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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

企業治験
主たる治験
令和元年10月11日
令和6年10月10日
令和5年11月30日
早発型重症妊娠高血圧腎症患者を対象としたKW-3357 の第III相ランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験
早発型重症妊娠高血圧腎症を対象としたKW-3357第III相臨床試験
高木　謙一
協和キリン株式会社
早発型重症妊娠高血圧腎症患者にKW-3357 を点滴静脈内投与した際の有効性を、妊娠継続日数を指標に、プラセボ群と比較することで検証する。
3
妊娠高血圧腎症
参加募集終了
アンチトロンビン ガンマ、生理食塩液
アコアラン
順天堂大学医学部附属静岡病院治験審査委員会

総括報告書の概要

管理的事項

2024年10月09日

２　結果の要約

2023年11月30日
181
/ KW-3357群とプラセボ群で、人口統計学的特性に顕著な違いは認められなかった。同意取得時の年齢（平均値±標準偏差、以下同様）はKW-3357群が34.9±4.71歳、プラセボ群が34.4±5.07歳であった。妊娠週数はKW-3357群が29.02±2.171週、プラセボ群が28.94±2.204週であり、妊娠週数28週未満の被験者数は、KW-3357群が31名（34.4%）、プラセボ群が30名（33.0%）であった。
病態に関連する検査値についても、KW-3357群とプラセボ群とで顕著な違いは認められなかった。ベースラインのAT活性はKW-3357群が81.07±17.287%、プラセボ群が79.37±11.625%であった。尿中タンパクはKW-3357群で271.9±374.44 mg/dL、プラセボ群で320.8±571.34 mg/dL、尿蛋白／クレアチニン比はKW-3357群で2.2711±2.57572 g/g、プラセボ群で2.9466±3.74099 g/gであった。蛋白尿の診断はKW-3357群で78名（86.7%）、プラセボ群で77名（84.6%）と顕著な違いは認められなかった。ベースラインのsFlt-1/PlGF比はKW-3357群で465.3361±448.84788、プラセボ群で517.0820±458.16234であった。ベースライン時点で重症高血圧（収縮期血圧160 mmHg以上及び／又は拡張期血圧110 mmHg以上）であった被験者はKW-3357群で74名（82.2%）、プラセボ群で76名（83.5%）であった。診断時の収縮期血圧はKW-3357群で165.4±22.46 mmHg、プラセボ群で166.8±17.40 mmHg、診断時の拡張期血圧はKW-3357群で99.4±16.55 mmHg、プラセボ群で98.9±13.01 mmHgであった。		 There were no significant differences in demographic characteristics between the KW-3357 and placebo groups. Age at the time of informed consent (mean +- standard deviation, similar hereafter) was 34.9 +- 4.71 years for the KW-3357 group and 34.4 +- 5.07 years for the placebo group. The gestational age was 29.02 +- 2.171 weeks in the KW-3357 group and 28.94 +- 2.204 weeks in the placebo group. 31 subjects (34.4%) in the KW-3357 group and 30 subjects (33.0%) in the placebo group had the gestational age of less than 28 weeks.
There were no significant differences in laboratory values related to disease status between the KW-3357 and placebo groups. Baseline AT activity was 81.07+-17.287% in the KW-3357 group and 79.37+-11.625% in the placebo group. Urinary protein was 271.9 +- 374.44 mg/dL in the KW-3357 group and 320.8 +- 571.34 mg/dL in the placebo group, and the urine protein to creatinine ratio was 2.2711 +- 2.57572 g/g in the KW-3357 group and 2.9466 +- 3.74099 g/g in the placebo group. The diagnosis of proteinuria was not significantly different between the KW-3357 group (78 subjects, 86.7%) and the placebo group (77 subjects, 84.6%). The baseline sFlt-1/PlGF ratio was 465.3361 +- 448.84788 in the KW-3357 group and 517.0820 +- 458.16234 in the placebo group. The number of subjects with severe hypertension (systolic blood pressure >= 160 mmHg and/or diastolic blood pressure >= 110 mmHg) at baseline was 74 subjects (82.2%) in the KW-3357 group and 76 subjects (83.5%) in the placebo group. Systolic blood pressure at diagnosis was 165.4 +- 22.46 mmHg in the KW-3357 group and 166.8 +- 17.40 mmHg in the placebo group; diastolic blood pressure at diagnosis was 99.4 +- 16.55 mmHg in the KW-3357 group and 98.9 +- 13.01 mmHg in the placebo group.
/ 登録された被験者183名はランダム化され、それぞれKW-3357群に91名、プラセボ群に92名が組み入れられた。治験薬等投与開始前に各群の1名が治験を中止し、安全性解析対象集団及びFull Analysis Set (FAS)にはKW-3357群の90名（98.9%）、プラセボ群の91名（98.9%）が採用された。これらの被験者のうち、併用禁止薬の使用が確認されたプラセボ群の1名、併用制限薬の使用が確認されたプラセボ群の1名、治験実施計画書で規定された用量から逸脱した治験薬を投与されたKW-3357群の1名、除外基準に抵触していたプラセボ群の1名がPer Protocol Set (PPS)から除外された。PPSにはKW-3357群の89名（97.8%）、プラセボ群の88名（95.7%）が採用された。なお、本治験では多胎分娩はなく、分娩前の胎児の死亡及び死産はなかったため、被験者数とその胎児数及び新生児数は同じであった。 The 183 enrolled subjects were randomized, with 91 subjects in the KW-3357 group and 92 subjects in the placebo group, respectively. One subject in each group withdrew from the study prior to initiation of investigational drug administration, and 90 subjects (98.9%) in the KW-3357 group and 91 subjects (98.9%) in the placebo group were included in the safety analysis population and the Full Analysis Set (FAS). Of these subjects, one subject in the placebo group who used a concomitant prohibited drug, one subject in the placebo group who used a concomitant restricted drug, one subject in the KW-3357 group who received an investigational drug that deviated from the dose specified in the study protocol, and one subject in the placebo group who violated the exclusion criteria were excluded from the Per Protocol Set (PPS). 89 subjects (97.8%) in the KW-3357 group and 88 subjects (95.7%) in the placebo group were included in the PPS. Since there were no multiple deliveries and no fetal deaths or stillbirths prior to delivery in this study, the number of subjects and their fetuses and newborns was the same.
/ 母体において、有害事象はKW-3357群の90名中69名（76.7%）、プラセボ群の91名中70名（76.9%）に発現した。副作用はKW-3357群の7名（7.8%）、プラセボ群の2名（2.2%）に発現した。死亡に至った有害事象は発現しなかった。その他の重篤な有害事象はKW-3357群の25名（27.8%）、プラセボ群の15名（16.5%）に発現した。その他の重篤な副作用はKW-3357群の1名（1.1%）、プラセボ群の1名（1.1%）に発現した。他の重要な有害事象はKW-3357群の2名（2.2%）、プラセボ群の5名（5.5%）に発現した。他の重要な副作用はいずれの群でも発現しなかった。
被験者の胎児において、有害事象はKW-3357群の26名（28.9%）、プラセボ群の28名（30.8%）に発現した。副作用は発現しなかった。胎児の死亡に至った有害事象及び他の重要な有害事象は発現しなかった。その他の重篤な有害事象はKW-3357群の26名（28.9%）、プラセボ群の27名（29.7%）に発現した。
被験者の新生児において、有害事象はKW-3357群の34名（37.8%）、プラセボ群の30名（33.0%）に発現した。副作用はKW-3357群の1名（1.1%）に発現し、プラセボ群では発現しなかった。新生児の死亡に至った有害事象はKW-3357群の3名（3.3%）に発現し、プラセボ群では発現しなかった。新生児の死亡に至った副作用は発現しなかった。その他の重篤な有害事象はKW-3357群の15名（16.7%）、プラセボ群の14名（15.4%）に発現した。その他の重篤な副作用はいずれの群でも発現しなかった。
母体で生じた有害事象のうち、KW-3357群で最も発現被験者数が多かった事象は「貧血」であり、24名（26.7%）に発現した。プラセボ群で最も発現被験者数が多かった事象は「便秘」であり、12名（13.2%）に発現した。KW-3357群で、発現割合がプラセボ群と比較して10%以上高かった有害事象は「貧血」（KW-3357群26.7%、プラセボ群9.9%）であった。プラセボ群で、発現割合がKW-3357群と比較して10%以上高かった有害事象はなかった。
被験者の胎児で生じた有害事象のうち、最も発現数が多かった事象はいずれの群でも「胎児ジストレス症候群」であり、KW-3357群の26名（28.9%）、プラセボ群の27名（29.7%）に発現した。その他に複数名で発現した事象は、いずれの群でも認められなかった。
被験者の新生児で生じた有害事象のうち最も発現数が多かった事象は、いずれの群でも「新生児呼吸窮迫症候群」であり、KW-3357群の9名（10.0%）、プラセボ群の7名（7.7%）に発現した。
本治験で注目すべき有害事象として定義していた出血関連事象は、KW-3357群の25名（27.8%）、プラセボ群の8名（8.8%）に発現した。投与群間の発現割合の差（KW-3357群−プラセボ群、95%CI）は19.0%（4.3, 32.7%）、リスク比（95%CI）は3.16（1.51, 6.63）であり、KW-3357群での発現割合が高かった。		 In the maternal, treatment emergent adverse events (TEAEs) occurred in 69 of 90 subjects (76.7%) in the KW-3357 group and 70 of 91 subjects (76.9%) in the placebo group. Drug-related TEAEs occurred in 7 subjects (7.8%) in the KW-3357 group and 2 subjects (2.2%) in the placebo group. No TEAEs resulting in death occurred. Other serious TEAEs occurred in 25 subjects (27.8%) in the KW-3357 group and 15 subjects (16.5%) in the placebo group. Other serious drug-related TEAEs events occurred in 1 subject (1.1%) in the KW-3357 group and 1 subject (1.1%) in the placebo group. Other significant TEAEs occurred in 2 subjects (2.2%) in the KW-3357 group and 5 subjects (5.5%) in the placebo group. No other significant drug-related TEAEs occurred in either group.
In the fetus, TEAEs occurred in 26 subjects (28.9%) in the KW-3357 group and 28 subjects (30.8%) in the placebo group. No drug-related TEAEs occurred. No TEAEs resulting in fetal death or other significant TEAEs occurred. Other serious TEAEs occurred in 26 subjects (28.9%) in the KW-3357 group and 27 subjects (29.7%) in the placebo group.
In the neonatal, TEAEs occurred in 34 subjects (37.8%) in the KW-3357 group and 30 subjects (33.0%) in the placebo group. Drug-related TEAEs occurred in 1 subject (1.1%) in the KW-3357 group and none in the placebo group. TEAEs resulting in neonatal death occurred in 3 subjects (3.3%) in the KW-3357 group, but none in the placebo group. No drug-related TEAEs resulting in neonatal death occurred. Other serious TEAEs occurred in 15 subjects (16.7%) in the KW-3357 group and 14 subjects (15.4%) in the placebo group. No other serious drug-related TEAEs occurred in either group.
Among maternal TEAEs, "anaemia" was the most common TEAEs in the KW-3357 group, occurring in 24 subjects (26.7%). The most common TEAEs in the placebo group was "constipation", occurring in 12 subjects (13.2%). TEAEs that occurred at least 10% more frequently in the KW-3357 group than in the placebo group was "anemia" (26.7% in the KW-3357 group and 9.9% in the placebo group). There were no TEAEs in the placebo group that occurred at least 10% more frequently than the KW-3357 group.
The most common TEAEs occurring in the fetus was "fetal distress syndrome" in both groups, occurring in 26 subjects (28.9%) in the KW-3357 group and 27 subjects (29.7%) in the placebo group. No other TEAEs that occurred in more than one subject were observed in either group.
The most common TEAEs occurring in the neonatal was "neonatal respiratory distress syndrome" in both groups, occurring in 9 (10.0%) subjects in the KW-3357 group and 7 (7.7%) subjects in the placebo group.
Hemorrhage, defined as adverse events of special interest in the study, occurred in 25 subjects (27.8%) in the KW-3357 group and 8 subjects (8.8%) in the placebo group. The difference in incidence rates between treatment groups (KW-3357 group - placebo group, 95% CI) was 19.0% (4.3, 32.7%) and the risk ratio (95% CI) was 3.16 (1.51, 6.63), with a higher incidence rate in the KW-3357 group.
/ 妊娠継続日数をKaplan-Meier曲線に示し、KW-3357群とプラセボ群の妊娠継続日数を一般化Wilcoxon検定により比較した際、投与群間で統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.0719）。投与群別の妊娠継続日数の平均値（95%CI）は、KW-3357群が16.9日（13.8, 20.0日）、プラセボ群が13.0日（10.4, 15.6日）であった。なお、医師による妊娠終結判断日を妊娠終結日とみなした場合でも、KW-3357群で妊娠継続日数が延長しているとは判断できなかった。
Kaplan-Meier法で推定された妊娠継続日数の中央値（95%CI）は、KW-3357群が12.0日（9.0、15.0日）、プラセボ群が9.0日（8.0, 11.0日）、層別Cox回帰によるハザード比（95%CI）は0.756（0.556, 1.030）であった。
妊娠継続日数について、割付因子（登録時妊娠週数、ベースラインAT活性、蛋白尿）を説明変数に用いたCox回帰モデルから、投与群間、各説明変数に対するハザード比（95%CI）を推定したところ、AT活性では0.670（0.496, 0.906）、蛋白尿の有無では0.541（0.346, 0.847）であった。		 When the days of maintaining pregnancy was compared between the KW-3357 and placebo groups using a Kaplan-Meier curve and a generalized Wilcoxon test, there was no statistically significant difference between the treatment groups (p=0.0719). The mean of days of maintaining pregnancy by treatment group (95%CI) was 16.9 (13.8, 20.0) days for the KW-3357 group and 13.0 (10.4, 15.6) days for the placebo group. Even when the date of investigator's decision to terminate pregnancy was considered as the date of pregnancy termination, it was not possible to determine that the days of maintaining pregnancy was prolonged in the KW-3357 group.
The median of the days of maintaining pregnancy estimated by Kaplan-Meier (95%CI) was 12.0 (9.0, 15.0) days in the KW-3357 group and 9.0 (8.0, 11.0) days in the placebo group. The hazard ratio by Stratified Cox proportional-hazard model was 0.756 (0.556, 1.030).
The hazard ratio of the days of maintaining pregnancy (95%CI) was estimated between treatment groups and for each explanatory variable from a Cox regression model using the allocation factors (gestational age at enrollment, baseline AT activity, and proteinuria) as explanatory variables, and was 0.670 (0.496, 0.906) for AT activity and 0.541 (0.346, 0.847) for the presence of proteinuria.
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures AT活性（平均値±標準偏差）のベースラインは、KW-3357群では81.07±17.287%、プラセボ群では79.37±11.625%であった。投与群間の平均値の差（KW-3357群−プラセボ群、95%CI）は1.69%（−2.62, 6.01%）であり、差は認められなかった。AT活性は、治験薬等投与開始後（Day 1投与15分後～Day 8）、KW-3357群では136.74%～211.52%、プラセボ群では77.62%～80.17%で推移した。これらのいずれの時点でも、KW-3357群のAT活性はプラセボ群と比較して高かった。妊娠終結3日後のAT活性は、KW-3357群では103.13±26.853%、プラセボ群では78.43±13.426%であった。投与群間の平均値の差は24.70%（18.35, 31.04%）であり、プラセボ群と比較してKW-3357群でのAT活性が高かった。また、妊娠継続日数と治験薬等投与後のAT活性に強い相関は認められなかった。 Baseline AT activity (mean +- standard deviation) was 81.07 +- 17.287% in the KW-3357 group and 79.37 +- 11.625% in the placebo group. The mean difference between treatment groups (KW-3357 group - placebo group, 95% CI) was 1.69% (-2.62, 6.01%), showing no significant difference. AT activity of the KW-3357 group and the placebo group after the initiation of investigational drug administration (15 minutes after Day 1 administration - Day 8) ranged from 136.74% to 211.52% and from 77.62% to 80.17%, respectively. At all of these time points, AT activity in the KW-3357 group was higher than in the placebo group. AT activity at 3 days after pregnancy termination was 103.13 +- 26.853% in the KW-3357 group and 78.43 +- 13.426% in the placebo group. The mean difference between the treatment groups was 24.70% (18.35, 31.04%), with higher AT activity in the KW-3357 group compared to the placebo group. There was no strong correlation between the days of maintaining pregnancy and AT activity after the investigational drug administration.
/ 本治験において、早発型重症preeclampsia(PE)患者を対象としたPEに対するKW-3357の有効性を検証するには至らず、早発型重症PE患者へのKW-3357投与の安全性については母体での出血関連事象及び「貧血」の発現に注意する必要があると考えられた。 The efficacy of KW-3357 in subjects with early-onset severe preeclampsia (PE) was not validated in this clinical trial, and the safety of KW-3357 in subjects with early-onset severe PE requires caution regarding the occurrence of bleeding-related events and "anemia" in the maternal.
出版物の掲載 / Posting of journal publication

３　IPDシェアリング

/ 有 Yes
/ 協和キリン株式会社が実施する研究において生成・解析されたデータセットは、Vivliホームページのポリシーに定めるデータ公開条件を満たす限り、Vivliレポジトリ（https://vivli.org/ourmember/kyowa-kirin/）にて公開される予定です。 The datasets generated and/or analyzed during the study sponsored by Kyowa Kirin will be available in the Vivli repository, https://vivli.org/ourmember/kyowa-kirin/ as long as conditions of data disclosure specified in the policy section of the Vivli website are satisfied.

管理的事項

試験等の種別 企業治験
主たる治験
登録日 2024年10月09日
jRCT番号 jRCT2080224912

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

早発型重症妊娠高血圧腎症患者を対象としたKW-3357 の第III相ランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験 A Phase 3, randomized, placebo-controlled, double blind study of KW-3357 in patients with early onset severe preeclampsia
早発型重症妊娠高血圧腎症を対象としたKW-3357第III相臨床試験 A Phase 3 study of KW-3357 in patients with early onset severe preeclampsia

（２）治験責任医師等に関する事項

高木 謙一 Kenichi Takagi
協和キリン株式会社 Kyowa Kirin Co., Ltd
研究開発本部 R&D Division
〒100-0004 東京都千代田区大手町1-9-2 1-9-2, Otemachi , Chiyoda-ku, Tokyo, Japan
03-5205-7200
clinical.info.jp@kyowakirin.com
臨床情報担当窓口 Clinical trial information contact
協和キリン株式会社 Kyowa Kirin Co., Ltd
研究開発本部 R&D Division
〒100-0004 東京都千代田区大手町1-9-2 1-9-2, Otemachi , Chiyoda-ku, Tokyo, Japan
03-5205-7200
clinical.info.jp@kyowakirin.com
2019年09月03日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

　
　
　
　
　
　
　

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

あり
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帯広厚生病院

Obihiro Kosei General Hospital

北海道

　

東京都

　
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/

北海道大学病院

Hokkaido University Hospital

北海道

　

東京都

　
/

　

/

青森県立中央病院

Aomori Prefectural Central Hospital

青森県

　

東京都

　
/

　

/

日本赤十字社仙台赤十字病院

Sendai Red Cross Hospital

宮城県

　

東京都

　
/

　

/

自治医科大学附属病院

Jichi Medical University Hospital

栃木県

　

東京都

　
/

　

/

東京女子医科大学附属八千代医療センター

Tokyo Women's Medical University Yachiyo Medical Center

千葉県

　

東京都

　
/

　

/

昭和大学病院

Showa University Hospital

東京都

　

東京都

　
/

　

/

東京都立墨東病院

Tokyo Metropolitan Bokutoh Hospital

東京都

　

東京都

　
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/

順天堂大学医学部附属順天堂医院

Juntendo University Hospital

東京都

　

東京都

　
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/

新潟大学医歯学総合病院

Niigata University Medical & Dental Hospital

新潟県

　

東京都

　
/

　

/

石川県立中央病院

Ishikawa Prefectural Central Hospital

石川県

　

東京都

　
/

　

/

山梨県立中央病院

Yamanashi Prefectural Central Hospital

山梨県

　

東京都

　
/

　

/

順天堂大学医学部附属静岡病院

Juntendo University Shizuoka Hospital

静岡県

　

東京都

　
/

　

/

日本赤十字社愛知医療センター名古屋第一病院

Japanese Red Cross Aichi Medical Center Nagoya Daiichi Hospital.

愛知県

　

東京都

　
/

　

/

トヨタ記念病院

Toyota Memorial Hospital

愛知県

　

東京都

　
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/

三重大学医学部附属病院

Mie University Hospital

三重県

　

東京都

　
/

　

/

京都府立医科大学附属病院

University Hospital Kyoto Prefectural University of Medicine

京都府

　

東京都

　
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/

大阪公立大学医学部附属病院

Osaka Metropolitan University Hospital

大阪府

　

東京都

　
/

　

/

国立循環器病研究センター

National Cerebral and Cardiovascular Center

大阪府

　

東京都

　
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/

大阪市立総合医療センター

Osaka City General Hospital

大阪府

　

東京都

　
/

　

/

りんくう総合医療センター

Rinku General Medical Center

大阪府

　

東京都

　
/

　

/

奈良県立医科大学附属病院

Nara Medical University Hospital

奈良県

　

東京都

　
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/

岡山大学病院

Okayama University Hospital

岡山県

　

東京都

　
/

　

/

四国こどもとおとなの医療センター

National Hospital Organization Shikoku Medical Center for Children and Adults

香川県

　

東京都

　
/

　

/

雪の聖母会聖マリア病院

Our Lady of the Snow Social Medical Corporation St. Mary's Hospital

福岡県

　

東京都

　
/

　

/

長崎大学病院

Nagasaki University Hospital

長崎県

　

東京都

　
/

　

/

長崎医療センター

National Hospital Organization Nagasaki Medical Center

長崎県

　

東京都

　
/

　

/

大分県立病院

Oita Prefectural Hospital

大分県

　

東京都

　
/

　

/

宮崎大学医学部附属病院

Faculty of Medicine, University of Miyazaki Hospital

宮崎県

　

東京都

　
/

　

/

沖縄県立中部病院

Okinawa prefectural Chubu Hospital

沖縄県

　

東京都

　
/

　

/

埼玉医科大学総合医療センター

Saitama Medical Center

埼玉県

　

東京都

　
/

　

/

東京都立多摩総合医療センター

Tokyo Metropolitan Tama Medical Center

東京都

　

東京都

　
/

　

/

横浜市立大学附属市民総合医療センター

Yokohama City University Medical Center

神奈川県

　

東京都

　
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/

浜松医療センター

Hamamatsu Medical Center

静岡県

　

東京都

　
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/

富山大学附属病院

Toyama University Hospital

富山県

　

東京都

　
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/

神戸大学医学部附属病院

Kobe University Hospital

兵庫県

　

東京都

　
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/

愛媛大学医学部附属病院

Ehime University Hospital

愛媛県

　

東京都

　
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/

市立札幌病院

Sapporo City General Hospital

北海道

　

東京都

　
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/

日本赤十字社医療センター

Japanese Red Cross Medical Center

東京都

　

東京都

　
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/

東京大学医学部附属病院

The University of Tokyo Hospital

東京都

　

東京都

　
/

　

/

国立成育医療研究センター

National Center for Child Health and Development

東京都

　

東京都

　
/

　

/

北里研究所北里大学病院

The Kitasato Institute Kitasato University Hospital

神奈川県

　

東京都

　
/

　

/

聖マリアンナ医科大学病院

St. Marianna University School of Medicine

神奈川県

　

東京都

　
/

　

/

信州大学医学部附属病院

Shinshu University Hospital

長野県

　

東京都

　
/

　

/

浜松医科大学医学部附属病院

Hamamatsu University Hospital

静岡県

　

東京都

　
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/

京都大学医学部附属病院

Kyoto University Hospital

京都府

　

東京都

　
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/

山口大学医学部附属病院

Yamaguchi University Hospital

山口県

　

東京都

　
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/

久留米大学医学部附属病院

Kurume University Hospital

福岡県

　

東京都

　
/

　

/

福岡大学病院

Fukuoka University Hospital

福岡県

　

東京都

　
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熊本大学病院

Kumamoto University Hospital

熊本県

　

東京都

　
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/

鹿児島市立病院

Kagoshima City Hospital

鹿児島県

　

東京都

　
/

　

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獨協医科大学病院

Dokkyo Medical University Hospital

栃木県

　

東京都

　
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杏林大学医学部付属病院

Kyorin University Hospital

東京都

　

東京都

　
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大阪母子医療センター

Osaka Women's and Children's Hospital

大阪府

　

東京都

　
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母子愛育会総合母子保健センター愛育病院

Aiiku Hospital

東京都

　

東京都

　
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順天堂大学医学部附属浦安病院

Juntendo University Urayasu Hospital

千葉県

　

東京都

　
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藤田医科大学

Fujita Health University Hospital

愛知県

　

東京都

　
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函館中央病院

Hakodate Central General Hospital

北海道

　

東京都

　
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姫路赤十字病院

Japanese Red Cross Society Himeji Hospital

兵庫県

　

東京都

　
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奈良県総合医療センター

Nara Prefecture General Medical Center

奈良県

　

東京都

　
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小倉医療センター

National Hospital Organization Kokura Medical Center

福岡県

　

東京都

　
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関西医科大学附属病院

Kansai Medical University Hospital

大阪府

　

東京都

　
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岩手医科大学附属病院

Iwate Medical University Hospital

岩手県

　

東京都

　

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

早発型重症妊娠高血圧腎症患者にKW-3357 を点滴静脈内投与した際の有効性を、妊娠継続日数を指標に、プラセボ群と比較することで検証する。 To evaluate the efficacy of intravenous KW-3357 in patients with early-onset severe preeclampsia by comparing the prolongation days of pregnancy with that of placebo.
3 3
2019年11月19日
2019年10月18日
2023年06月16日
180
介入研究 Interventional

多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検比較試験

multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study

治療

treatment purpose
/ 日本 Japan
/

1） 本治験への参加に関し、本人からの自由意思による文書同意が得られている患者
2） 同意取得時の年齢が18 歳以上の患者
3） 登録時点で妊娠24 週0 日以上31 週6 日以下*の早発型のPE 患者
*：妊娠週数の定義は「産婦人科診療ガイドライン産科編2020」を参考に決定する
4） 重症PE*と診断された患者
*：妊娠高血圧学会の診断基準に従う
5） 事前検査でAT 活性が100%以下を認めた患者

1) Patients who gave written consent to participate in the clinical trial by their own free will.
2) Patients aged 18 years or older at the time of obtaining informed consent
3) Patients with early-onset PE * 24 weeks 0 to 31 weeks 6 days of gestation at the time of enrollment
*: Determine the definition of gestational age based on the "Guidelines for Obstetrics and Gynecology, Obstetrics, 2020"
4) Patients diagnosed with severe PE*
*: Follow the diagnostic criteria of the Japan Society for the Study of Hypertension in Pregnancy
5) Patients with AT activity of 100% or less in the preliminary test
/

1） 早急な分娩が必要と判断される患者*
*「妊娠高血圧症候群の診療指針2015」妊娠高血圧症候群症例で妊娠週数に関係なく妊娠終結を考慮する要件を参考に判断する。
2） 右季肋部痛若しくは心窩部痛を合併する患者
3） HELLP 症候群を合併する患者
4） 肺水腫を合併する患者
5） 高度な胸水貯留、高度な腹水貯留、漿液性網膜剥離を合併する患者
6） 中枢神経障害（子癇、脳卒中）又は視覚障害（皮質盲）を合併する患者
7） 高度な頭痛又は切迫子癇を合併する患者
8） 胎盤早期剥離を合併する患者
9） 産科DIC スコア8 点以上が疑われる患者
10） 先天性AT 欠乏症の確定診断を受けている患者
11） 原疾患以外で早急な分娩が必要となる疾患及び症状を有する患者
12） 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs、例：アスピリン）による治療を継続して実施している患者、又は治験期間中のNSAIDs の使用が必要な患者
13） ヘパリン、低分子ヘパリン（例：エノキサパリン又はダルテパリン）、フォンダパリヌクス、抗血小板薬（例：クロピドグレル、プラスグレル、アスピリン）、直接トロンビン抑制剤（例：ダビガトラン）、抗凝固製剤（例：AT 製剤）を治験薬等の投与前72 時間以内に投与された又は治験期間中（治験薬等の投与開始以降、妊娠終結判断日まで）に投与を必要とする患者
14） 重篤な薬物アレルギーの現病又は既往を有する患者
15） 薬物依存症、アルコール依存症の既往がある又はこれらを合併している患者
16） AT 製剤に対する過敏症を有する患者
17） 染色体異常を有する胎児又は重篤な奇形症候群の疑いがある胎児を妊娠している患者
18） 多胎妊娠の患者
19） 抗リン脂質抗体症候群の既往がある又は合併している患者
20） 糖尿病合併妊娠又は明らかな糖尿病患者
21） 以下をはじめとした、コントロール困難な合併症又は重大な合併症を有する患者
- 臨床的に重大な心血管疾患等（New York Heart Association心機能分類Class III 以上）
- 重篤な肝疾患
- 重篤な腎疾患
- 肺炎、間質性肺疾患又は他の重度の呼吸器疾患
- 特発性血小板減少性紫斑病等の血液疾患
- 同意取得に影響を与えると判断される精神・中枢神経系疾患
- 甲状腺機能亢進症等の内分泌疾患
- 全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患
22） 活動性の悪性腫瘍を有する患者又は妊娠前5 年以内に悪性腫瘍の発症若しくは治療歴を有していた患者（切除又は外科的に治癒した皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、乳管癌の患者、切除又は外科的に治癒の有無に関係なく子宮頚部上皮内腫瘍の患者の組入れは可とする）
23） 活動性の感染症（トキソプラズマ感染、性器クラミジア、性器ヘルペス、サイトメガロウイルス感染など）を有する患者
24） HIV 抗体に対する陽性歴を有する患者。HBs 抗原及びHCV 抗体に対する陽性歴を有し、肝炎症状を呈する活動性の感染を認める患者。
25） 事前検査で以下のいずれかの臨床検査値異常が認められる患者
- AST 又はALT が施設基準値上限の2 倍以上を示した患者
- Cr >=1.1 mg/dL
26） 妊娠前4 ヵ月以内（生物学的製剤は6 ヵ月以内）に医薬品又は医療機器の治験若しくはそれに準ずる試験に参加し、治験薬が投与又は未承認医療機器が使用された患者
27） その他、治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加に対して好ましくないと判断した患者

1) Patients who are judged to require immediate delivery*
* "Best Practice Guide 2015 for Care and Treatment of Hypertension in Pregnancy" Requirements for Considering Pregnancy Termination Regardless of Pregnancy Weeks in Pregnancy-induced Hypertension Syndrome Case will be consulted for judgment.
2) Patients with right hypochondralgia or epigastralgia
3) Patients with HELLP syndromes
4) Patients with pulmonary edema
5) Patients with severe pleural effusion, severe ascites, or serous retinal detachment
6) Patients with central nervous system disorders (eclampsia, stroke) or visual disorders (cortical blindness)
7) Patients with severe headache or urge eclampsia
8) Patients with abruptio placentae
9) Suspected patients with 8 or more obstetric DIC scores
10) Patients with a definitive diagnosis of congenital AT deficiency
11) Patients with diseases or symptoms other than the primary disease requiring immediate delivery
12) Patients on ongoing treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, e.g., aspirin) or who require NSAIDs use during the course of the study.
13) Patients who have received the following drugs within 72 hours before administration of the investigational product, etc., or who require administration of the following drugs during the study period (from the start of administration of the investigational product, etc., until the date of termination of gestation); heparin, low-molecular-weight heparin (e.g., enoxaparin or dalteparin), fondaparinux, antiplatelet drugs (e.g., clopidogrel, prasugrel, aspirin), direct thrombin inhibitors (e.g., dabigatran), or anticoagulants (e.g., AT preparations).
14) Patients with a current or past history of serious drug allergy
15) Patients with a history or complication of drug dependence or alcoholism
16) Patients with hypersensitivity to AT preparations
17) Patients who are pregnant with a fetus with a chromosomal abnormality or a fetus suspected of having a serious malformation syndrome
18) Patients with multiple pregnancies
19) Patients with a history or complication of antiphospholipid antibody syndrome
20) Patients with diabetes complicated pregnancy or obvious diabetes mellitus
21) Patients with uncontrollable or significant complications, including the following
- Clinically significant cardiovascular diseases, etc. (New York Heart Association cardiac function classifications Class III or higher)
- Serious hepatic disease
- Severe renal disease
- Pneumonia, interstitial lung disease or other severe respiratory disease
- Blood disorders such as idiopathic thrombocytopenic purpura
- Psycho-central nervous system disorders that may affect informed consent
- Endocrine disorders such as hyperthyroidism
- Autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus
22) Patients with active malignancy or patients with a history of onset or treatment of malignancy within 5 years before pregnancy (excluding excised or surgically cured basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or ductal carcinoma of the breast, and excluding cervical intraepithelial neoplasia regardless of excised or surgically cured or not)
23) Patients with active infections (e.g., toxoplasma infection, genital chlamydia, genital herpes, cytomegalovirus infection)
24) Patients with a positive history for HIV antibody. Patients with a positive history for HBs antigen and HCV antibody and with active infection presenting with hepatitis symptoms.
25) Patients with any of the following laboratory abnormalities in preliminary examinations
- Patients with AST or ALT 2 times the upper limit of the reference level of the trial site
- Cr >=1.1 mg/dL
26) Patients who have participated in a clinical trial or equivalent study of a drug or medical device within 4 months before pregnancy (within 6 months for biologics) and have received the investigational drug or used an unapproved medical device
27) Other patients whom the principal investigator or the subinvestigator judges to be unfavorable for participation in the clinical trial
/

18歳以上

18age old over

/

上限なし

No limit
/

女性

Female
/ 妊娠高血圧腎症 Preeclampsia
/
/ 試験対象薬剤等
一般的名称等：KW-3357
薬剤・試験薬剤：antithrombin gamma
薬効分類コード：634 血液製剤類
用法・用量、使用方法：1日1回点滴静注

対象薬剤等
一般的名称等：生理食塩液
薬剤・試験薬剤：-
薬効分類コード：331 血液代用剤
用法・用量、使用方法：1日1回点滴静注		 investigational material(s)
Generic name etc : KW-3357
INN of investigational material : antithrombin gamma
Therapeutic category code : 634 Human blood preparations
Dosage and Administration for Investigational material : intraveneous infusion once a day

control material(s)
Generic name etc : physiological saline
INN of investigational material : -
Therapeutic category code : 331 Blood substitutes
Dosage and Administration for Investigational material : intraveneous infusion once a day
/
/ 検証的
妊娠継続日数（治験薬等投与開始日から妊娠終結日までの期間）		 confirmatory
Days of maintaining pregnancy (Days from the start date of investigational drug to the date of pregnancy termination)
/ 有効性
【副次評価項目】
1）妊娠週数の評価
- 妊娠32 週達成の有無、妊娠34 週達成の有無、妊娠28 週未満で組み入れられた被験者の妊娠28 週達成の有無
2）母体に対する有効性評価項目
- ベースライン時点からDay 8 までの各検査時点、妊娠終結3 日後の血液凝固系因子（AT活性、PLT、D-ダイマー、FDP）
- ベースライン時点からDay 8 までの各検査時点、妊娠終結3 日後、妊娠終結28 日後の座位収縮期血圧及び座位拡張期血圧
- ベースライン時点からDay 8 までの各検査時点、妊娠終結3 日後、妊娠終結28 日後の蛋白尿／クレアチニン比
- 分娩時出血量
3）胎児に対する有効性評価項目
- ベースライン時点からDay 8 までの各検査時点のBiophysical Profile Score
- 治験薬等を投与した期間中の胎児発育速度
4）新生児に対する有効性評価項目
- 出生1 分後及び出生5 分後アプガースコア、新生児仮死の有無
- 出生時体重及び新生児発育度
- 出生時頭囲及び胸囲
- 妊娠終結28 日後時点の新生児の短期予後
- 妊娠終結28 日後時点の新生児のNICU 入院の有無及び入院日数
- 妊娠終結28 日後時点のNICU 入院時の呼吸管理の有無及び管理日数

【その他の有効性評価項目】
- ベースライン時点からDay 8 までの各検査時点におけるバイオマーカー（TNF-α、インターロイキン（IL）-6、IL-10、hs-CRP、sFlt-1、PlGF、sFlt-1/PlGF）
- ベースライン時点からDay 8までの各検査時点の臍帯動脈及び中大脳動脈のpulsatility index及び所見
- 妊娠終結理由
- 妊娠終結理由別の妊娠継続日数
- 分娩所見（分娩様式、死産の有無、胎盤重量、胎盤梗塞の有無）
- 妊娠終結時の臍帯動脈血ガス
- 治験期間中のHELLP 症候群発症の有無及び発症時期		 efficacy
Secondary endpoint:
1) Assessment of gestational age
- Presence or absence of achievement of 32 weeks of gestation, presence or absence of achievement of 34 weeks of gestation, and presence or absence of achievement of 28 weeks of gestation in subjects enrolled in the period of less than 28 weeks of gestation
2) Maternal efficacy endpoints
- Blood coagulation factors (AT activity, PLT, D-dimer, FDP) from baseline to Day 8 at all time points and 3 days after termination of pregnancy
- Sitting systolic blood pressure and sitting diastolic blood pressure from baseline to Day 8 at each examination time point, 3 days after termination of pregnancy, and 28 days after termination of pregnancy
- Proteinuria/creatinine ratio from baseline to Day 8 at each time point, 3 days after termination of pregnancy, and 28 days after termination of pregnancy
- Amount of blood lost during delivery
3) Efficacy endpoints for fetus
- Biophysical Profile Score from baseline to Day 8 at each time point
- Fetal growth rate during the period of administration of the investigational product, etc.
4) Efficacy endpoints in neonates
- Apgar score at 1 minute and 5 minutes after birth, presence or absence of neonatal asphyxia
- Birth weight and neonatal growth
- Head and chest circumferences at birth
- Short-term prognosis of neonates 28 days after termination of pregnancy
- Whether or not the neonates was hospitalized in the NICU at 28 days after termination of pregnancy and the number of days in the hospital
- Presence or absence of respiratory management and the number of days of management at the time of admission to the NICU 28 days after termination of pregnancy

Other efficacy endpoints:
- Biomarkers (TNF-alpha, interleukin (IL)-6, IL-10, and hs-CRP, and sFlt-1 and PlGF and sFlt-1/PlGF) at the time of examination from baseline to Day 8
- Pulsatility index and findings of the umbilical artery and middle cerebral artery at the time of examination from baseline to Day 8
- Reason for termination of pregnancy
- Prolongation days of pregnancy by reason of termination of pregnancy
- Labor findings (mode of delivery, presence or absence of stillbirth, placental weight, presence or absence of placental infarction)
- Umbilical arterial blood gas at termination of pregnancy
- Presence or absence of HELLP syndromes and onset of symptoms during the course of the clinical trial

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品 medicine
アンチトロンビン ガンマ antithrombin gamma
antithrombin gamma antithrombin gamma
634 血液製剤類 634 Human blood preparations
アコアラン
22700AMX00695
1日1回点滴静注 intraveneous infusion once a day
生理食塩液 physiological saline
- -
331 血液代用剤 331 Blood substitutes
1日1回点滴静注 intraveneous infusion once a day

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

参加募集終了 completed
/

試験完了

completed

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

協和キリン株式会社
Kyowa Kirin Co., Ltd
-
-

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

一般社団法人日本血液製剤機構 Japan Blood Products Organization
- -

６　IRBの名称等

順天堂大学医学部附属静岡病院治験審査委員会 Juntendo university shizuoka hospital Institutional Review Board
静岡県伊豆の国市長岡1129番地 1129, Nagaoka, Izunokuni-shi, Shizuoka, 410-2211, Japan
055-948-3111
gcpjun@mtc.biglobe.ne.jp
承認 approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

有 presence
NCT04182373
ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov
JapicCTI-194997

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

3357-101 3357-101
KOUNO-TORI study プロトコル論文 KOUNO-TORI study protocol
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1551714421002263?via%3Dihub

添付書類

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墨消し対応_非表示情報削除済_3357-101-statistical-analysis-plan-en_masking.pdf

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

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種別 公表日
終了 令和6年10月10日 (当画面) 変更内容
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