臨床研究等提出・公開システム

臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

研究の種別		企業治験
治験の区分		主たる治験
初回公表日		令和元年9月25日
最終公表日		令和7年9月25日
中止年月日
試験終了日または中止日		令和6年9月27日
試験の名称		肺動脈性肺高血圧症患者を対象に，マシテンタン又はタダラフィル単剤投与とマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤投与時の有効性・安全性を比較する，前向き，多施設共同，二重盲検，ランダム化，実薬対照，トリプルダミー，並行群間，群逐次，アダプティブ，第3相試験，及びマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤のオープンラベル継続投与試験
簡易な試験の名称		肺動脈性肺高血圧症患者を対象に，マシテンタン又はタダラフィル単剤投与とマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤投与時の有効性・安全性を比較する試験
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の氏名		櫻井　聡美
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の所属機関		ヤンセンファーマ株式会社
試験の概要		肺動脈性肺高血圧（PAH）は，その病気の原因に関与すると考えられるさまざまな経路を標的とし，10年以上にわたって積極的な調査の対象となっている。処方された治療薬に対するアドヒアランスは臨床転帰に影響を及ぼし，錠剤の使用数及び使用頻度が減少すると，一般に治療，特にPAH 治療薬に対する患者のアドヒアランスに大きな影響を与える。治療を簡素化する1つの方法は，異なる経路をターゲットとする複数の治療を1つの錠剤に組み合わせる固定用量配合（FDC）製品を使用することである。本試験の目的は，FDC がマシテンタン10 mg 単剤投与及びタダラフィル40 mg 単剤投与に比べ，より有効的であることを検証することである。この第3相試験では，FDC の付加価値をさらに確認するために，マシテンタン10 mg 及びタダラフィル40 mg を含むFDC と，PAH 治療薬として承認されているマシテンタンを単剤投与及びタダラフィルを単剤投与した際の投与16 週後の有効性・安全性を評価する。
試験のフェーズ		3
疾患名		肺動脈性肺高血圧症
被験者募集状況		参加募集終了
医薬品等の一般名称		ACT-064992D、Macitentan、Tadalafil、プラセボ
販売名
IRBの名称		独立行政法人国立病院機構岡山医療センター受託研究審査委員会
認定番号

総括報告書の概要

管理的事項

登録日		2025年09月25日

２　結果の要約

試験終了日または中止日 / Completion Date or Terminated date	2024年09月27日
実際の症例数 / Actual Enrolled Number	187
試験の対象者に関する背景情報 / Baseline Characteristics	二重盲検投与（DB）期間：ベースライン特性は，full analysis set（FAS）（N=186）を対象として評価した。FASには，治験薬の投与を少なくとも1回以上［固定用量配合剤（FDC）群の被験者はマシテンタン又はタダラフィルのいずれかの投与を少なくとも1回］受け，無作為に割り付けた全被験者を含めた。年齢の中央値はマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤（M/T FDC）群が48.0歳，マシテンタン群が51.0歳，タダラフィル群が54.0歳であった。女性の割合は，M/T FDC群が76.6%，マシテンタン群が82.9%，タダラフィル群が77.3%であった。全ての被験者はWHO機能分類（FC）II又はIIIに分類された。WHO FC IIには，M/T FDC群の60.7%，マシテンタン群の31.4%，タダラフィル群の43.2%の被験者が含まれ，WHO FC IIIには，M/T FDC群の39.3%，マシテンタン群の68.6%，タダラフィル群の56.8%の被験者が含まれた。主な疾患分類は特発性PAHであり，次いで結合組織病に伴うPAHであった。全ての群における診断からの経過期間の中央値は0.5年未満であった。二重盲検期間のベースライン時のPVR（肺血管抵抗）中央値は，M/T FDC群が723.5dyn.sec/cm^5，マシテンタン群が794.0dyn.sec/cm^5，タダラフィル群が690.7dyn.sec/cm^5，6分間歩行距離（6MWD）の中央値は，M/T FDC群が373.0m，マシテンタン群が368.0m，タダラフィル群が378.5mであった。オープンラベル（OL）期間： OL期間に組み入れられた被験者のベースライン特性は，open-label set（OLS）（n=169）を対象として評価した。OLSには，OL投与期間に治験薬投与を少なくとも１回以上受けた全被験者を含めた。治験に参加した被験者の年齢の中央値（二重盲検期間のベースラインで評価）は50歳（範囲：18～80歳）であった。OL期間のベースラインではWHO FC IVの被験者はおらず，WHO FC I が8.9%，WHO FC IIが60.9%，WHO FC IIIが30.2%であった。OL期間のベースライン時のPVRの中央値は475.16dyn.sec/cm^5（範囲：50.1～2241.9dyn.sec/cm^5），6MWDの中央値は410.0m（範囲：120～565m）であった。	Double-blind (DB) Period: The baseline characteristics were based on the full analysis set (FAS) (N= 186) which included all randomized participants who received at least one dose of study treatment (for participants in FDC, at least one dose of either macitentan or tadalafil). The median age was 48.0, 51.0, and 54.0 years for macitentan/tadalafil fixed dose combination (M/T FDC), macitentan, and tadalafil groups, respectively. 76.6% participants in the macitentan/tadalafil fixed dose combination (M/T FDC) group, 82.9% participants in the macitentan group, and 77.3% participants in the tadalafil group were female. All participants were classified as WHO FC II or III. WHO FC II included 60.7%, 31.4%, and 43.2% and WHO FC III included 39.3%, 68.6%, and 56.8% participants in M/T FDC, macitentan, and tadalafil groups respectively. The leading etiology was idiopathic PAH, followed by PAH associated with connective tissue disease. The median time since diagnosis in all groups was less than (<) 0.5 years. The median PVR at DB baseline was 723.5, 794.0, and 690.7 dyne-seconds per centimeter raise to the power 5 (dyn.sec/cm^5) and median 6MWD was 373.0, 368.0, and 378.5 meters (m) of M/T FDC, macitentan, and tadalafil groups, respectively. Open-label (OL) Period: The baseline characteristics for participants entering the OL period were based on the open-label set (OLS) (n= 169) which included all participants who received at least one dose of OL study treatment in the OL period. The median age of study participants (as assessed at DB baseline) was 50 years (range: 18 to 80 years). At OL baseline, no participant was in WHO FC IV, with the proportion in FC I, II, and III being 8.9%, 60.9%, and 30.2%, respectively. Median PVR at OL baseline was 475.16 dyn.sec/cm^5 (range: 50.1 to 2241.9 dyn.sec/cm^5) and median 6MWD was 410.0 m (range: 120 to 565 m).
試験の対象者のフロー / Participant flow	DB期間（Week1からWeek16）スクリーニングを受けた294例の被験者のうち，16の国/地域で187例の被験者が無作為割付けを受けた（all randomized analysis set；M/T FDC群に108例，マシテンタン群に35例，タダラフィル群に44例）。スクリーニング不適格例の多くは適格性を満たしていないことが原因であった。被験者は，M/T FDC，マシテンタン10mg，タダラフィル40mgのいずれかを1日1回経口投与されるように無作為割付けを受けた。割付けはベースライン時の治療の状況，すなわちnaive被験者（M/T FDC群で50例，マシテンタン群で24例，タダラフィル群で44例）か，以前にエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）治療を受けた被験者（M/T FDC群で21例，マシテンタン群で11例）か，以前にホスホジエステラーゼ5阻害薬（PDE-5i）を受けた被験者（M/T FDC群で37例，タダラフィル群で19例）かによって層別化した。無作為割付けを受けた187例の被験者のうち，186人が少なくとも1回の治験薬投与を受けた。M/T FDC群の被験者1例は治験薬投与を受けなかった。被験者の多くはDB期間を完了した。M/T FDC群の8.3%及びタダラフィル群の2.3%がDB期間中に早期中止した。中止の理由は，死亡（2.8%），被験者の意思（3.7%），医師による決定（1.9%）であった。 OL期間（Week17からWeek120）二重盲検期間の治験薬投与を少なくとも１回受けた186人の被験者（DB-マシテンタン群35例，DB-タダラフィル群44例，DB-M/T FDC群107例）のうち，169例がDB期間を完了し，OL投与期間に移行した。このうち，被験者の85.2%が24ヶ月のOL期間を完了し，14.8%の被験者が中止した。OL期間に被験者が早期中止した最も一般的な理由は，同意の撤回が13例，死亡が5例であった。 OL期間中にM/T FDC投与を受けた169例の被験者のうち，79.9%が治験薬投与を完了し，20.1%が中止した。OL期間に被験者が早期中止した最も一般的な理由は，有害事象（AE）が13例，被験者による中止が5例であった。	DB Period (Week 1 to Week 16) Of the 294 participants screened, 187 participants were randomized (all randomized analysis set; 108 to M/T FDC, 35 to macitentan, and 44 to tadalafil) across 16 countries/territories. Most screen failures were due to not meeting eligibility criteria. Participants were randomized to receive either M/T FDC, macitentan 10 mg, or tadalafil 40 mg, orally, once daily. Treatment allocation was stratified by treatment status at baseline, that is treatment-naive (50 participants to M/T FDC, 24 to macitentan, and 25 to tadalafil), or prior an endothelin receptor antagonist (ERA) (21 participants to M/T FDC and 11 to macitentan) or prior phosphodiesterase type-5 inhibitor (PDE-5i) as a monotherapy (37 participants to M/T FDC and 19 to tadalafil). Out of 187 randomized participants, 186 participants received at least 1 dose of study intervention. 1 participant in M/T FDC did not receive any treatment. Most participants completed study participation in the DB period. A total of 8.3% participants in the M/T FDC group and 2.3% of participants in the tadalafil group prematurely discontinued the study during the DB period. Reasons for study participation discontinuation were death (2.8%), participant decision (3.7%) and physician decision (1.9%). OL Period (Week 17 to Week 120) Of the 186 participants who were treated with at least one dose of DB study intervention (DB-macitentan [n=35], DB-tadalafil [n=44] and DB-M/T FDC [n=107]), 169 participants completed the DB period and entered the OL extension period. Of these, 85.2% of participants completed the 24-month OL period and 14.8% of participants discontinued. The most common reasons for premature study participation discontinuation in the OL period were: 13 due to withdrawal of consent and 5 due to death. Of the 169 participants who received M/T FDC in the OL period, 79.9% completed the study treatment and 20.1% discontinued. The most common reasons for study intervention discontinuation in the OL period were: 11 due to AEs and 5 due to withdrawal by participant.
有害事象に関するまとめ / Adverse events	DB期間安全性解析は，safety analysis set（n=107）を対象とした。Safety analysis setにはDB投与期間に治験薬投与を少なくとも１回受けた被験者を含めた。試験のDB期間中に報告された全てのAEの割合は，M/T FDC群（82.2%）がマシテンタン群（71.4%）より高く，タダラフィル群（79.5%）と同程度であった。M/T FDC群に無作為割付けされた被験者のうち，DB期間中に少なくとも１つ以上のAEを経験した被験者の割合は，ERA既治療層（76.2%）及びPDE-5i既治療層（78.4%）よりもnaive層（87.8%）で高かった。M/T FDC群では死亡に至る重篤な有害事象（SAE）が3件（2件は治験薬投与下）発生したが，マシテンタン群又はタダラフィル群では発生しなかった。いずれも治験担当医師によって治験薬との因果関係は無いと判断された。M/T FDC群では，単剤投与群と比較してSAEが発生した被験者とAEによる治験薬投与中止の割合が高かったが，基本語（PT）による事象の明確なパターンは見られなかった。特に注目すべき有害事象（AESI）では，マシテンタン群及びタダラフィル群と比較して，M/T FDC群で低血圧，貧血，浮腫が多く報告された。肝疾患イベントは全体的に稀であった。ほとんどのAESIの軽度から中等度であり，臨床的に管理可能であった。ヘモグロビン減少は，M/T FDC群でより一般的かつ顕著であった。 OL期間安全性解析は，combination safety set（n=185）を対象とした。Combination safety setには，DB期間にM/T FDC群に無作為割付けされ，M/T FDC DB治験薬投与を少なくとも1回（すなわちマシテンタン及びタダラフィルの投与を少なくとも1回）受けた全被験者と，OL期間にM/T FDC 治験薬投与を少なくとも1回（すなわちマシテンタン及びタダラフィルの投与を少なくとも1回）受けた全被験者を含めた。 DB+OL併用期間中にM/T FDCを投与された被験者では，DB+OL併用期間中に報告されたAEの発現率とパターンは，16週間のDB期間中に観察されたM/T FDCの安全性プロファイルと一致していた。AEの全体的な発現率は94.1%であった。PT別で最も頻繁に報告された治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）（M/T FDC群で治験薬投与を受けた全被験者の10%超）は，新型コロナウイルス感染症（COVID-19）（25.4%），頭痛（15.1%），貧血（12.4%），末梢性浮腫（11.9%）であった。治験期間に合計14例の被験者が死亡した。このうち，治験薬投与期間に7例（3.8%）の死亡が報告された（DB期間に2例，OL期間に5例）。いずれの死亡も治験担当医師によって治験薬との因果関係は無いと判断された。SAEは62例（33.5%）の被験者で報告され，そのうち6例は，治験担当医師によって治験薬との因果関係がありと判断された。2例を超えて報告されたSAEは，右室不全（3.2%），COVID-19（2.7%），呼吸困難及び肺炎（各2.2%），気管支炎及びPAHの悪化（各1.6%）であった。治験薬の投与中止に至るTEAEは19例（10.3%）で報告され，ヘモグロビン減少が治験薬中止の最も一般的な原因（2例）であった。治験薬投与下で発現したAESIの発生率は，低血圧（6.5%），貧血（24.9%），浮腫（18.4%），肝疾患（5.9%）であった。合計28人（15.8%）の被験者が少なくとも1回ヘモグロビン値100 g/L未満を示した。治験薬投与下でALTまたはASTの値がULNの3倍以上まで上昇したのは6例であった。	DB Period Safety analyses were based on the safety analysis set (n=107) which included all participants who received at least one dose of study treatment in the DB treatment period. The proportion of all adverse events (AEs) reported during the DB period of the study was higher in the M/T FDC group (82.2%) than in the macitentan group (71.4%) and similar to the tadalafil group (79.5%).The proportion of participants randomized to M/T FDC who experienced at least 1 AE in the DB period was higher in the treatment-naive stratum (87.8%) than in the prior ERA (76.2%) and the prior PDE-5i (78.4%) strata. There were 3 serious adverse events (SAEs) (2 treatment emergent) with fatal outcome in the M/T FDC group, and none in the macitentan or tadalafil groups; all were considered not related to study intervention by the investigator. There was a higher proportion of participants with SAEs and discontinuations of study intervention due to AEs in the M/T FDC group compared to the monotherapy groups, but no clear pattern of events by preferred term (PT) was apparent. Among adverse event of special interest (AESI), hypotension, anemia, and edema were reported more frequently in the M/T FDC group as compared to macitentan and tadalafil. Hepatic events were overall infrequent. Most AESI were of mild to moderate intensity and were clinically manageable. Decreases in hemoglobin were more common and pronounced in the M/T FDC group. OL Period Safety analyses were based on the combination safety set (n=185) which included all participants who randomized to M/T FDC in the DB period and who received at least one dose of M/T FDC DB study treatment (that is, at least one dose of macitentan and tadalafil) and all participants who received at least one dose of M/T FDC study treatment (that is, at least one dose of macitentan and tadalafil) in the OL period. In participants who received M/T FDC during the combined DB+OL period: The incidence and pattern of AEs reported during the combined DB+OL period was consistent with the safety profile of M/T FDC as observed in the 16-week DB period. The overall incidence of AEs was 94.1%. The most frequently reported treatment-emergent adverse events (TEAEs) by PT (greater than [>]10% of all treated participants in the M/T FDC total group) were: coronavirus disease of 2019 (COVID-19) (25.4%), headache (15.1%), anemia (12.4%), and peripheral edema (11.9%). A total of 14 participants died during the study. Of these, 7 (3.8%) deaths were reported during the treatment-emergent period (2 deaths in the DB period and 5 in the OL period). None of the deaths were considered by the investigator to be related to study intervention. Serious AEs were reported in 62 (33.5%) participants; 6 participants had SAEs considered by the investigator to be related to study intervention. Serious AEs reported in >2 participants were right ventricular failure (3.2%); COVID-19 (2.7%); dyspnea and pneumonia (2.2% each); bronchitis and PAH worsening (1.6% each). Treatment-emergent AEs leading to premature discontinuation of study intervention were reported in 19 (10.3%) participants, with decreased hemoglobin being the most common reason for study intervention discontinuation (2 participants). The incidence of treatment-emergent AESI was as follows: hypotension (6.5%), anemia (24.9%), edema (18.4%), and hepatic disorders (5.9%). A total of 28 (15.8%) participants had at least one hemoglobin value of less than (<)100 grams per liter (g/L). Treatment-emergent ALT or AST elevations to greater than or equal to (>=)3*ULN were reported in 6 participants.
主要評価項目の解析結果 / Primary Outcome Measures	主要有効性評価項目：主要評価項目の解析は，2つの対比較に基づいて行われた。M/T FDC（n=70）とマシテンタン（N=35）の比較は，前治療が未治療とERA既治療の被験者層で評価した。M/T FDC（n=86）とタダラフィル（n=44）の比較は，未治療とPDE-5i既治療の被験者層で評価した。主要有効性評価項目の解析は，FAS（マシテンタン群35例， ERA既治療層のM/T FDC群70例，タダラフィル群44例，未治療層及びPDE-5i既治療層のM/T FDC群 86例）を対象に実施した。FASには，治験薬投与を少なくとも1回以上（M/T FDC群はマシテンタン又はタダラフィルのいずれかの投与を少なくとも1回）受け，無作為に割り付けられた全被験者を含めた。 EDBT時のPVRのベースラインからの変化（幾何平均比） PVRのベースラインからの変化（幾何平均比）（95% CI）値は，未治療層とERA既治療層ではM/T FDC群；0.55（0.50～0.60），マシテンタン群では0.77（0.69～0.87）であった。また，未治療層とPDE-5i既治療層では，M/T FDC群が0.56（0.52～0.60），タダラフィル群が0.78（0.72～0.84）であった。 M/T FDC群とマシテンタン群，及びM/T FDC群とタダラフィル群との比較において，統計的に極めて有意かつ臨床的に意義のある治療効果が観察され，治療効果は全てのサブグループにおいて一貫して認められた。各段階で治療群，層，ベースライン値を共変量として実行する共分散分析（ANCOVA）モデルに基づいて解析した結果，幾何平均比の中央値不偏推定値（調整95%反復信頼限界[RCL]）は次の通りであった：M/T FDC群とマシテンタン群間；0.71（0.61，0.82）（M/T FDC群はマシテンタン群と比較してPVRが29%減少。p<0.0001），M/T FDC群とタダラフィル群間；0.72（0.64，0.80）（M/T FDC群はタダラフィル群と比較してPVRが28%減少。p<0.0001）	Primary Efficacy Endpoint: The analysis of the primary endpoint was based on two comparisons of interest. Participants contributing to the comparison of M/T FDC (n=70) vs macitentan (n=35) were from the treatment-naive and prior ERA strata. Participants contributing to the comparison of M/T FDC (n=86) vs tadalafil (n=44) were from the treatment-naive and prior PDE5i strata. The analyses for primary efficacy endpoint was based on FAS (n= 35 [macitentan], 70 [M/T FDC prior ERA strata], 44 [tadalafil], 86 [M/T FDC Treatment-naive and prior PDE-5i strata]) which included all randomized participants who received at least one dose of study treatment (for participants in FDC, at least one dose of either macitentan or tadalafil). Change in PVR Expressed as the Ratio of Geometric Means of EDBT to Baseline Geometric mean (95% CI) values for change from baseline in PVR were 0.55 (0.50 to 0.60) for M/T FDC Vs 0.77 (0.69 to 0.87) for macitentan were from the treatment-naive and prior ERA strata and 0.56 (0.52 to 0.60) for M/T FDC vs 0.78 (0.72 to 0.84) for tadalafil were from the treatment-naive and prior PDE5i strata. A highly statistically significant and clinically meaningful treatment effect was observed for both the M/T FDC versus macitentan and the M/T FDC versus tadalafil comparisons, and the treatment effect was consistent across all subgroups. Based on the analysis of covariance (ANCOVA) model run at each stage with treatment group, stratum, and baseline value as covariates, the median unbiased estimates of the geometric means ratios (95% adjusted repeated confidence limits [RCL]) were: 0.71 (0.61, 0.82) between M/T FDC and macitentan (29% reduction in PVR with M/T FDC compared to macitentan, p<0.0001); 0.72 (0.64, 0.80) between M/T FDC and tadalafil (28% reduction in PVR with M/T FDC compared to tadalafil, p<0.0001).
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures	副次有効性評価項目： EDBT時の6MWDのベースラインからの変化 6MWDの解析はFASを対象に実施した。FASには，治験薬の投与を少なくとも1回以上（FDC群に関してはマシテンタン又はタダラフィルのいずれかの投与を少なくとも1回）受け，無作為に割り付けた全被験者を含めた。6MWDのベースラインからの変化の平均（標準偏差：SD）値は，マシテンタン群が38.5（70.42），ERA既治療層M/T FDC群が52.9（88.23），タダラフィル群が15.9（45.04），PDE-5i既治療層M/T FDC群が43.4（78.03）であった。ベースラインからEDBTまでの6MWDの変化における，M/T FDC群とマシテンタン群間，またはM/T FDC群とタダラフィル群間の差は統計的に有意ではなかった。各段階で治療群，層，ベースライン値の共変量として実行する共分散分析（ANCOVA）モデルに基づいて解析した結果，EDBT時のベースラインからの変化の中央値不偏推定値（調整済みRCL）及びp値は，M/T FDC群とマシテンタン群間が16.04（-17.0，49.08）及びp=0.3802，M/T FDC群とタダラフィル群間が25.37m（-0.93，51.59）及びp=0.0591であった。これらの6MWDの結果及び事前に定義された階層的検定手順に従い，その後の副次評価項目（PAH-SYMPACT及びWHO FCの悪化が認められない）は正式に検定できなかった。 EDBT時におけるPAH-SYMPACT心肺症状ドメインスコアのベースラインからの変化 M/T FDC（n=66）とマシテンタン（n=33）の比較は未治療及びERA既治療の被験者層，M/T FDC（n=81）とタダラフィル（n=89）の比較は未治療及びPDE-5i既治療の被験者層でPAH-SYMPACTの症状に関するデータを評価した。 PAH-SYMPACTの心肺症状のベースラインからの変化の平均（SD）値は，未治療層及びERA既治療層ではM/T FDC群が-0.20（0.394），マシテンタン群が-0.14（0.478）であり，未治療層及びPDE-5i既治療層ではM/T FDC群が-0.15（0.404），タダラフィル群が-0.13（0.554）であった。 EDBT時におけるPAH-SYMPACTの心血管症状ドメインスコアのベースラインからの変化 PAH-SYMPACTの解析は，FASのうち，ベースライン時に少なくとも1回以上質問票の症状ドメインに回答した全被験者（PAH-SYMPACT symptoms analysis set）を対象として実施した。 PAH-SYMPACTの心血管症状ドメインスコアにおけるベースラインからの変化の平均（SD）値は，未治療層及びERA既治療層ではM/T FDC群が-0.15（0.394），マシテンタン群が-0.14（0.473）であり，未治療層及びPDE-5i既治療層ではM/T FDC群が-0.10（0.318），タダラフィル群が-0.18（0.612）であった。ベースラインに比べEDBT時にWHO FCの悪化が認められなかった被験者の割合 WHO FCの解析はFASを対象として実施した。FASには，治験薬の投与を少なくとも1回以上（FDCの被験者に関してはマシテンタン又はタダラフィルのいずれかの投与を少なくとも1回）受け，無作為に割り付けた全被験者を含めた。本試験は第1段階及び第2段階の2つの段階からなるアダプティブな試験であった。ベースラインに比べEDBT時にWHO FCの悪化が認められない被験者の割合は，マシテンタン群，ERA既治療層M/T FDC群，タダラフィル群，PDE-5i既治療層M/T FDC群の順に，第1段階［症例数の再設定を含む中間解析前（IA）］で，WHO FC I (5.6%，5.3%，4.5%，12.8%），WHO FC II（55.6%，57.9%，63.6%，59.6%），WHO FC III（38.9%，23.7%，31.8%，25.5%），WHO FC IV（0%，0%，0%，0%），第2段階（IA後）で，WHO FC I（11.8%，9.4%，9.1%，7.7%），WHO FC II（52.9%，75.0%，54.5%，61.5%），WHO FC III（35.3%，15.6%，36.4%，25.6%），WHO FC IV（0%，0%，0%，0%）であった。	Secondary Efficacy Endpoints: Change From Baseline to EDBT in 6MWD The analyses for 6MWD were based on FAS which included all randomized participants who received at least one dose of study treatment (for participants in FDC, at least one dose of either macitentan or tadalafil). Mean (SD) values for change from baseline in 6MWD were 38.5 (70.42), 52.9 (88.23), 15.9 (45.04), and 43.4 (78.03) for macitentan, M/T FDC prior ERA strata, tadalafil, M/T FDC prior PDE-5i strata groups, respectively. The difference in 6MWD change from baseline to EDBT was not statistically significant between M/T FDC and macitentan or between M/T FDC and tadalafil. Based on the ANCOVA model run at each stage with treatment group, stratum, and baseline value as covariates, the median unbiased estimates of change from baseline to EDBT (adjusted RCL) and combined p-values were: M/T FDC versus macitentan: 16.04m (-17.0,49.08), p=0.3802; M/T FDC versus tadalafil: 25.37 m (-0.93,51.59), p=0.0591 given these 6MWD results, and in accordance with the predefined hierarchical testing procedure,subsequent secondary endpoints (PAH-SYMPACT and Absence of Worsening in WHO FC) could not be formally tested. Change From Baseline in PAH-SYMPACT in Cardiopulmonary Symptom Domain Scores to EDBT The analyses for PAH-SYMPACT was based on PAH-SYMPACT symptoms of participants contributing to the comparison of M/T FDC (n=66) vs macitentan (n=33) were from the treatment-naive and prior ERA strata. Participants contributing to the comparison of M/T FDC (n=81) vs tadalafil (n=89) were from the treatment-naive and prior PDE5i strata. Mean (SD) values for change from baseline in PAH-SYMPACT in cardiopulmonary symptoms were -0.20 (0.394) for M/T FDC vs -0.14 (0.478) for macitentan were from the treatment-naive and prior ERA strata and -0.15 (0.404) for M/T FDC vs -0.13 (0.554) for tadalafil were from the treatment-naive and prior PDE5i strata. Change From Baseline in PAH-SYMPACT in Cardiovascular Symptom Domain Scores to EDBT The analyses for PAH-SYMPACT was based on PAH-SYMPACT symptoms analysis set which included all participants included in the FAS for whom at least one baseline value of symptoms domain was provided. Mean (SD) values for change from baseline in PAH-SYMPACT in cardiovascular symptoms were -0.15 (0.394) for M/T FDC vs -0.14 (0.473) for macitentan were from the treatment-naive and prior ERA strata and -0.10 (0.318) for M/T FDC vs -0.18 (0.612) for tadalafil were from the treatment-naive and prior PDE5i strata. Percentage of Participants With Absence of Worsening in WHO FC From Baseline to EDBT The analyses for WHO FC was based on FAS which included all randomized participants who received at least one dose of study treatment (for participants in FDC, at least one dose of either macitentan or tadalafil). The study was adaptive with two stages: Stage 1 and Stage 2. Percentage of participants with absence of worsening in WHO FC from Baseline to EDBT by Stage were Stage 1 (pre interim analysis [IA] with SSRE): class I (5.6%, 5.3%, 4.5%, 12.8%), class II (55.6%, 57.9%, 63.6%, 59.6%), class III (38.9%, 23.7%,31.8%, 25.5%), class IV (0%,0%,0%,0%); Stage 2 (post-IA): class I (11.8%, 9.4%, 9.1%, 7.7%), class II (52.9%, 75.0%, 54.5%, 61.5%), class III (35.3%, 15.6%, 36.4%, 25.6%), class IV (0%, 0%, 0%, 0%) for macitentan, M/T FDC prior ERA strata, tadalafil, M/T FDC prior PDE-5i strata groups, respectively.
簡潔な要約 / Brief summary	DB期間 16週間のDB投与期間から得られたデータは，PAH患者におけるM/T FDCの有効性及び安全性を裏付けた。 OL期間 M/T FDCの長期暴露は忍容性に優れており，DB+OL併用期間中に新たな安全性所見は確認されなかった。M/T FDC群におけるAEの性質は，マシテンタン及びタダラフィルの予測される安全性プロファイルと一致しており，AEは管理可能であった。DB期間中に観察された6MWDの増加（改善）は，24カ月のOL期間も維持又は改善した。	DB Period Data from 16-week DB treatment period support both efficacy and safety of M/T FDC for the treatment of participants with PAH. OL Period Long-term exposure to M/T FDC was well tolerated with no new safety findings identified during combined DB+OL period. The nature of AEs in M/T FDC group was consistent with the expected safety profile for macitentan and tadalafil, and AEs were manageable. Increases in 6MWD as observed in the DB period were maintained or further improved during 24-month OL period.
公開予定日	2025年09月27日
出版物の掲載 / Posting of journal publication	有	presence
初回の出版物の掲載日 / Date of the first journal publication of results	2024年01月30日
結果および出版物に関するURL / URL hyperlink(s) related to results and publications	https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510972308138X?via%3Dihub#tbl4

３　IPDシェアリング

IPDデータを共有する計画 / Plan to share IPD	有	Yes
計画の説明 / Plan description	ジョンソン・エンド・ジョンソングループのヤンセンファーマのデータ共有ポリシーは，https://www.janssen.com/ja/clinical-trials/transparencyで入手できます。

管理的事項

試験等の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験
登録日	2025年09月25日
jRCT番号	jRCT2080224886

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

試験の名称 / Scientific Title（Acronym）		肺動脈性肺高血圧症患者を対象に，マシテンタン又はタダラフィル単剤投与とマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤投与時の有効性・安全性を比較する，前向き，多施設共同，二重盲検，ランダム化，実薬対照，トリプルダミー，並行群間，群逐次，アダプティブ，第3相試験，及びマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤のオープンラベル継続投与試験	Prospective, Multi-center, Double-blind, Randomized, Active-controlled, Triple-dummy, Parallel-group, Group-sequential, Adaptive Phase 3 Clinical Study to Compare the Efficacy and Safety of Macitentan and Tadalafil Monotherapies with the Corresponding Fixed Dose Combination in Subjects with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH), Followed by an Open-label Treatment Period with Macitentan and Tadalafil Fixed Dose Combination Therapy
簡易な試験の名称 / Public Title（Acronym）		肺動脈性肺高血圧症患者を対象に，マシテンタン又はタダラフィル単剤投与とマシテンタン/タダラフィル固定用量配合剤投与時の有効性・安全性を比較する試験	Clinical study to compare the efficacy and safety of macitentan and tadalafil monotherapies with the corresponding fixed-dose combination therapy in subjects with pulmonary arterial hypertension (PAH)

（２）治験責任医師等に関する事項

科学的な内容の問合せ先 Contact for Scientific Queries	氏名 / Name	櫻井聡美	Sakurai Satomi
	会社名・機関名 / Contact Name for Scientific Queries	ヤンセンファーマ株式会社	Janssen Pharmaceutical K.K.
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	臨床開発部　循環器・肺疾患領域
	連絡先住所 / Address	101-0065 東京都千代田区西神田3-5-2	5-2, Nishi-kanda 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo
	連絡先電話番号 / Phone Number	0120-183-275
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	DL-JANJP-JCO_TL_TSG_EMP@its.jnj.com

一般的な問い合わせ先 Contact for Public Queries	担当者氏名 / Name	メディカルインフォメーションセンター	Medical Information Center
	会社名・機関名 / Contact Name for Public Queries	ヤンセンファーマ株式会社	Janssen Pharmaceutical K.K.
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	メディカルインフォメーションセンター	Medical Information Center
	連絡先住所 / Address	101-0065 東京都千代田区西神田3-5-2	5-2, Nishi-kanda 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo
	連絡先電話番号 / Phone Number	0120-183-275
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	DL-JANJP-JCO_TL_TSG_EMP@its.jnj.com

承認日 / Date of Approval by IRB		2019年11月29日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

データマネジメント担当機関
データマネジメント担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

モニタリング担当機関
モニタリング担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

監査担当機関
監査担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

統計解析担当機関
統計解析担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

研究・開発計画支援担当機関
研究・開発計画支援担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

調整・管理実務担当機関
調整・管理実務担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

その他の研究を総括する者	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属 / Affiliation
	役職
	Secondary Sponsor の該当性

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無	あり

試験実施施設 / Examination Facility		京都府立医科大学附属病院独立行政法人国立病院機構岡山医療センター福島県立医科大学附属病院国家公務員共済組合連合会呉共済病院国立大学法人神戸大学医学部附属病院熊本大学病院久留米大学医学部附属病院国立大学法人信州大学医学部附属病院国立大学法人東北大学東北大学病院長崎大学病院岡山大学病院国立大学法人北海道大学病院国立研究開発法人国立循環器病研究センター順天堂大学医学部附属順天堂医院筑波大学附属病院札幌医科大学附属病院国立大学法人群馬大学医学部附属病院国立大学法人三重大学医学部附属病院東海大学医学部付属病院鹿児島大学病院東京大学医学部附属病院京都大学医学部附属病院千葉大学医学部附属病院国立大学法人金沢大学附属病院杏林大学医学部付属病院九州大学病院	University Hospital Kyoto Prefectural University of Medicine National Hospital Organization Okayama Medical Center Fukushima Medical University Hospital Kure Kyosai Hospital Kobe University Hospital Kumamoto University Hospital Kurume University Hospital Shinshu University Hospital Tohoku University Hospital Nagasaki University Hospital Okayama University Hospital Hokkaido University Hospital National Cerebral and Cardiovascular Center Hospital Juntendo University Hospital University of Tsukuba Hospital Sapporo Medical University Hospital Gunma University Hospital Mie University Hospital Tokai University Hospital Kagoshima University Hospital The University of Tokyo Hospital Kyoto University Hospital Chiba University Hospital Kanazawa University Hospital Kyorin University Hospital Kyushu University Hospital

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

試験の概要 / Brief Summary		肺動脈性肺高血圧（PAH）は，その病気の原因に関与すると考えられるさまざまな経路を標的とし，10年以上にわたって積極的な調査の対象となっている。処方された治療薬に対するアドヒアランスは臨床転帰に影響を及ぼし，錠剤の使用数及び使用頻度が減少すると，一般に治療，特にPAH 治療薬に対する患者のアドヒアランスに大きな影響を与える。治療を簡素化する1つの方法は，異なる経路をターゲットとする複数の治療を1つの錠剤に組み合わせる固定用量配合（FDC）製品を使用することである。本試験の目的は，FDC がマシテンタン10 mg 単剤投与及びタダラフィル40 mg 単剤投与に比べ，より有効的であることを検証することである。この第3相試験では，FDC の付加価値をさらに確認するために，マシテンタン10 mg 及びタダラフィル40 mg を含むFDC と，PAH 治療薬として承認されているマシテンタンを単剤投与及びタダラフィルを単剤投与した際の投与16 週後の有効性・安全性を評価する。	Combination therapy in pulmonary arterial hypertension (PAH) has been the subject of active investigation for more than a decade, with the benefit of targeting different pathways known to be involved in the pathogenesis of the disease. Adherence to prescribed therapy has an impact on clinical outcomes. Reducing the pill/tablet count and frequency has a major impact on patients' adherence to therapies and therefore the observed clinical outcomes. One way to simplify treatment is to use fixed-dose combination (FDC) products that combine multiple treatments targeting different pathways into a single tablet. This study aims to demonstrate that the FDC of macitentan and tadalafil is more effective than therapy with 10 mg of macitentan alone or 40 mg of tadalafil alone. This phase 3 study will evaluate the efficacy and safety at 16 weeks of an FDC (macitentan 10 mg and tadalafil 40 mg) against these two PAH-approved therapies given as monotherapy to further confirm the added value of the FDC.
試験のフェーズ / Phase		3	3
第1被験者登録・組み入れ日 / Date of First Enrolment		2020年10月23日
予定試験期間（開始日）		2020年03月31日
予定試験期間（終了日）		2024年09月24日
目標症例数 / Target Sample Size		170
試験の種類 / Study Type		介入研究	Interventional
試験等のデザイン Study Design	試験のデザイン / Study Design	並行群間ランダム化	Parallel Assignment Randomized
試験等のデザイン Study Design	試験の目的 / Objective	治療	treatment purpose
試験実施国・地域 / Countries / Regions of Recruitment		日本/南米/欧州	Japan/South America/Europe
研究対象者の適格基準 Key inclusion & exclusion criteria	適格基準 / Inclusion Criteria	- 説明文書・同意書に署名・日付を記入した患者 - WHO FCI II 又はIII の症候性PAH と確定診断されている患者 - WHO PH 臨床分類第1 群の以下のサブグループに該当する症候性PAH [Simonneau 2013] 　・特発性　・遺伝性　・薬物又は毒物誘発性　・以下の疾患に伴うもの　− 結合組織病　− HIV 感染症　− 門脈圧亢進症　− 外科的手術実施から1 年以上経過後の右心カテーテル検査（RHC）により肺高血圧症の持続が確認されている単純先天性体循環-肺循環短絡を伴う先天性心疾患（心房中隔欠損症，心室中隔欠損症，動脈管開存症） - 無作為割付け前5週間以内に実施された安静時血行動態評価（中央判定）によりPAH の確定診断がされている患者・平均肺動脈圧（mPAP）が25 mmHg 以上，及び・肺毛細血管楔入圧（PAWP）又は左室拡張末期圧（LVEDP）が15 mmHg 以下，及び・肺血管抵抗（PVR）が3 Wood Unit 以上（240 dyn・sec・cm−5 以上）・特発性，遺伝性，又は薬物/毒物誘発性PAH に対し肺血管反応性試験が陰性の患者（診断時に血管反応性試験を実施していない患者は，現在，PAH 療法を3 ヵ月を超えて受けており，PAH療法の導入から3 ヵ月以上経過後に血行動態評価によってPAH の診断が確定されている場合，参加可能である）。　・ベースライン時のRHC 実施3 ヵ月前から，プロトコルに規定している用量のERA 又はPDE-5iによる単剤治療を受けている患者、又はPAH 治療薬の投与歴がない患者・スクリーニング時の6MWT で100-450 m 歩行可能な患者 - 妊娠する可能性のある女性で以下に該当する患者・スクリーニング時の血清妊娠検査で陰性，かつ無作為割付け時に尿中妊娠検査で陰性・治験期間中は月1 回，治験薬投与中止時は投与中止後30 日までに，尿中妊娠検査を受けることに同意・スクリーニングから少なくとも治験薬投与中止後30 日まで治験で定めた避妊手順に従うことに同意	- Signed and dated informed consent form (ICF). - Confirmed diagnosis of symptomatic PAH in WHO FC II or III. - Symptomatic PAH belonging to one of the following subgroups of WHO Group 1 pulmonary hypertension: > Idiopathic. > Heritable. > Drug- or toxin-induced. > Associated with connective tissue disease, HIV infection, portal hypertension or congenital heart disease with simple systemic-to-pulmonary shunt with persistent pulmonary hypertension documented by a right heart catheterization (RHC) >= 1 year after surgical repair. - PAH diagnosis confirmed by hemodynamic evaluation at rest (through central reading), evaluated within 5 weeks prior to randomization: > mean pulmonary artery pressure (mPAP) >= 25mmHg, AND > Pulmonary artery wedge pressure (PAWP) or left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) =< 15 mmHg, AND > Pulmonary vascular resistance (PVR) >= 3 WU (i.e., >= 240 dynseccm-5) - Negative vasoreactivity test in idiopathic, heritable, and drug/toxin-induced PAH. (Participants for whom no vasoreactivity test was performed at diagnosis can be eligible if currently treated with PAH therapy for more than 3 months and PAH diagnosis confirmed by hemodynamic evaluation at least 3 months after introduction of their PAH therapy). - Currently receiving a stable dose of ERA or PDE-5i monotherapy for at least 3 months prior to baseline RHC, within the prespecified doses in the study protocol or no history of PAH-specific treatment. - Participant able to perform the 6MWT with a minimum distance of 100 m and maximum distance of 450 m at Screening. - A woman of childbearing potential must: > have negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Randomization. > agree to undertake monthly urine pregnancy tests during the study and up to at least 30 days after study treatment discontinuation. > agree to follow the contraception scheme from Screening up to at least 30 days after study treatment discontinuation.
	除外基準 / Exclusion Criteria	(1) 治験薬投与開始3 ヵ月前から可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤，L-アルギニン，プロスタノイド製剤（剤型は問わず），又はプロスタサイクリン受容体作動薬（経口，吸入，又は点滴）による治療を受けた患者 (2) 治験薬投与開始3 ヵ月前からERA とPDE-5i の併用を行っている患者，又はERA とPDE-5iの併用療法に忍容性がないことが判明している患者 (3) 治験薬又は治験薬の添加物に過敏症を有する患者 (4) 治験薬投与1 ヵ月前から強力なチトクロムP450（CYP）3A4 誘導薬による治療を行っている患者 (5) 治験薬投与1 ヵ月前から強力なCYP3A4 阻害薬又はCYP3A4 及びCYP2C9 の両方に対する中程度の阻害薬又は中程度のCYP3A4 阻害薬と中程度のCYP2C9 阻害薬の併用による治療を行っている患者 (6) ドキサゾシンを投与している患者 (7) 持続投与又は間欠投与で有機硝酸剤による治療を行っている患者 (8) RHC 前又は治験薬投与開始前1 週間以内に利尿薬による治療を開始，もしくは用量を変更した患者 (9) 治験薬投与開始前3 ヵ月間以内に他の治験薬を投与した患者 (10) スクリーニング時のボディマス指数（BMI）が>40 kg/m2 の患者 (11) スクリーニング時に駆出率は維持されているが，心不全の以下のリスク因子が3 つ以上存在することが判明している患者・ BMI >30 kg/m2 ・糖尿病（タイプ不問）・本態性高血圧症（コントロール良・不良は問わない）・以下のうちのいずれかの冠動脈疾患：　− 安定狭心症の既往　− 冠動脈に50%以上の狭窄があることが判明している　− 心筋梗塞の既往　− 冠動脈バイパス手術及び/又は冠動脈ステント留置術の既往がある，又は実施が予定されている (12) スクリーニング前のいずれかの時点で中等度又は重度の閉塞性肺疾患であることが判明している患者 (13) スクリーニング前のいずれかの時点で中等度又は重度の拘束性肺疾患であることが判明している患者 (14) 治験担当医師の判断により，臨床的に重大な大動脈弁疾患又は僧帽弁疾患，収縮性心膜炎，拘束型又はうっ血性左室心筋症，致死的不整脈，重大な左心機能障害あるいは左室流出路閉塞を有する患者 (15) 治験担当医師の判断により，永続性心房細動であることが判明している患者 (16) コントロール不良の甲状腺疾患（甲状腺機能低下症，甲状腺機能亢進症）が判明している，又は甲状腺疾患が疑われる患者 (17) 肺静脈閉塞症であることが判明している患者 (18) スクリーニング時のヘモグロビン（Hb）が100 g/L（<10 g/dL）未満の患者 (19) 治験担当医師によりプロトコルに規定された軽度～重度の肝障害と判断された患者 (20) スクリーニング時に血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及び/又は血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が基準値上限の1.5 倍を超えている患者 (21) スクリーニング時にプロトコルに規定された軽度～重度の腎障害を有する患者 (22) スクリーニング時又は無作為化時にプロトコルに規定された全身性低血圧を認めた患者 (24) スクリーニング前26 週間以内に急性心筋梗塞又は脳血管イベント（脳卒中など）を発症した患者 (25) 治験担当医師の判断により，出血性障害である患者 (26) 非動脈炎性前部虚血性視神経症のために片眼又は両眼を失明している患者 (27) 網膜色素変性症を含む遺伝性網膜変性症患者 (29) 大型錠剤を嚥下するのが困難なため，治験薬投与計画を遵守できないと考えられる患者 (30) 二重盲検投与期間に臓器移植を含む外科的処置が予定されている患者；軽微な処置は除く (31) 治験薬投与開始前12 週間以内に心肺リハビリテーションのための運動トレーニングプログラムを受けた患者，又は治験期間中に開始する予定の患者 (32) 妊娠中，授乳中，又は妊娠を予定している患者 (33) 治療アドヒアランス，治験評価，治験実施，又は治験担当医師によって判定される結果の解釈を妨害する可能性がある因子又は疾患（薬物依存症又はアルコール依存症，精神疾患，歩行器の使用など）を有することが判明している患者 (34)余命12ヶ月未満の致死的疾患を併発していることが判明している患者 (35)スクリーニング時のRHC前3カ月以内にカルシウム拮抗薬の投与を開始した又は用量を変更した患者	- Treatment with a soluble guanylate cyclase stimulator, L-arginine, any form of prostanoids or prostacyclinreceptor agonists (including oral, inhaled, or infused routes) in the 3-month period prior to start of treatment. - Treatment with combination therapy of ERA and PDE- 5i in the 3-month period prior to start of treatment or history of intolerance to ERA and PDE-5i combination therapy. - Hypersensitivity to any of the study treatments or any excipient of their formulations. - Treatment with a strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inducer in the 1-month period prior to start of treatment. - Treatment with a strong CYP3A4 inhibitor or a moderate dual CYP3A4/CYP2C9 inhibitor or co-administration of a combination of moderate CYP3A4 and moderate CYP2C9 inhibitors in the 1- month period prior to start of treatment. - Treatment with doxazosin. - Treatment with any form of organic nitrate, either regularly or intermittently - Diuretic treatment initiated or dose changed within 1 week prior to the RHC or start of treatment. - Treatment with another investigational drug in the 3- month period prior to start of treatment. - Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 at Screening. - Known presence of three or more of the following risk factors for heart failure with preserved ejection fraction at Screening: > BMI > 30 kg/m2. > Diabetes mellitus of any type. > Essential hypertension (even if well controlled). > Coronary artery disease, i.e. history of stable angina or known more than 50% stenosis in a coronary artery or history of myocardial infarction or history of or planned coronary artery bypass grafting and/or coronary artery stenting. - Known presence of moderate or severe obstructive lung disease any time prior to Screening as specified in study protocol. - Known presence of moderate or severe restrictive lung disease any time prior to Screening as specified in study protocol. - Clinically significant aortic or mitral valve disease; pericardial constriction; restrictive or congestive leftsided cardiomyopathy; life-threatening cardiac arrhythmias; significant left ventricular dysfunction; or left ventricular outflow obstruction, in the opinion of the investigator. - Known permanent atrial fibrillation, in the opinion of the investigator. - Known or suspected uncontrolled thyroid disease (hypo- or hyperthyroidism). - Documented pulmonary veno-occlusive disease. - Hemoglobin < 100 g/L (<10 g/dL) at Screening. - Known severe hepatic impairment as specified in study protocol. - Serum aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 1.5 * upper limit of normal (ULN) at Screening. - Severe renal impairment at Screening as specified in study protocol. - Systemic hypotension at Screening or Randomization and systemic hypertension at Screening as specified in study protocol. - Acute myocardial infarction or cerebrovascular event (e.g., stroke) within the last 26 weeks prior to Screening. - Known bleeding disorder, in the opinion of the investigator - Loss of vision in one or both eyes because of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy - Hereditary degenerative retinal disorders, including retinitis pigmentosa. - Difficulty swallowing large pills/tablets that would interfere with the ability to comply with study treatment regimen. - Any planned surgical intervention (including organ transplant) during the double-blind treatment period, except minor interventions. - Exercise training program for cardiopulmonary rehabilitation in the 12-week period prior to Start of treatment, or planned to be started during the study. - Pregnant, planning to become pregnant or lactating. - Any known factor or disease that might interfere with treatment adherence, full participation in the study or interpretation of the results as judged by the investigator (e.g., drug or alcohol dependence etc.). - Known concomitant life-threatening disease with a life expectancy less than (<) 12 months - Calcium channel blocker treatment initiated, or dose changed within 3 months prior to right heart catheterization (RHC) at screening
	適格基準：年齢（下限） / Minimum Age	18歳以上	18age old over
	適格基準：年齢（上限） / Maximum Age	上限なし	No limit
	適格基準：性別 / Gender	男性・女性	Both
疾患名 / Health Condition or Problem Studied		肺動脈性肺高血圧症	pulmonary arterial hypertension
対象疾患コード / Code
対象疾患キーワード / Keyword
介入の内容 / Intervention(s)		試験対象薬剤等一般的名称等：ACT-064992D 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：219 その他の循環器官用薬用法・用量、使用方法：被験者にマシテンタン/タダラフィルFDC（固定用量配合剤：マシテンタン10 mg とタダラフィル40 mg）及び他の2つの試験治療用のプラセボを投与する。対象薬剤等一般的名称等：Macitentan 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：219 その他の循環器官用薬用法・用量、使用方法：マシテンタン10 mg フィルムコーティング錠を一日一回経口投与する。一般的名称等：Tadalafil 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：219 その他の循環器官用薬用法・用量、使用方法：タダラフィル　40 mg（20mg錠　×2）フィルムコーティング錠を一日一回経口投与する。一般的名称等：プラセボ薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：--- その他用法・用量、使用方法：配合錠 + Placebo マシテンタン + Placebo タダラフィル　マシテンタン単剤投与 + Placebo タダラフィル + Placebo 配合錠　タダラフィル単剤投与 + Placebo マシテンタン + Placebo 配合錠	investigational material(s) Generic name etc : ACT-064992D INN of investigational material : - Therapeutic category code : 219 Other cardiovascular agents Dosage and Administration for Investigational material : Subjects to receive FDC macitentan/tadalafil (macitentan 10 mg and tadalafil 40 mg) plus matching placebos for the two other study treatments. control material(s) Generic name etc : Macitentan INN of investigational material : - Therapeutic category code : 219 Other cardiovascular agents Dosage and Administration for Investigational material : Film-coated tablet with 10 mg macitentan, to be administered orally once daily. Generic name etc : Tadalafil INN of investigational material : - Therapeutic category code : 219 Other cardiovascular agents Dosage and Administration for Investigational material : Film-coated tablet with 40 mg tadalafil (2 x 20 mg tablets), to be administered orally once daily. Generic name etc : Placebo INN of investigational material : - Therapeutic category code : --- Other Dosage and Administration for Investigational material : FDC therapy + Placebo macitentan + Placebo tadalafil , Macitentan mono-therapy + Placebo tadalafil + Placebo FDC, Tadalafil mono-therapy + Placebo macitentan + Placebo FDC
介入コード / Code
介入キーワード / Keyword
評価項目・方法：主要な評価項目 / Primary Outcome		有効性 EDBT 時のPVR のベースラインからの変化（幾何平均）	efficacy Change in Pulmonary Vascular Resistance (PVR) expressed as the ratio of geometric means of End of Double-Blind Treatment (EDBT) to baseline
評価項目・方法：副次的な評価項目 / Secondary Outcome		有効性 EDBT 時の6 分間歩行距離のベースラインからの変化有効性 Week 16 時のPAH-SYMPACTTM のベースラインからの変化 − 心肺症状ドメインスコア有効性 Week 16 時のPAH-SYMPACTTM のベースラインからの変化− 心血管症状ドメインスコア有効性ベースラインに比べEDBT 時にWHO FC の悪化が認められない被験者の割合	efficacy Change in 6-minute walk distance (6MWD) from baseline to EDBT efficacy Change From Baseline in Cardiopulmonary Symptom Domain Score in PAH-SYMPACT to Week 16 efficacy Change From Baseline in Cardiovascular Symptom Domain Score in PAH-SYMPACT to Week 16 efficacy Proportion of subjects with absence of worsening in World Health Organization (WHO) Functional Class (FC) from baseline to EDBT.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

試験対象薬剤等 / Investigational Material			医薬品	medicine
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	ACT-064992D	ACT-064992D
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	219 その他の循環器官用薬	219 Other cardiovascular agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	被験者にマシテンタン/タダラフィルFDC（固定用量配合剤：マシテンタン10 mg とタダラフィル40 mg）及び他の2つの試験治療用のプラセボを投与する。	Subjects to receive FDC macitentan/tadalafil (macitentan 10 mg and tadalafil 40 mg) plus matching placebos for the two other study treatments.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Macitentan	Macitentan
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	219 その他の循環器官用薬	219 Other cardiovascular agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	マシテンタン10 mg フィルムコーティング錠を一日一回経口投与する。	Film-coated tablet with 10 mg macitentan, to be administered orally once daily.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Tadalafil	Tadalafil
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	219 その他の循環器官用薬	219 Other cardiovascular agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	タダラフィル　40 mg（20mg錠　×2）フィルムコーティング錠を一日一回経口投与する。	Film-coated tablet with 40 mg tadalafil (2 x 20 mg tablets), to be administered orally once daily.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	プラセボ	Placebo
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	--- その他	--- Other
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	配合錠 + Placebo マシテンタン + Placebo タダラフィル , マシテンタン単剤投与 + Placebo タダラフィル + Placebo 配合錠, タダラフィル単剤投与 + Placebo マシテンタン + Placebo 配合錠	FDC therapy + Placebo macitentan + Placebo tadalafil , Macitentan mono-therapy + Placebo tadalafil + Placebo FDC, Tadalafil mono-therapy + Placebo macitentan + Placebo FDC

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

監査の実施予定の有無

（２）試験等の進捗状況


被験者募集状況 / Recruitment Status	参加募集終了	completed
試験の現状 / Study Status	試験完了	completed
主たる評価項目に係る研究成果 / Summary Results (Primary Outcome Results)

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

研究対象者への補償の有無
補償の内容	保険への加入の有無
	保険の補償内容
	保険以外の補償の内容

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

試験実施者	ヤンセンファーマ株式会社
Primary Sponsor	Janssen Pharmaceutical K.K.

共同開発者	-
Secondary Sponsor	-
契約締結の有無
契約締結日
物品提供の有無
物品提供の内容
役務提供の有無
役務提供の内容

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

組織名称 / Name of Funding Organization	-	-
研究費の名称 / Name of Research Funding	-	-

６　IRBの名称等

名称 / Name of IRB	独立行政法人国立病院機構岡山医療センター受託研究審査委員会	NHO Okayama Medical Center IRB
住所 / Address of IRB	岡山県岡山市北区田益1711-1	1711-1, Tamasu, Kita-ku, Okayama-City, Okayama
電話番号 / Phone Number of IRB
Eメールアドレス / E-mail Address of IRB
審査の状況 / Status of IRB Review	承認	approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

他の登録機関 / Other Registries	有	presence
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	NCT03904693
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	ClinicalTrials.gov	ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	JapicCTI-194971
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	Japic	Japic

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

備考	国際共同研究
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等
	遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15年法律第97号）の対象となる薬物を用いる試験等
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等

（５）全体を通しての補足事項等

関連の試験番号とその名称 / Related Study ID Number and Its Name		プロトコール番号：AC-077A301	Protocol ID: AC-077A301
その他 / Other		IRBの電話番号やe-mailアドレスなし実施予定被験者数は、国際共同治験全体の被験者数である
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） Related Information(e.c. package insert for existing medicine)	名称 / Name
	URL
	上記情報の簡易的な説明 / Brief Description

添付書類

2-1 その他の添付資料１		設定されていません
2-2 その他の添付資料２		設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

1-1 試験のプロトコールファイル：URL / URL link to protocol file(s)
1-1 試験プロトコールファイル：アップロード / Protocol File(s)：Upload	REDACTED_AC-077A301 Local Protocol Version 6.JPN.F_265914_1631375.pdf	設定されていません
1-1 試験のプロトコールファイル：版 / Version of protocol file(s)	Amendment 5
1-1 試験のプロトコールファイル：日付 / Date of protocol file(s)	2021年07月13日
2-1 その他の添付資料１	設定されていません
2-1 その他の添付資料２	設定されていません

変更履歴

種別	公表日
終了	令和7年9月27日	(当画面)	変更内容
変更	令和7年4月28日	詳細	変更内容
変更	令和6年7月24日	詳細	変更内容
変更	令和4年4月21日	詳細	変更内容
変更	令和3年9月15日	詳細	変更内容
変更	令和3年6月8日	詳細	変更内容
変更	令和3年5月18日	詳細	変更内容
変更	令和3年3月2日	詳細	変更内容
変更	令和2年12月2日	詳細	変更内容
変更	令和2年9月10日	詳細	変更内容
変更	令和2年5月1日	詳細	変更内容
新規登録	令和元年9月26日	詳細

変更履歴一覧トップ画面

総括報告書の概要

管理的事項

２ 結果の要約

３ IPDシェアリング

管理的事項

１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３ 試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５ 依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６ IRBの名称等

７ その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

６　IRBの名称等

７　その他の事項