臨床研究等提出・公開システム

無作為割付、並行群間、多施設共同、二重盲検

randomized controlled trial, parallel assignment, multisite study, double blind

1) 組織学的又は細胞学的に非扁平上皮非小細胞肺癌と診断され、IV期［American Joint Committee on Cancer（AJCC）分類第8版又は最新版］の病変を有する患者
2) 1次治療としてEGFR 阻害剤、ALK 阻害剤又はROS1阻害剤の適応にならないことが確認された患者（EGFR 感受性遺伝子変異陰性、並びにALK 及びROS1遺伝子転座陰性又はKRAS変異陽性であることが判明した患者）
3) RECIST 1.1に基づく測定可能病変を有する患者
注：放射線が照射された測定可能と考えられる腫瘍病変は、放射線療法の完了後にその病変で増大が確認できれば測定可能病変（標的病変として選択可能）とする。
4) 放射線照射を受けていない腫瘍病変から採取した保存検体若しくは新たに採取したコア又は切除生検検体を提出し、中央検査機関によるPD-L1検査が評価可能な患者。
5) 3ヵ月以上の生存が見込まれる患者
6) 治験薬初回投与前7日以内かつ無作為割付け前のECOG PS が0又は1の患者
7) 投与期間中、並びにペムブロリズマブ又はレンバチニブ／プラセボの最終投与後少なくとも120日間及び化学療法剤の最終投与後少なくとも180日間、治験実施計画書に詳述する避妊法を使用することに同意した男性患者。男性患者は以下についても同意しなければならない。(1)異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法であり、患者にとって好ましい避妊方法である（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）場合は、継続して異性間性交渉をしないことに同意すること、又は(2)無精子症（精管切除術又は医学的理由による）が確認されている場合を除き、以下の避妊法を使用する
- 現在妊娠していない妊娠可能な女性との性交時、男性用コンドーム使用に加えて、女性パートナーが別の避妊法を使用すること
- 注：妊娠中又は授乳中のパートナーがいる男性は、継続的に異性間性交渉をしないこと、又は性交時に必ずコンドームを使用することに同意しなければならない
8) 妊娠しておらず、授乳中でなく、かつ以下の条件のいずれかを満たす女性患者：(1)妊娠可能な女性に該当しない。又は(2)使用者に依存しにくい極めて有効な避妊法（失敗率：年1%未満）を使用する、又は異性間性交渉をしないことが患者の日常生活で適切な避妊法である（長期的及び継続的に異性間性交渉をしない）場合は、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも120日間、異性間性交渉をしないことに同意する妊娠可能な女性。
9) 適切な臓器機能を有する患者。
10) 高血圧治療薬の使用有無を問わず、血圧が十分にコントロールされている患者（血圧が150/90 mmHg 以下であり、無作為割付け前1週間以内に高血圧治療薬の変更がない）
注：コントロール不良の高血圧症（標準的な医学的管理にもかかわらず4週間を超えて血圧が150/90 mmHg を超える）の既往歴を有する患者は除外する。

- Histologically or cytologically confirmed diagnosis of Stage IV (American Joint Committee on Cancer [AJCC], version 8 or current version), nonsquamous NSCLC.
- Confirmation that Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK), or ROS1 Receptor Tyrosine Kinase (ROS1)-directed therapy is not indicated as primary treatment (documentation of absence of tumor-activating EGFR mutations AND absence of ALK and ROS1 gene rearrangements OR presence of a Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) gene mutation).
- Have measurable disease based on RECIST 1.1. Note: Lesions that appear measurable, but are situated in a previously irradiated area, can be considered measurable (eligible for selection as target lesions) if they have shown documented growth since the completion of radiation.
- Provided an archival tumor tissue sample or newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion (not previously irradiated).
- Life expectancy of at least 3 months.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 within 7 days prior to the first dose of study intervention but before randomization.
- Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. If the contraception requirements in the local label for any of the study interventions is more stringent than the requirements above, the local label requirements are to be followed.
- Male participants must agree for at least 7 days after the last dose of lenvatinib/matching placebo and up to 180 days after the last dose of chemotherapeutic agents to:
1. Refrain from donating sperm PLUS either:
2. Be abstinence from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent OR
3. Must agree to use contraception unless confirmed to be azoopsermic (vasectomized or secondary to medical cause) as detailed below:
1. Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a woman of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant Note: Men with a pregnant or breastfeeding partner must agree to remain abstinent from penile-vaginal intercourse or use a male condom during each episode of penile-vaginal penetration.
Note: 7 days after lenvatinib/matching placebo is stopped, if the participant is on pembrolizumab only and is greater than 180 days post chemotherapy, no male contraception measures are needed.
- Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
- Female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
1. Is not a WOCBP OR
2. Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis), during the intervention period and for at least 120 days post pembrolizumab and/or 30 days post-lenvatinib/matching placebo, and up to 180 days post last dose of chemotherapeutic agents, whichever occurs last.
- Adequate organ function.
- Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP <=150/90 mm Hg and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to randomization. Note: Participants must not have a history of uncontrolled or poorly-controlled hypertension, defined as >150/90 mm Hg for >4 weeks despite standard medical management.

1) 未治療の中枢神経系への転移又は癌性髄膜炎を有する患者。脳転移の治療を受けた患者で、画像評価で脳転移が安定している、すなわち、再画像評価により少なくとも4週間以上PD が認められず（再画像評価はスクリーニング期に実施すること）、臨床的に安定し、かつステロイドを少なくとも治験薬初回投与前14日以内に使用していない場合、組入れ可能
2) 間質性肺疾患／肺臓炎を合併、もしくはステロイド投与が必要な（非感染性の）間質性肺疾患／肺臓炎の既往を有する患者。
3) 画像上明らかな主要血管への腫瘍の浸潤のある患者。
4) 他の悪性腫瘍の既往歴を有する患者。ただし、根治的治療により治療開始から3年以上無再発の患者は除く。
注：悪性腫瘍の3年以上の無再発は、本治験への組み入れ対象の非小細胞肺癌は該当しない。また、外科的に治癒した皮膚の基底細胞癌、表在性膀胱癌、皮膚の扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、又は他の上皮内癌の場合も該当しない。
5) 過去2年以内に全身性の治療（疾患修飾薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤）を要した活動性の自己免疫疾患を有する患者。ただし、補充療法（チロキシン、インスリン、又は副腎不全若しくは下垂体不全に対する生理的用量のコルチコステロイド補充療法など）は使用可能である。
6) 免疫不全状態と診断された患者、又は治験薬初回投与前7日以内に長期全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10 mg/日超）や他の免疫抑制療法による治療を受けた患者
7) 同種組織／臓器の移植歴を有する患者
8) ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既往を有する患者。規制当局により必須とされていない場合にはHIV 検査を実施する必要はない。
9) B 型肝炎の合併（HBs 抗原陽性又はHBV DNA 陽性）が確認されている又はC 型肝炎の合併［HCV RNA（定性）陽性又はHCV 抗体陽性（HCV RNA 検査が実施地域の標準的な手順でない場合）］が確認されている患者。規制当局により必須とされていない場合にはB 型肝炎及びC 型肝炎検査を実施する必要はない。
10) 経口製剤の消化吸収を妨げると治験担当医師が判断する消化管状態又は処置歴を有する患者
11) 治験薬初回投与前2週間以内に喀血（ティースプーン半杯以上の鮮血）のあった患者
12) 治験薬初回投与前12ヵ月以内に重大な心血管系の機能不全［New York Heart Association（NYHA）ClassIIを超えるうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞又は脳血管障害／脳卒中若しくは不安定な血行動態に伴う不整脈等］の既往を有する患者
13) 活動性の結核の既往を有する患者
14) 全身性の治療を必要とする活動性の感染症を有する患者
15) 大手術を受けた後、治験薬初回投与前までに前治療による毒性又は合併症から十分に回復していない患者
16) 過去にモノクローナル抗体の投与で重度の過敏症反応が認められた患者、又はレンバチニブ若しくはペムブロリズマブ（該当する場合、カルボプラチン、シスプラチン若しくはペメトレキセド）の成分に対する過敏症を有する患者
17) 妊娠中又は授乳中の女性患者、若しくはスクリーニング時来院からペムブロリズマブ又はレンバチニブ／プラセボの最終投与後120日及び化学療法剤の最終投与後180日までに妊娠を希望する女性患者又はパートナーの妊娠を希望する男性患者
18) 転移性の非小細胞肺癌に対する全身性の化学療法、分子標的療法又は生物学的製剤の前治療歴を有する患者
注：術前／術後補助療法として化学療法及び／又は放射線療法を受けており、転移性の非小細胞肺癌と診断される6ヵ月以上前に当該療法を完了している場合は許容される。
19) ペムブロリズマブや他の抗PD-1/PD-L1/PD-L2抗体、レンバチニブや他のRTK 阻害剤、又は他の補助刺激性若しくは共抑制性T 細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137、GITR 等）を標的とした薬剤の治療歴を有する患者
20) 治験薬初回投与前14日以内に放射線療法を受けた又は治験薬初回投与前6ヵ月以内に30 Gyを超える胸部への放射線療法を受けた患者
注：放射線療法に関連したすべての毒性から回復（Grade 1以下）しており、コルチコステロイド投与を必要とせず、放射線性肺臓炎の既往がないこと。中枢神経系以外に対する緩和的放射線療法（放射線療法の期間が2週間以下）の場合は、1週間のウォッシュアウト終了後の組入れが許容される。
21) 治験薬初回投与前7日以内に全身性ステロイド療法（プレドニゾロン換算で10 mg/日超）他の免疫抑制剤による治療を受けた患者
22) 治験薬初回投与前30日以内に生ワクチンの接種を受けた患者
23) 現在他の治験に参加し、治験薬の投与を受けている患者、又は治験薬初回投与前4週間以内に他の治験に参加し、治験薬の投与を受けた若しくは治験用の医療機器を使用した患者
24) 治験担当医師が臨床的に意味があると判断した心電図異常の既往又は合併を有する患者
25) マルチゲートスキャン（MUGA）又は心エコーで測定した左室駆出率（LVEF）が治験実施医療機関の基準値を下回る患者

- Known untreated central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, clinically stable, and have not required steroids for at least 14 days prior to the first dose of study intervention.
- History of (noninfectious) pneumonitis that required systemic steroids or current pneumonitis/interstitial lung disease.
- Radiographic evidence of intratumoral caviations, encasement, or invasion of a major blood vessel. Additionally, the degree of proximity to major blood vessels should be considered for exclusion because of the potential risk of severe hemorrhage associated with tumor shrinkage/necrosis after lenvatinib-therapy. (In the chest, major blood vessels include the main pulmonary artery, the left and right pulmonary arteries, the 4 major pulmonary veins, the superior or inferior vena cava, and the aorta).
- Known history of an additional malignancy, except if the participant has undergone potentially curative therapy with no evidence of that disease recurrence for at least 3 years since initiation of that therapy. Note: The time requirement also does not apply to participants who underwent successful definitive resection of basal cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, or other in situ cancers.
- Active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (i.e., with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is allowed.
- Diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention.
- Has had allogeneic tissue/solid organ transplant.
- Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. HIV testing is not required unless mandated by the local health authority.
- Known history of Hepatitis B or active Hepatitis C. No testing for Hepatitis B or Hepatitis C is required unless mandated by the local health authority.
- History of a gastrointestinal condition or procedure that in the opinion of the investigator may affect oral drug absorption.
- Active hemoptysis (at least 0.5 teaspoon of bright red blood) within 2 weeks prior to the first dose of study intervention.
- Significant cardiovascular impairment within 12 months prior to the first dose of study intervention, including history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction, cerebrovascular accident (CVA)/stroke, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
- Known history of active tuberculosis.
- Active infection requiring systemic therapy.
- Has not recovered adequately from any toxicity and/or complication from major surgery prior to the first dose of study intervention.
- Previously had a severe hypersensitivity reaction to treatment with a monoclonal antibody or has a known sensitivity to any component of lenvatinib or pembrolizumab, or as applicable, carboplatin, cisplatin, or pemetrexed.
- A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours prior to randomization or treatment allocation. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
- Has preexisting >=Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula.
- Received prior systemic chemotherapy or other targeted or biological antineoplastic therapy for their metastatic NSCLC. Note: Prior treatment with chemotherapy and/or radiation as part of neoadjuvant/adjuvant therapy is allowed as long as therapy was completed at least 6 months prior to the diagnosis of metastatic NSCLC.
- Received prior treatment with pembrolizumab or any other anti-programmed cell death (PD)-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 agent, with lenvatinib or any other receptor tyrosine kinase inhibitor (RTKi), or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T cell receptor.
- Received radiotherapy within 14 days prior to the first dose of study intervention or received lung radiation therapy of >30 Gy within 6 months prior to the first dose of study intervention. Note: Participants must have recovered from all radiation-related toxicities to Grade <=1, not required corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (<=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
- Received systemic steroid therapy (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) within 7 days prior to the first dose of study intervention.
- Received a live or live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study intervention. Note: killed vaccines are allowed.
- Currently participating and receiving study therapy or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy or used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
- Has a prolongation of QTc interval (calculated using Fridericia's formula) of >480 msecl.
- Left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional (or local laboratory) normal range as determined by multigated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
- Has preexisting >=Grade 3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験完了

completed