臨床研究等提出・公開システム

多施設共同、ランダム化、二重盲検、2ステージ、プラセボ対照試験

Allocation: Randomized, Masking: Double blind, Design: Parallel

・同意文書に署名した時点で下記年齢の男性又は女性の常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）患者：
a) Stage 1では、18歳以上50歳以下の患者
b) Stage 2では、スクリーニング期間中の推算糸球体濾過量（eGFR）が45～89.9 mL/min/1.73 m2の、18歳以上50歳以下の患者*
c) Stage 2では、スクリーニング期間中のeGFRが30～44.9 mL/min/1.73 m2の、18歳以上55歳以下の患者*
家族歴がある患者におけるADPKDの診断は、統合Peiの基準に基づく。家族歴がない場合のADPKDの診断は、両腎に嚢胞が合計20個以上存在し、その他の嚢胞性腎疾患を示唆する所見が認められないことに基づく

・画像によるMayo分類でクラス1C、1D又は1EのADPKD患者**
** 総腎容積（TKV）はVisit 3の前に中央検査機関の読影者によって確認されなければならない。

・Stage 1では、スクリーニング期間中のeGFRが45～89.9 mL/min/1.73 m2（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration［CKD-EPI］式）の患者*。
Stage 2では、スクリーニング期間中のeGFRが30～89.9 mL/min/1.73 m2（CKD-EPI式）の患者*

* 適格性は、ランダム化前の最初の2回のeGFR測定のうちの1回からのeGFR値により確認される

・高血圧患者については、スクリーニング前に降圧療法を一定の投与方法で少なくとも30日以上受けている患者。
・本治験に関する質問票を読み、理解し、回答することができる患者。
・標準的な医療行為の一部を除く、あらゆる本治験手順に関連する行為の実施前に、自主的に同意文書に署名し提出した患者。
・試験開始時にトルバプタンを入手できない患者、又は治療医が治療にトルバプタンを適用としていない（トルバプタンの治療の推奨基準を満たしていない、又はトルバプタンによる治療を拒否した、あるいは耐容性がない）患者。
・患者が妊娠可能な女性の場合は、スクリーニング来院時の血液妊娠検査（β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β-hCG］）で陰性、かつベースライン来院時に尿検査で陰性でなければならない。
・妊娠可能な女性患者及び男性患者は、試験期間全体を通して及び治験薬の最終投与後女性は6週間以上、男性は90日以上、好ましい通常の生活習慣を保持しながらの完全な禁欲を実践するか、あるいは、二種類の避妊法（妊娠可能な女性被験者については効果の高い避妊法を含む）を用いることに同意しなければならない。

- Male or female adult with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD) with an age at the time the consent is signed:
a) between 18 and 50 years (both inclusive) for patients in Stage 1
b) between 18 and 50 years (both inclusive) for patients in Stage 2 with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) between 45 and 89.9 mL/min/1.73 m2 during screening period*
c) between 18 and 55 years (both inclusive) for patients in Stage 2 with eGFR between 30 and 44.9 mL/min/1.73 m2 during screening period*
Diagnosis of ADPKD in patients with a family history will be based on unified Pei criteria. In the absence of a family history, the diagnosis will be based on the presence of renal cysts
bilaterally, totaling at least 20, in the absence of findings suggestive of other cystic renal diseases.
- Mayo Imaging Classification of ADPKD Class 1C, 1D or 1E**.
** Total kidney volume (TKV) must be confirmed by a central reader prior to Visit 3

- eGFR between 45 and 89.9 mL/min/1.73 m2 during screening period* (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) for Stage 1.
eGFR between 30 and 89.9 mL/min/1.73 m2 during screening period* (CKD-EPI) for Stage 2.
*Eligibility will be confirmed by eGFR value from one of the two first pre-randomization eGFR measurements.
- Stable treatment regimen of antihypertensive therapy for at least 30 days prior to the screening visit for hypertensive patient.
- Able to read, comprehend and respond to the study questionnaires.
- Patient has given voluntary written informed consent before performance of any study related procedures not part of standard medical care.
- Patient does not have access to tolvaptan at the time of study start or tolvaptan is not indicated for treatment of patient according to treating physician (patient does not meet recommended criteria for treatment, refuses to initiate or does not tolerate treatment with tolvaptan).
- The patient, if female of childbearing potential, must have a negative blood pregnancy test [beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG)] at the screening visit and a negative urine pregnancy test at the baseline visit.
- Female patients of childbearing potential and male patients must agree to practice true abstinence in line with their preferred and usual lifestyle or to use double-contraceptive methods (including a highly effective method of contraception for female patients of childbearing potential) for the entire duration of the study and for at least 6 weeks for females and 90 days for males following their last dose of study drug.

・導入期間及びベースライン来院の収縮期血圧が160mmHg超の患者。
・スクリーニング前3か月以内にトルバプタン又は他の多発性嚢胞腎疾患修飾薬（ソマトスタチンアナログ）の投与を受けた患者。
・ランダム化前3か月以内又は5半減期以内（いずれか長い方）に他の介入臨床試験に参加していた又は治験薬（IMP）を使用していた患者。
・B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、抗C型肝炎ウイルス（抗HCV）抗体、抗ヒト免疫不全ウイルス-1及び-2抗体（抗HIV-1及び抗HIV-2 Ab）の検査のうち、いずれかの陽性結果がある患者。B型肝炎ウイルス表面抗原に対する抗体（HBsAb）検査が陽性の患者は、他の基準（HBsAg、B型肝炎コア抗原に対する抗体［HBcAb］が陰性）を満たしている場合、適格とする。
自然感染による免疫がある患者（HBsAb陽性、HBsAg陰性、及びHBcAb陽性）は、HBV DNA検査陰性の場合に適格とする。

・スクリーニング来院から過去1年以内に薬物又はアルコールの乱用歴がある患者。スクリーニング来院から過去5年以内にアルコール依存歴がある患者。
・治験中に待機的手術などでの入院を予定している患者。
・治験の参加により患者の安全性にリスクが生じる、治験期間中に悪化した場合に有効性又は安全性解析に影響を及ぼす、若しくは規定の評価及び追跡調査手順の全てを含めた治験手順の遵守に重大な妨げとなると治験責任医師が考える医学的疾患又は臨床的に重要かつコントロールされていない医学的状態が見られる患者。
・治験責任／分担医師の判断で、治験に関する要求事項を遵守することができない患者、試験の評価を実施できない患者（例えば、瞳孔散大に対する禁忌、又は磁気共鳴画像法［MRI］を実施できない患者［例えば、MRIの許容体重を超えている患者、強磁性金属の人工装具、動脈瘤クリップ、重度の閉所恐怖症、広範な腹部/背部の入れ墨］）。

・当該国の特別な規制により、患者の治験への組入れが妨げられる場合。
・導入期間中に治験薬投与を遵守していない患者（服薬率70%未満）。
・世界保健機関（WHO）の分類に基づいて、水晶体周囲の1/4以上の皮質白内障（皮質白内障Grade2［COR-2］）又は2mm以上の後嚢下白内障（後嚢下白内障Grade2［PSC-2］）が認められる患者。核白内障の患者は除外しない。
・投与経路に関わらず（中等度及び強力な局所ステロイドを含む）、副腎皮質ステロイド薬の長期レジメン（2週間に1回を超える頻度）など、潜在的に白内障誘発薬である薬剤、その他に白内障を生じさせる恐れのある薬剤の投与を受けていることが処方から確認された患者。

・ランダム化前14日以内又は5半減期以内（いずれか長い方）に強力な又は中等度のCYP3A4の誘導剤又は阻害剤の投与を受けた患者。これには、venglustat投与開始前72時間以内のグレープフルーツ、グレープフルーツジュース又はグレープフルーツ含有製品の摂取も含まれる。
・妊婦又は授乳婦。
・スクリーニング時に肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ALT］／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［AST］）又は総ビリルビンが正常値上限（ULN）の2倍を超える患者。ただし、ジルベール症候群の診断を受けている場合を除く。ジルベール症候群患者の場合は、肝胆道系疾患を示唆する追加の症状又は徴候が認められない、かつ血清中総ビリルビンが3mg/dL（51μmol/L）未満で抱合型ビリルビンが総ビリルビン分画の20%未満とする。
・スクリーニング検査前1年以内に、BDI-IIによる評価で28を超える重度うつ病が認められた、及び／又は重大な情動障害の既往歴がある患者。
・venglustat又は添加剤のいずれかの成分に過敏症の既往歴を有する患者。

- Systolic blood pressure >160 mm Hg at Run-in and Baseline visits.
- Administration within 3 months prior to the screening visit of tolvaptan or other Polycystic Kidney Disease-modifying agents (somatostatin analogues).
- Current participation in another investigational interventional study or use of investigational medicinal product (IMP), within 3 months or 5 half lives, whichever is longer, before randomization.
- The patient has a positive result of any of the following tests: hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus (anti HCV) antibodies, anti-human immunodeficiency virus 1 and 2 antibodies (anti HIV1 and anti HIV2 Ab).
Patients with a positive hepatitis B surface antibody (HBsAb) test are eligible if other criteria are met (ie, negative tests for: HBsAg, hepatitis B core antibody [HBcAb]). Patients immune due to natural infection (positive hepatitis B surface antibody [HBsAb], negative hepatitis B surface antigen [HBsAg], and positive hepatitis B core antibody [HBcAb]) are eligible if they a have negative HBV DNA test.

- A history of drug and/or alcohol abuse within the past year prior to the screening visit. A history of alcohol dependence within the 5 years prior to the screening visit.
- The patient is scheduled for in-patient hospitalization including elective surgery, during the study.
- The patient has a clinically significant, uncontrolled medical condition that, in the opinion of the investigator, would put the safety of the patient at risk through participation, or which would affect the efficacy or safety analysis if the condition exacerbated during the study, or that may significantly interfere with study compliance, including all prescribed evaluations and follow-up activities.
- The patient, in the opinion of the investigator, is unable to adhere to the requirements of the study or unable to undergo study assessments (eg, has contraindications to pupillary dilation or unable to undergo magnetic resonance imaging [MRI] [For example: patient's weight exceeds weight capacity of the MRI, ferromagnetic metal prostheses, aneurysm clips, severe claustrophobia, large abdominal/back tattoos, etc]).

- Any country-related specific regulation that would prevent the patient from entering the study.
- The patients did not adhere to treatment (<70% compliance rate) in the run-in.
- The patient has, according to World Health Organization (WHO) Grading, a cortical cataract >=one-quarter of the lens circumference (Grade cortical cataract-2 [COR-2]) or a posterior subcapsular cataract >=2 mm (Grade posterior subcapsular cataract-2 [PSC-2]). Patients with nuclear cataracts will not be excluded.
- The patient is currently receiving potentially cataractogenic medications, including a chronic regimen (more frequently than every 2 weeks) of any route of corticosteroids (including medium and high potency topical steroids) or any medication that may cause cataract, according to the Prescribing Information.

- The patient has received strong or moderate inducers or inhibitors of CYP3A4 within 14 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to randomization. This also includes the consumption of grapefruit, grapefruit juice, or grapefruit containing products within 72 hours of starting venglustat administration.
- The patient is pregnant, or lactating.
- Liver enzymes (alanine aminotransferase [ALT]/aspartate aminotransferase [AST]) or total bilirubin >2 times the upper limit of normal unless the patient has the diagnosis of Gilbert syndrome. Patients with the Gilbert syndrome should have no additional symptoms or signs which suggest hepatobiliary disease and serum total bilirubin level no more than 3mg/dl (51 umol/L) with conjugated bilirubin less than 20% of the total bilirubin fraction.
- Presence of severe depression as measured by Beck Depression Inventory-II (BDI-II) >28 and/or a history of a major affective disorder within 1 year of the screening visit.
- Known hypersensitivity to venglustat or any component of the excipients.

18歳以上

18age old over

55歳以下

55age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed