臨床研究等提出・公開システム

東京慈恵会医科大学附属病院

The Jikei University Hospital

獨協医科大学埼玉医療センター

Dokkyo Medical University Saitama Medical Center

第III相、非ランダム化、非盲検、逐次的

Phase 3, Non-randomized, Open Label, Sequential

・同意取得時点で2歳以上18歳未満の患者
・ゴーシェ病1型（GD1）又はゴーシェ病3型（GD3）の臨床診断を受けており、酵素活性検査及びGBA遺伝子型検査により酸性β-グルコシダーゼ活性の欠損が確認されている男女患者
・初経後の女性患者は、組入れ前及び治験期間を通じて妊娠検査が陰性であること。また、治験期間を通じて、望ましい通常の生活習慣に従って完全に禁欲するか、医学的に許容される効果的な避妊法の使用の意思を有すること

コホート1（エリグルスタット単剤投与）：
・酵素補充療法（ERT）を1か月あたりセレザイム（イミグルセラーゼ）30～130 U/kgに相当する用量で24か月以上受けており、組入れ時点で投与が継続されていること
・登録時点であらかじめ規定したゴーシェ病に関する以下の治療目標を達成していること
　- ヘモグロビン値：2歳以上12歳未満は11.0 g/dL以上、12歳以上18歳未満は女性で11.0 g/dL以上、男性で12.0 g/dL以上
　- 血小板数100,000/mm＾3以上
　- 脾容積の正常値に対する倍率（MN）が10.0未満
　- 肝容積1.5 MN未満
　- コホート2に関して以下に定義する、ゴーシェ病に関連した肺疾患及び重度の骨疾患が認められないこと

コホート2（エリグルスタットとイミグルセラーゼの併用投与）：
・ERTを2週あたりイミグルセラーゼ60 U/kg以上に相当する用量、又は当該国で承認されている最大の用量で36か月以上受けており、組入れ時点で投与が継続されており、組入れ前6か月以上用量が安定していること
・以下の基準のうち少なくとも1つの重度のゴーシェ病の臨床症状が認められていること
　- 間質性肺疾患（ILD）などのゴーシェ病に関連した肺疾患。ILDの診断は、胸部X線像上の網状粒状影の存在によって確定されていること
　- 組入れ前12か月以内の病的骨折、骨壊死、骨減少症／骨粗鬆症又は骨クリーゼを特徴とする症候性骨疾患
　- ゴーシェ病に関連した持続性血小板減少症（80,000/mm＾3未満）

- The patient is 2 to <18 years old at the time of informed consent.
- Male and female patients with a clinical diagnosis of Gaucher disease (GD) type 1 or type 3 with documented deficiency of acid beta-glucosidase activity by enzyme assay and glucocerebrosidase (GBA) genotype.
- Postmenarchal female patients must have a documented negative pregnancy test prior to enrollment and throughout the study. Patients must be willing to practice true abstinence in line with their preferred and usual lifestyle, or use a medically accepted form of contraception throughout the study.

Cohort 1 (Eliglustat monotherapy):
- Patients must have been receiving an enzyme replacement therapy (ERT) for a minimum of 24 months at a monthly dose equivalent to 30 U/kg to 130 U/kg of Cerezyme (imiglucerase) with treatment ongoing at the time of enrollment. Patients must be at pre-specified treatment goals, as defined by:
- - Hemoglobin level for ages 2 to <12 years: >=11.0 g/dL; for ages 12 to <18 years: >=11.0 g/dL for females and >=12.0 g/dL for males;
- - Platelet count >=100,000/mm^3;
- - Spleen volume <10.0 multiples of normal (MN);
- - Liver volume <1.5 MN;
- - Absence of GD related pulmonary disease, and severe bone disease, as defined below for Cohort 2.

Cohort 2 (Eliglustat plus imiglucerase):
- Patients must have been receiving an ERT for a minimum of 36 months at a dose equivalent to at least 60 U/kg of imiglucerase every 2 weeks, or at the maximum dose locally approved, at the time of enrollment with treatment ongoing at the time of enrollment and the dose stable for at least the 6 months preceding enrollment. Patients must have severe clinical manifestations of GD, as defined by the presence of at least one of the following:
- - GD related pulmonary disease such as interstitial lung disease (ILD). The diagnosis of ILD must be confirmed by the presence of reticulonodular densities on chest X-ray.
AND/OR
- - Symptomatic bone disease characterized by pathological fracture, osteonecrosis,
osteopenia/osteoporosis, or bone crisis occurring in the 12 months prior to enrollment.
AND/OR
- - Persistent thrombocytopenia (<80,000/mm^3) related to GD.

・組入れ前6か月以内にゴーシェ病に対する基質合成抑制療法を受けた患者
・組入れ前2年以内に脾臓部分切除又は全摘を実施した患者
・輸血に依存している患者、食道静脈瘤又は肝梗塞の既往歴、肝酵素の上昇、臨床的に重要な先天性心欠陥、冠動脈疾患又は左心不全。臨床的に重要な不整脈、又は第二度もしくは第三度の2型房室（AV）ブロック、完全脚ブロック、QTc間隔延長、持続性心室性頻脈（VT）などの伝導障害を有する患者
・ゴーシェ病以外の臨床的に重要な疾患を有する患者
・治験登録時に眼球運動失行以外の神経症状を有する患者
・組入れ前30日以内に治験薬の投与を受けた患者
・既知の過敏症によりイミグルセラーゼが投与できない、又は2週間ごとのイミグルセラーゼ投与を受ける意思がない患者
・既知の遺伝性ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症又はグルコース・ガラクトース吸収不全症を有する患者、又はCYP2D6の活性が過剰の患者（Ultra-Rapid Metabolizer、URM）又は判別不能の患者（Indeterminate Metabolizer）

- Substrate reduction therapy for GD within 6 months prior to enrollment
- Partial or total splenectomy if performed within 2 years prior to enrollment
- The patient is transfusion dependent, a history of esophageal varices or liver infarction, elevated
liver enzymes, significant congenital cardiac defect, coronary artery disease or left sided heart
failure; clinically significant arrhythmias or conduction defect such as Type 2 second degree or third degree atrioventricular (AV) block, complete bundle branch block, prolonged QTc interval, or sustained ventricular tachycardia (VT).
- The patient has any clinically significant disease other than GD.
- The patient has neurological symptoms other than oculomotor apraxia at study entry.
- The patient has received an investigational product within 30 days prior to enrollment.
- The patient is unable to receive treatment with imiglucerase due to a known hypersensitivity or is unwilling to receive imiglucerase treatment every 2 weeks.
- The patient has a known hereditary galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose
galactose malabsorption, or is a CYP2D6 ultra-rapid metabolizer or indeterminate metabolizer.

2歳以上

2age old over

17歳以下

17age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed