験責任医師又は治験分担医師が判断する患者
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status が0，1，又は2 の患者
8. 推算糸球体濾過量（eGFR）が30 mL/min/1.73 m2 以上［Modification of Diet in Renal Disease
（MDRD）式に基づき，実施医療機関の検査室で推定］の患者
9. AST 値及びALT 値が基準値上限（ULN）の3 倍以下の患者
10. 総ビリルビン値がULN の1.5 倍以下の患者（ジルベール症候群が単独で存在する患者は，直
接ビリルビン値がULN の1.5 倍以下の場合に限り可とする）
11. 治験責任医師又は治験分担医師と意思疎通を図ることができ，治験手順の要件を遵守できる
患者

1. Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study
2. Age >= 18 years at the date of signing the informed consent form (ICF)
3. Morphologically confirmed diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS) based on WHO 2016 classification by local investigator assessment with one of the following Prognostic Risk Categories, based on the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) as per Greenberg et al 2012:
-Very high (> 6 points)
-High (> 4.5 - =< 6 points)
-Intermediate (> 3 - =< 4.5 points)
Or
Morphologically confirmed diagnosis of Chronic Myelomonocytic Leukemia -2 based on WHO 2016 classification by local investigator assessment with WBC < 13 x 109/L at time of initial diagnosis
4. Indication for azacitidine treatment according to the investigator, based on local standard medical practice and institutional guidelines for treatment decisions
5. Not eligible at the time of screening for intensive chemotherapy according to the investigator, based on local standard medical practice and institutional guidelines for treatment decisions including assessment of individual clinical factors such as age, comorbidities and performance status.
6. Not eligible at the time of screening for hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) according to the investigator, based on local standard medical practice and institutional guidelines for treatment decisions including assessment of individual clinical factors such as age, comorbidities, performance status, and donor availability.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 or 2
8. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) >= 30 mL/min/1.73m2 (estimation based on Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula, by local laboratory)
9. AST and ALT =< 3 x upper limit of normal (ULN)
10. Total bilirubin =< 1.5 x ULN (except in the setting of isolated Gilbert syndrome, where subjects may only be included with direct bilirubin =< 1.5 x ULN)
11. Subject is able to communicate with the investigator, and has the ability to comply with the requirements of the study procedures

1. 時期を問わず，TIM-3 に作用する治療を受けたことのある患者。免疫チェックポイント阻害
剤（抗CTLA4 抗体，抗PD-1 抗体，抗PD-L1 抗体，抗PD-L2 抗体等）による前治療，がんワ
クチンは，ランダム化前4 ヵ月以内に当該薬剤が投与された場合を除き，可とする
2. Intermediate，high 又はvery high リスクのMDS（IPSS-R に基づく）及びCMML に対する一次
治療として，抗腫瘍薬［化学療法，レナリドミドや，decitabine 及びアザシチジンといった脱
メチル化剤（HMA）等］による治療を受けたことのある患者。ただし，白血球数の低減を目
的としたヒドロキシウレア又は白血球除去療法による前治療はランダム化前まで可とする
3. ランダム化前4 週間以内に他の治験薬の投与を受けた患者。チェックポイント阻害剤の場
合：ランダム化を可能にするためには，ランダム化前に最短でも4 ヵ月の間隔を空ける必要
がある
4. 全身ステロイド療法（プレドニゾン換算で10 mg/日超）又は何らかの免疫抑制療法を現在受
けているか，ランダム化前14 日以内に受けた患者。外用，吸入用，点鼻用，点眼用のステロ
イドは可とする。補充療法，輸血の際に投与されるステロイドは可とし，全身療法とはみな
さない
5. ランダム化前30 日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
6. 治験薬の成分（アザシチジン又はMBG453）又はそれらの添加剤，若しくはモノクローナル
抗体に対して重度の過敏症反応を示したことのある患者
7. 2016 年WHO 分類に基づき，骨髄異形成症候群（MDS）と診断され，か
つ改訂国際予後予測スコアリングシステム（IPSS-R）スコアが3 以下の患者
8. 2016 年WHO 分類に基づき，急性前骨髄球性白血病及び髄外性急性骨髄
性白血病を含む急性骨髄性白血病（AML）と診断された患者
9. 2016 年WHO 分類に基づき，原発性又は続発性骨髄線維症と診断された
患者
10. 2016 年WHO 分類に基づき，治療関連骨髄系腫瘍と診断された患者
11. 臓器移植又は同種HSCT の既往歴を有する患者
12. 悪性腫瘍の既往歴を有する患者。ただし，以下の患者は除く。
a. 未治療又は支持療法（例：増殖因子，TGF-β 製剤）で治療された低リスクMDS の既往
歴を有する患者。
b. 十分に治療され，レナリドミドによる治療が失敗した低リスクMDS の既往歴を有する
患者。
c. 十分に治療された悪性腫瘍の既往歴を有し，現在，当該悪性腫瘍に対して全身抗がん療
法（すなわち，化学療法，放射線療法，手術）を受けておらず，治験期間中もそのよう
な治療を必要としない患者。ホルモン療法等のアジュバント療法を現在受けている患者
は組入れ可とする。ただし，治療関連腫瘍が認められた患者は適格ではない
13. 全身療法（プレドニゾン換算で10 mg/日又は何らかの免疫抑制療法）を必要とする活動性の
自己免疫疾患を有する患者
14. 重大な心疾患又は心再分極異常等の重度ないしコントロール不良の合併症を有する患者。抗
菌薬，抗ウイルス薬，又は抗真菌薬の非経口投与を必要とする活動性の感染症を有する患者
については，治療によりコントロールできていれば組入れ可とする
15. 活動性のB 型肝炎（HBV 感染）又はC 型肝炎（HCV 感染）を有する患者。疾患が抗ウイル
ス薬によりコントロールされている患者は除外しなくてよい
16. IV に感染しており，標準治療によりコントロールできていない，及び／又は日和見感染の
既往歴を有することが判明している患者
17. 被験者が治験実施計画書を遵守できない可能性が高いと治験責任医師又は治験分担医師が判
断する他の合併症を有する患者

1. Prior exposure to TIM-3 directed therapy at any time. Prior therapy with immune checkpoint inhibitors (e.g, anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2), cancer vaccines is allowed except if the drug was administered within 4 months prior to randomization.
2. Previous first-line treatment for intermediate, high, very high risk myelodysplastic syndromes (based on IPSS-R) or CMML with any antineoplastic agents including for example chemotherapy, lenalidomide and hypomethylating agents (HMAs) such as decitabine or azacitidine. However, previous treatment with hydroxyurea or leukapheresis to reduce WBC count is allowed prior to randomization.
3. Investigational treatment received within 4 weeks or 5 half-lives of this investigational treatment, whatever is longer, prior to randomization.
In case of a checkpoint inhibitor: a minimal interval of 4 months prior to randomization is necessary to allow randomization.
4. Current use or use within 14 days prior to randomization of systemic steroid therapy
(> 10 mg/day prednisone or equivalent) or any immunosuppressive therapy.
Topical, inhaled, nasal, ophthalmic steroids are allowed. Replacement therapy, steroids given in the context of a transfusion are allowed and not considered a form of systemic treatment.
5. Live vaccine administered within 30 days prior to randomization.
6. History of severe hypersensitivity reaction to any ingredients of the study treatments (azacitidine or MBG453) or their excipients, or to monoclonal antibodies.
7. Subjects with Myelodysplastic syndrome (MDS) based on 2016 WHO classification with revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) <= 3.
8. Diagnosis of acute myeloid leukemia (AML) including acute promyelocytic leukemia and extra-medullary acute myeloid leukemia based on WHO 2016 classification.
9. Diagnosis of primary or secondary myelofibrosis grade 2 or higher based on WHO 2016 classification.
10. Diagnosis of therapy related myeloid neoplasms based on WHO 2016 classification.
11. History of organ transplant or allogeneic hematopoietic stem cell transplant.
12. Subjects with prior malignancy, except:
a) subjects with history of lower risk MDS treated by supportive care (e.g. growth factors, TGF-beta agents) or untreated are eligible
b) subjects with history of lower risk MDS who were treated adequately with lenalidomide and then failed are eligible
c) subjects with history of adequately treated malignancy for whom no anticancer systemic therapy (namely chemotherapy, radiotherapy or surgery) is ongoing or required during the course of the study. Subjects who are receiving adjuvant therapy such as hormone therapy are eligible. However, subjects who developed therapy related neoplasm are not eligible
13. Active autoimmune disease requiring systemic therapy (e.g. 10 mg/day prednisone or equivalent or any immunosuppressive therapy)
14. Any concurrent severe and/or uncontrolled medical condition including significant cardiac or cardiac repolarization abnormalities, history of QT prolongation or QTcF > 470 ms at screening. Subjects with active infection requiring parenteral antibacterial, antiviral or antifungal therapy which are controlled by adequate treatment are eligible.
15. Active Hepatitis B (HBV) or Hepatitis C (HCV) infection. Subjects whose disease is controlled under antiviral therapy should not be excluded.
16. HIV infection not controlled by standard therapy and/or with known history of opportunistic infection.
17. Any other co-morbidity that, in the opinion of the investigator, predisposes the subject to high risk of noncompliance with the protocol.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験中止（恒久的）

terminated