臨床研究等提出・公開システム

単施設，ランダム化，二重盲検，プラセボ対照，並行群間比較試験

Single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison study

1.本研究に関する説明が十分になされ患者本人から文書による同意が得られている患者
2.同意取得時の年齢が20歳以上，75歳未満の患者
3.下記の基準に基づいて，スクリーニング開始前8ヵ月以内に生検によるNASHの確定診断がされている，又はNAFLD, NASHの疑いのある患者
(1)NASHの確定診断基準は，肝生検での，病理医による「NASH Clinical Research Network（CRN）criteria」を使用した評価において線維化ステージがF1からF3，NAFLD activity score（NAS）が4点以上（各項目が1点以上）と定義する。
1)脂肪化（0から3点）
2)風船様腫大（0から2点）
3)小葉内炎症（0から3点）
(2)NAFLD, NASH疑いの診断は，以下の基準に基づく。
1)血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）20 U／L以上かつ，アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）40 U／L以上（男性）又は28 U／L以上（女性）
2)ウエスト周囲85 cm以上（男性）又は90 cm以上（女性）
3)スクリーニング時に以下の3つの危険因子のうち2つ以上を有し，メタボリックシンドロームと診断されている
a)空腹時血糖値110 mg／dL以上又は高血糖に対する薬物治療を受けている。
b)収縮期血圧130mmHg以上, 又は拡張期血圧85mmHg以上，高血圧症に対する薬物治療を受けている，又は高血圧症の既往を有し降圧薬治療を受けている。
c)トリグリセリド（TG）150mg／dL以上又は高TG血症に対し薬物治療を受けている，及び 又はHigh-density lipoprotein-コレステロール（HDL-C）40 mg／dL以上又はHDL-C低下に対して薬物治療を受けている。
4. スクリーニング時におけるMagnetic Resonance Imaging（MRI）-Proton Density Fat Fraction (PDFF)での肝脂肪量 8%以上の患者
5.空腹時血清Low density lipoprotein-cholesterl（LDL-C）120 mg／dL以上 又は脂質異常に対し薬物治療を行っている患者
6.治験期間中，安定した食事と身体活動を維持する意思を有する患者

Inclusion Criteria
1.Patients who received adequate explanation about this study and provided written informed consent
2.Patients who are 20 and older and under 75 years of age at the time of informed consent
3.Patients who have a current biopsy-confirmed NASH within 8 months of screening or a suspected diagnosis of NAFLD/NASH based on the criteria outlined below:
(1)Biopsy-confirmed NASH is defined as histological NASH diagnosis with fibrosis stage F1 through F3 and a NAFLD activity score (NAS) of 4 point and more with a score of 1 point and more in each of the NAS components below as assessed by a pathologist using the NASH Clinical Research Network criteria:
1)Steatosis (scored 0 to 3)
2)Ballooning degeneration (scored 0 to 2)
3)Lobular inflammation (scored 0 to 3)
(2)The suspected diagnosis of NAFLD/NASH is based on the following criteria:
1)Serum aspartate aminotransferase (AST) 20 and more U/L and alanine aminotransferase (ALT) 40 and more U/L in males or 28 and more U/L in females
2)Waist circumference 85 and more cm in males or 90 and more cm in females
3)Diagnosis of metabolic syndrome having 2 or more of the following 3 risk factors at Screening:
a)Fasting plasma glucose 110 and more mg/dL or undergoing drug treatment for elevated glucose
b)Systolic blood pressure 130 and more mmHg and/or diastolic blood pressure 85 and more mmHg or undergoing drug treatment for hypertension, or antihypertensive drug treatment in a patient with a history of hypertension
c)Triglycerides (TGs) 150 and more mg/dL or undergoing drug treatment for elevated triglycerides, and/or high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) less than 40 mg/dL or undergoing drug treatment for reduced HDL-C
4.Screening Magnetic Resonance Imaging (MRI) -Proton Density Fat Fraction (PDFF) with 8 and more % liver steatosis
5.Fasting serum low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) 120 and more mg/dL or undergoing antidyslipidemic drugs
6.Be willing to maintain a stable diet and physical activity throughout the course of the study

1.妊娠中，授乳中，現在妊娠している可能性のある女性，又は治験期間中において避妊することに同意が得られない患者
2.Body mass index（BMI）23 kg／m2未満の患者
3.Magnetic Resonance Elastography（MRE）value 6.7kPa未満の患者
4.以下の臨床検査値を認める患者:
(1)ALT 5×施設基準値上限より高い，又は AST 5×施設基準値上限より高い
(2)プロトロンビン時間-International normalized ratio（PT-INR）1.3以上（抗凝固療法を除く）
(3)総ビリルビン値 施設基準値上限より高い（ジルベール症候群の確定診断を除く）
(4)血小板数 80,000 ／μL未満
(5)eGFR 45未満 (体表面積補正にて計算:標準化eGFR)
5.NAFLD ／ NASH以外の急性又は慢性肝疾患の既往及び合併症のある患者
(1)B型肝炎（スクリーニング時におけるB型肝炎ウイルス表面（HBs）抗原陽性により定義）又はC型肝炎（スクリーニング時におけるC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性により定義）に罹患している患者
ただし，Hepatitis C virus ribonucleic acid （HCV-RNA）が陰性であると判定された抗HCV抗体陽性患者については，スクリーニング前に最低12ヵ月間，陰性であることが確認できれば，登録可能とする。
(2)自己免疫性肝炎に罹患している患者
(3)原発性胆汁性胆管炎，原発性硬化性胆管炎，ウィルソン病，α1-アンチトリプシン欠乏症，ヘモクロマトーシス又は鉄過剰症，薬物性又はアルコール性肝疾患，又は既知の胆管閉塞の既往がある患者
(4)肝細胞がんの疑い又は確定診断がされている患者
6.Human immunodeficiency virus（HIV）感染の既往のある患者
7.肝硬変の既往のある患者
8.門脈圧亢進症による合併症:腹水症，肝性脳症，又は食道静脈瘤を呈している患者
9.スクリーニング前1年間において2週間以上の，NAFLDに関連する薬剤（アミオダロン，メトトレキサート，全身性グルココルチコイド，テトラサイクリン，タモキシフェン，ホルモン補充に使用される量よりも多い用量のエストロゲン，アナボリックステロイド，又はバルプロ酸）又は，ほかのへパトトキシンの使用歴がある患者
10.以下の薬剤の使用がある患者
(1)スクリーニング又は肝生検施行前3ヵ月においてグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）アゴニストを使用（同一用量の場合は除く）した患者
(2)スクリーニング前3ヵ月においてウルソデオキシコール酸又はチアゾリジンジオンを使用した患者
(3)スクリーニング前3ヵ月において脂質異常症治療薬の用量変更がされている患者
(4)スクリーニング前3ヵ月において経口糖尿病治療薬の用量変更がされている患者
(5)スクリーニング前3ヵ月において体重に大きな影響を与えることが知られている薬剤（市販の減量用市販薬を含む）を使用した患者
11.アルコール多飲歴（スクリーニング前1年において3ヵ月以上連続して，女性は平均20 g ／日以上，男性は30 g ／日以上のアルコールを摂取した場合と定義）のある患者，著しいアルコール摂取（アルコール使用障害特定テスト8）のある患者，又はアルコール摂取を定量化できないが担当医の判断に基づいて多飲と判断される患者
12.スクリーニング前6ヵ月において10%，又はスクリーニング前3ヵ月において5%の体重変化がある患者
13.肥満手術後（胃形成術及びroux-en-Y胃バイパス術など）又は治験期間に手術を予定している患者
14.1型糖尿病の既往のある患者
15.スクリーニング時にヘモグロビンA1c（HbA1c）9.5%より高い（HbA1c9.5%より高い
の患者は再スクリーニング可能）の患者，又はスクリーニング前2ヵ月においてインスリン量の調整 10%より高値を要する，コントロール不良な2型糖尿病の合併がある患者
16.甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症の合併，又はスクリーニングの結果，甲状腺機能障害を示す患者
ただし，スクリーニング前3ヵ月間において甲状腺補充療法を受け，甲状腺機能が正常値であり安定している場合は，本治験への登録可
17.慢性膵炎，広範囲の大腸・小腸外科手術，セリアック病，又は胆管閉塞などの吸収不良を引き起こすあらゆる病態の既往のある患者
18.炎症性腸疾患（IBD），機能性下痢，下痢型過敏性腸症候群（IBS），混合型IBS，又は未分類のIBSなどの急性又は慢性の下痢に関連するあらゆる病態の既往のある患者
19.スクリーニング時の収縮期血圧160mmHgより高値又は拡張期血圧100mmHgより高値を示し，コントロール不良な高血圧の合併（治療又は未治療は不問）のある患者
20.ニューヨーク心臓協会による心機能分類（NYHA分類）class III又はIVの心不全の既往のある患者，又は，既知の左室駆出率30%未満の患者
21.スクリーニング前6ヵ月において心筋梗塞，不安定狭心症，経皮的冠状動脈インターベンション，冠状動脈バイパス移植，又は脳卒中若しくは主要な外科的手術の既往のある患者
22.スクリーニング前1年における薬物乱用の既往のある患者
23.スクリーニング前30日（又は治験薬の半減期5倍のいずれか長い期間）において，他の治験への参加した患者
24.悪性腫瘍の合併のある患者
ただし，根治手術を受けた患者，又は抗がん剤の投与が完了した患者は，登録可，悪性腫瘍について観察評価中の患者は除外
25.MRIに対する不耐性が既知の患者，又はMRI検査が禁忌の患者
26.その他，担当医が本治験を実施するにあたり不適当と判断した患者

1.Women who are pregnant, breastfeeding, possibly pregnant or do not agree to use birth control during the study
2.Body mass index (BMI) less than 23 kg/m2
3.Magnetic Resonance Elastography (MRE) value more than 6.7 kPa
4.Any of the following laboratory abnormalities:
(1)ALT more than 5 times upper limit normal (ULN) or AST more than 5 times ULN
(2)Prothrombin time - international normalized ratio (PT-INR) 1.3 and more unless on anticoagulant therapy
(3)Total bilirubin more than ULN, except with an established diagnosis of Gilberts syndrome
(4)Platelet count less than 80000/microL
(5)eGFR less than 45 as calculated by the body surface area (BSA) adjustment (normalized eGFR)
5.Acute or chronic liver disease other than NAFLD/NASH including but not limited to the following:
(1)Hepatitis B (as defined by the presence of hepatitis B surface [HBs] antigen at Screening) or hepatitis C (as defined by the presence of hepatitis C virus [HCV] antibody [anti-HCV])
Patients with positive anti-HCV who test negative for HCV ribonucleic acid (HCV-RNA) at Screening will be allowed to participate in the study as long as there is evidence of viral negativity for a minimum of 12 months prior to Screening
(2)Evidence of autoimmune hepatitis
(3)History of primary biliary cholangitis, primary sclerosing cholangitis, Wilsons disease, alpha-1-anti-trypsin deficiency, hemochromatosis or iron overload, drug-induced or alcoholic liver disease, or known bile duct obstruction
(4)Suspected or proven hepatocellular carcinoma
6.Known history of human immunodeficiency virus (HIV)
7.Medical history of liver cirrhosis
8.Clinical evidence of portal hypertension to include any history of ascites, hepatic encephalopathy, or presence of esophageal varices
9.Use of drugs historically associated with NAFLD (amiodarone, methotrexate, systemic glucocorticoids, tetracyclines, tamoxifen, estrogens at doses greater than those used for hormone replacement, anabolic steroids, or valproic acid) or other known hepatotoxins for 2 and more weeks in the year prior to Screening
10.Use of the following medications:
(1)Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists unless on a stable dose 3 months prior to Screening or liver biopsy
(2)Ursodeoxycholic acid or thiazolidinediones within 3 months prior to Screening
(3)Antidyslipidemic drugs have been stable for 3 and more months prior to Screening
(4)Oral antidiabetic drugs have been stable for 3 and more months prior to Screening
(5)Agents (including herbal over-the-counter weight loss preparations) or medications known to significantly impact body weight within 3 months prior to Screening
11.History of significant alcohol consumption, defined as an average of 20 and more g/day in female patients and 30 and more g/day in male patients, for a period of more than 3 consecutive months within 1 year prior to Screening, hazardous alcohol use (Alcohol Use Disorders Identification Test score 8 and more), or an inability to reliably quantify alcohol consumption but determined as alcohol polydipsia based upon judgment of the Investigator or subinvestigator
12.Weight change 10 and more % within the 6 months prior to Screening or 5 and more % within the 3 months prior to Screening
13.Surgery planned during the study period or after bariatric surgery (e.g., gastroplasty and roux-en-Y gastric bypass)
14.Type 1 diabetes by medical history
15.Uncontrolled Type 2 diabetes defined as hemoglobin A1c (HbA1c) more than 9.5% at Screening (patients with HbA1c more than 9.5% may be rescreened) or requiring insulin dose adjustment more than 10% within 2 months prior to Screening
16.Clinical hyperthyroidism or hypothyroidism or Screening hormone results pointing to thyroid dysfunction.
Patients receiving dose-stable thyroid replacement therapy for 3 and more months prior to Screening will be allowed to participate in this study as long as thyroid tests show that the patient is euthyroid and stable
17.History of any condition causing malabsorption such as chronic pancreatitis, extensive bowel/small intestine surgery, celiac disease, or bile flow obstruction
18.History of any condition associated with acute or chronic diarrhea such as inflammatory bowel disease (IBD), functional diarrhea, irritable bowel syndrome (IBS) with predominant diarrhea, IBS with mixed bowel habits, or unclassified IBS
19.Uncontrolled hypertension (either treated or untreated) defined as systolic blood pressure more than 160 mmHg or a diastolic blood pressure more than 100 mmHg at Screening
20.History of New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure, or known left ventricular ejection fraction less than 30%
21.History of myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft, or stroke or major surgery within 6 months prior to Screening
22.Active substance abuse, within 1 year prior to Screening
23.Participation in an investigational new drug trial in the 30 days prior to Screening or within 5 half-lives of an investigational agent, whichever is longer
24.Complication with malignancy
Patients with a history of malignancies that have been treated with curative intent or completed chemotherapy may be eligible. Patients under evaluation for malignancy are not eligible
25.Known intolerance to MRI or conditions contraindicated for MRI procedures
26.Any other condition which is considered to be inappropriate for the study by the Investigator or subin

20歳以上

20age old over

75歳以下

75age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed