臨床研究等提出・公開システム

単群試験（オープン）

Single Group Assignment, None (Open Label)

- 同意説明文書への署名時の年齢が18歳以上の男性あるいは女性患者（日本では20歳以上の男性あるいは女性患者）

- 組織学的又は細胞学的に確認された局所進行性又は転移性EGFRm + NSCLC患者で根治的治療の対象とならない［EGFR-TKI感受性に関連することが知られており、各国のオシメルチニブの投与要件で許容されているEGFR変異（例えば、エクソン19欠失及び／又はL858R）を有する］

- オシメルチニブ投与後に放射線画像所見にて病勢進行が確認された（オシメルチニブの投与は直近の治療である必要はない）

- オシメルチニブによる前治療中の病勢進行後に収集した腫瘍組織を用いた、FISH法（中央検査）、IHC法（中央検査）又はNGS検査（実施医療機関での検査）により判定した、MET増幅・高発現を有する

- MET解析用に生検で採取した組織がある、あるいは、中央検査用に追加で組織を採取する意思がある

- 病変を正確に繰り返し測定するのにふさわしいCT又はMRIを用いてベースライン時に最長径が10mm以上（リンパ節の場合は短径15mm以上）であると正確に測定され、かつ、これまで放射線が照射されておらず、スクリーニング時生検が実施されていない測定可能病変を1つ以上有する

- 局所進行／転移性NSCLCの治療（治験治療を含む）歴が1レジメン以上、3レジメン以下

- 化学療法レジメンの前治療歴が1回以下

- Programmed cell death-1（PD-1）又はPD-1リガンド1（PD-L1）を含む化学療法レジメンは、直前の治療ではない場合組入れ可

- EGFR-TKIを含む治療は、2レジメン以下の場合は可

- 以下に規定する適切な血液機能を有する：

- 絶対好中球数1.5 x 109/L以上

- ヘモグロビン9g/dL以上（過去2週間に輸血を受けていない）

- 血小板数100 x 109/L以上（過去10日間に輸血を受けていない）

- 適切な肝機能を有する

- ALT及びASTが基準値上限（ULN）の2.5倍以下でかつ総ビリルビンがULN以下の患者、

- 又は総ビリルビンがULN超～1.5倍以下でかつALT及びASTがULN以下の患者

- クレアチニン値がULNの1.5倍未満、又は糸球体濾過率が50mL/分以上の適切な腎機能を有する。クレアチニン値がULN の1.5倍を超えた場合のみクレアチニンクリアランスを確認する必要がある

- 適切な血液凝固パラメータを有する
　INRがULNの1.5倍未満、かつ活性化部分トロンボプラスチン時間がULNの1.5倍未満で、これらのパラメータに影響する抗凝固療法を受けていない

- 低分子量ヘパリンの投与で2週間以上臨床的に安定している場合は、腫瘍血栓症や深部静脈血栓症が判明している患者でも組入れ可

- ECOG又はWHOPSが0～1であり、過去2週間以上PSを維持しており、12週間以上の生存が期待される

- 妊娠可能な女性の場合、極めて有効な避妊措置を行い、治験薬投与開始前の妊娠検査結果が陰性である

- 妊娠可能な女性パートナーのいる男性患者は、治験期間中及び治験薬投与中止後6カ月間はバリア避妊法を使用する

- Patients must be 18 years of age or more (20 years of age or more in Japan). All genders are permitted.

- Histologically or cytologically confirmed locally advanced or metastatic EGFRm+ NSCLC harbouring an EGFR mutation known to be associated with EGFR TKI sensitivity (including either exon 19 deletion and/or L858R) which is not amenable to curative therapy.

- Documented radiologic disease progression following treatment with osimertinib (osimertinib does not need to be the most recent therapy).

- MET amplification/high expression as determined by FISH (central), IHC (central) or NGS (local) testing on tumour tissue collected following progression on prior osimertinib treatment.

- Available tissue from a recent biopsy for MET analysis or willingness to collect additional tissue for central testing.

- At least 1 lesion, not previously irradiated, not biopsied during the screening period, that can be accurately measured at baseline as 10 mm or more in the longest diameter (except lymph nodes which must have short axis 15 mm or more) with CT or MRI which is suitable for accurate repeated measurements.

- Received at least 1 but no more than 3 prior lines of therapy (may include investigational therapy) in the locally advanced/metastatic setting.

- No more than one prior line of chemotherapy regimen

- A chemotherapy regimen including a programmed cell death-1 (PD1) or a PD1 ligand 1 (PD L1) agent is acceptable, provided it was not the most recent line of therapy.

- No more than 2 prior lines of therapy containing EGFR TKI are acceptable

- Adequate haematological function defined as:

- Absolute neutrophil count 1500/microL microliter or more

- Haemoglobin 9 g/dL or more (no transfusion in the past 2 weeks)

- Platelets 100,000/microL microliter or more (no transfusion in the past 10 days)

- Adequate liver function

- ALT, AST 2.5 x or less ULN with total bilirubin ULN or less OR

- Total bilirubin >ULN to 1.5x or less ULN with ALT and AST ULN or less

- Adequate renal function -creatinine <1.5 times the institutional ULN OR a glomerular filtration rate 50 mL/min or more. Confirmation of creatinine clearance is only required when creatinine is >1.5 times ULN.

- Adequate coagulation parameters -INR <1.5 x ULN and activated partial thromboplastin time <1.5 x ULN unless patients are receiving therapeutic anti coagulation which affects these parameters.

- Patients with known tumour thrombus or deep vein thrombosis are eligible if clinically stable on low molecular weight heparin for 2 weeks or more.

- ECOG/WHO performance status of 0 or 1 with no deterioration over the previous 2 weeks and a minimum life expectancy of 12 weeks.

- Females of childbearing potential must be using highly effective contraceptive measures and have a negative pregnancy test.

- Males with a female partner of childbearing potential should be willing to use barrier contraception during the study and for 6 months following discontinuation of study drug.

- 治験薬投与開始時に前治療に起因するCTCAEグレード2以上の毒性が継続している。ただし、脱毛症及び前治療の白金製剤による化学療法が原因のグレード2のニューロパチーを除く

- 治験責任（分担）医師により、活動性の胃腸疾患又は経口薬物療法の吸収、分布、代謝、又は排泄に著しく影響すると考えられるその他の状態（潰瘍性病変、コントロール不良の悪心、嘔吐、グレード2以上の下痢、吸収不良症候群又は胃腸切除の既往等）を有すると判断された

- 現在又は過去6カ月以内に下記の心疾患のいずれかに罹患している：
不安定狭心症
うっ血性心不全［New York Heart Association（NYHA）グレード2以上］、急性心筋梗塞、脳卒中又は一過性脳虚血発作、コントロール不良の高血圧（薬物療法を受けているにもかかわらず血圧が150/95mmHg以上）
スクリーニングで、実施医療機関の心電図測定機器によるQTcF値を用いて3回測定した安静時補正QT間隔（QTcF）の平均値が女性の場合470msec、男性の場合は450msecを超える

心不全、サプリメントでは治癒しない慢性低カリウム血症、先天性又は家族性QT延長症候群、一親等の近親者内で40歳未満での原因不明の突然死がある家族歴、QT間隔を延長させトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られている併用薬の使用などQTcF延長又は不整脈誘発のリスクを高める因子を有する

安静時心電図の心拍リズム、伝導、波形に臨床的に重大な異常が認められる。例えば完全左脚ブロック、第3度房室ブロック、第2度房室ブロック、P-R間隔が250msecを超える

急性冠症候群

- 投与開始前28日以内に広範囲放射線療法（ストロンチウム89等の治療用ラジオアイソトープを含む）、又は投与開始前7日以内に緩和を目的とした限定領域放射線治療を施行された患者、又はこれらの治療の副作用から回復していない

- 治験薬投与開始前28日以内に重大な外科処置、又は7日以内に簡単な外科処置を受けている

- 腎移植、活動性の出血性素因、又はコントロール不良の高血圧等、重度又はコントロール困難な全身性疾患の徴候があり、患者が治験に参加することが望ましくない、又は治験実施計画書の遵守が困難であると治験責任（分担）医師により判断された

- 活動性B型肝炎又はC型肝炎が確認された

- 結核、ヒト免疫不全ウイル等の重篤な活動性感染症の感染が明らかである

- 他の活動性の癌に現在罹患しているか又は浸潤性癌の治療歴がある。ステージIの癌で、すでに3年以上前から十分な局所治療を受けており、再発する可能性は低いと判断された場合は組み入れ可能。過去に上皮内癌（非浸潤性）の治療を受けた患者は、黒色腫以外の皮膚癌の既往がある患者と同様に組み入れ可能

- 脊髄圧迫又は脳転移のある患者。ただし、治験薬の投与開始前少なくとも2週間無症状で安定しており、ステロイド治療を必要としない場合は組入れ可

- ILD、薬剤性ILD、ステロイド治療を必要とする放射線性肺臓炎の既往歴を有する、又は臨床的活動性ILDの罹患がみられる

- 骨髄機能又は臓器機能が不十分である
　 絶対好中球数<1.5 x 109/L
　 血小板数<100 x 109/L
　 ヘモグロビン< 9g/dL

- オシメルチニブ以外の第3世代EGFR-TKIによる治療歴があるか、又は現在治療中である

- AZD6094 又は他のMET 阻害剤（foretinib、クリゾチニブ、cabozantinib、onartuzumab、capmatinib 等）による治療歴があるか、又は現在治療中である

- NSCLCに対し4レジメン以上の全身療法を受けた

- 治験薬投与開始前14日以内に、進行NSCLC治療のため前回の治療レジメン又は臨床試験から継続している進行NSCLCの治療のために細胞毒性化学療法、他試験の治験薬又は他の抗癌剤の投与を受けている場合。スクリーニング期間中に途切れることなく継続しているオシメルチニブ単剤投与の場合を除く。

- 治験薬投与開始前2週間以内（セイヨウオトギリソウは3週間以内）に、強力な代謝酵素チトクロームP450 （CYP）3A4誘導剤又は強力な3A4阻害剤、強力なCYP1A2阻害剤、又は治療域の狭いCYP3A4基質などとして知られている薬剤又はハーブ系サプリメントを投与中である患者（又は治験薬投与開始前に中止できない患者）。すべての患者は、治験中及び最終投与から3カ月間は、薬剤、ハーブ系サプリメントとの併用及び／又はCYP3A4に対して誘導作用があることが知られている食物の摂取は避けること。

- ワルファリンは本治験では使用不可とするが、低分子量ヘパリンは使用してもよい

- 進行NSCLCの治療のために細胞毒性化学療法、他の治験薬又は他の抗癌剤を投与する別の臨床試験に参加し、本治験の治験薬投与開始前14日以内に、その臨床治験の治験薬を投与された

- オシメルチニブあるいはAZD6094の活性成分又は不活性賦形剤、若しくは同様の化学構造又はクラスの薬剤に対する過敏症の既往歴を有する

- Unresolved toxicities from any prior therapy greater than Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 at the time of starting study treatment with the exception of alopecia and Grade 2 prior platinum therapy related neuropathy.

- As judged by the investigator, active gastrointestinal disease or other condition that will interfere significantly with the absorption, distribution, metabolism, or excretion of oral therapy (eg, ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhoea Grade 2 or more, malabsorption syndrome or previous significant bowel resection).

- Any of the following cardiac diseases currently or within the last 6 months:

Unstable angina pectoris Congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Grade 2 or more) Acute myocardial infarction Stroke or transient ischemic attack Uncontrolled hypertension (BP 150/95 mmHg or more despite medical therapy). Mean resting correct QT interval (QTcF) >470 msec for women and >450 msec for men at Screening, obtained from 3 ECGs using the screening clinic ECG machine derived QTcF value.

Any factors that may increase the risk of QTcF prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, chronic hypokalaemia not correctable with supplements, congenital or familial long QT syndrome, family history of unexplained sudden death under 40 years of age in first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval and cause Torsade de Pointes.

Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECGs, eg, complete left bundle branch block, third degree heart block, second degree heart block, P-R interval >250 msec.

Acute coronary syndrome

- Wide field radiotherapy (including therapeutic radioisotopes such as strontium 89) administered 28 days or less or limited field radiation for palliation 7 days prior or less to starting study drug or has not recovered from side effects of such therapy.

- Major surgical procedures 28 days of beginning study drug or less or minor surgical procedures 7 days or less

- Evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including renal transplant, active bleeding diatheses or uncontrolled hypertension, which in the investigator's opinion makes it undesirable for the patient to participate

- Active hepatitis B or C

- Known serious active infection e.g. tuberculosis or human immunodeficiency virus

- Presence of other active cancers, or history of treatment for invasive cancer, within the last 5 years. Patients with Stage I cancer who have received definitive local treatment at least 3 years previously, and are considered unlikely to recur are eligible. All patients with previously treated in situ carcinoma (ie, non-invasive) are eligible, as are patients with history of non-melanoma skin cancer.

- Spinal cord compression or brain metastases unless asymptomatic, stable and not requiring steroids for at least 2 weeks prior to start of study treatment.

- Past medical history of interstitial lung disease(ILD), drug-induced ILD, radiation pneumonitis which required steroid treatment, or any evidence of clinically active ILD.

- Inadequate bone marrow reserve or organ function as demonstrated by any of the following laboratory values Absolute neutrophil count <1.5 x 109/L Platelet count <100 x 109/L Haemoglobin <90 g/L

- Prior or current treatment with a 3rd generation EGFR-TKI other than osimertinib.

- Prior or current treatment with savolitinib or another MET inhibitor (eg, foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib).

- Patients who have received 4 lines of systemic therapy or less for NSCLC.

- Any cytotoxic chemotherapy, investigational agents or other anticancer drugs for the treatment of advanced NSCLC from a previous treatment regimen or clinical study within 14 days prior to the first dose of study treatment with the exception of monotherapy osimertinib which may continue uninterrupted during screening.

- Patients currently receiving (or unable to stop use prior to receiving the first dose of study treatment) medications or herbal supplements known to be strong inducers or strong inhibitors of CYP3A4, strong inhibitors of CYP1A2, or CYP3A4 substrates which have a narrow therapeutic range within 2 weeks of the first dose of study treatment (3 weeks for St John's Wort).

- Warfarin is not permitted (low molecular weight heparin is allowed).

- Participation in another clinical study with a cytotoxic, investigational product (IP), or other anticancer drug for the treatment of advanced NSCLC if received IP from that study within 14 days of the first dose of study treatment.

- Known hypersensitivity to the active or inactive excipients of osimertinib or savolitinib or drugs with a similar chemical structure or class.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing