臨床研究等提出・公開システム

非盲検，ランダム化試験

Open-label, Randomized

1. 同意書に署名する時点で各国の規制に従って法的に成人である被験者。
2. 組織学的又は細胞学的に尿路上皮癌（すなわち膀胱，腎盂，尿管又は尿道の癌）を有することが確認されている被験者。扁平分化（移行細胞）又は混合細胞型を伴う尿路上皮癌の被験者は適格とする。
3. 局所進行性又は転移性病変に対するCPI（抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体）による治療中又は治療後に画像評価による病勢進行又は再発が認められた被験者。
4. 転移性／局所進行性病変に対するプラチナ製剤を含むレジメン（シスプラチン又はカルボプラチン）による治療歴がある被験者（術前補助療法又は術後補助療法を含む）。プラチナ製剤が術後補助療法／術前補助療法として投与された場合，治療終了から12カ月以内に進行が認められていなければならない。
5. ベースライン時に画像評価により転移性又は局所進行性病変を有することが確認された被験者。
6. 治験薬投与前に中央検査会社に提出する腫瘍組織の保存検体が得られていること。腫瘍組織の保存検体が得られていない場合，新たに腫瘍組織検体を採取の上，提供すること。
7. ECOG PSが0又は1の被験者。
8. ベースライン時の臨床検査値が以下に該当する被験者。
- 好中球絶対数（ANC）1500/mm^3以上
- 血小板数100 × 10^9/L以上
- ヘモグロビン9 g/dL以上
- 血清総ビリルビンが基準値上限（ULN）の1.5倍以下，Gilbert病患者の場合はULNの3倍以下
- 各治験実施医療機関の基準に基づく推定又は24時間蓄尿によるクレアチニンクリアランス（CrCl）が30 mL/min以上（CrClの代わりに糸球体濾過量［GFR］も使用可能）
- アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの2.5倍以下，肝転移を有する場合はULNの3倍以下
9. 女性の場合，以下のいずれかに該当する被験者
妊娠する可能性のない被験者:
- スクリーニング時に閉経している被験者（特に他の病理学的あるいは生理学的な原因が無いにも関わらず1年以上月経がない），又は外科的避妊手術を受けた被験者（例：子宮摘出術，両側卵管切除術，両側卵巣摘出術）
妊娠する可能性のある被験者：
- 試験期間中及び治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間妊娠しないことに同意した被験者
- Day 1以前7日以内の尿又は血清妊娠検査で陰性の被験者（結果が偽陽性で，妊娠していないと確認されたことが記録されている被験者は参加に適格とする）
- 異性間の性交渉を伴う場合は，スクリーニング期間，試験期間，治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間，コンドームの使用に加え，各国で認められた基準に基づき確立された避妊法から1種類の避妊法をとることに合意した被験者
10. 女性被験者の場合，スクリーニング期間，試験期間，治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間に，授乳又は卵子提供を行わないことに同意していること。
11. 男性被験者とその配偶者／パートナーの間で妊娠の可能性がある場合は，
- スクリーニングから治験薬の最終投与後の6カ月間以上，男性用コンドームを使用する事に同意する事。男性被験者が精管結紮等の不妊処置をしていない場合はスクリーニング開始から試験期間，治験薬の最終投与後の6カ月間以上は，各国で認められた基準に基づき確立された一つの避妊法をとる事に同意していること。
12. 男性被験者の場合は，スクリーニング開始から治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間精子提供をしない事に同意していること。
13. 妊娠中あるいは授乳中のパートナーのいる男性被験者については，治験開始から治験薬の最終投与後の少なくとも6カ月間の妊娠期間の間，あるいは授乳期間の間，禁欲を維持するか，コンドームを使用する事に同意していること。
14. 現行の治験薬投与期間中，他の介入試験に参加しないことに同意する被験者。

本試験のCOE パートに参加するための適格性評価にあたり，以下に加え引き続き主試験の治験実施計画書のすべての選択基準を満たす被験者をCOE への参加に適格とする：

1. 治験に関する手順（併用禁止薬の投与中止［該当する場合］等）を開始する前に，IRB/IEC が承認したCOE 同意説明文書及び国ごとに定められた関連文書（例：米国の治験実施医療機関を対象とするHIPAA Authorization）が得られている被験者。
2. B 群に無作為化され，現在も治験治療中である被験者又は不耐性，有害事象，若しくは病勢進行のため治験薬の投与を中止したが，新たな全身抗がん剤治療を開始していない被験者。

1. Subject is legally an adult according to local regulation at the time of signing informed consent.
2. Subject has histologically or cytologically confirmed urothelial carcinoma (i.e. cancer of the bladder, renal pelvis, ureter, or urethra). Subjects with urothelial carcinoma (transitional cell) with squamous differentiation or mixed cell types are eligible.
3. Subject must have experienced radiographic progression or relapse during or after a checkpoint inhibitor (CPI) (anti-programmed cell death protein 1 (PD1) or anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1)) for locally advanced or metastatic disease.
4. Subject must have received a platinum containing regimen (cisplatin or carboplatin) in the metastatic/locally advanced, neoadjuvant or adjuvant setting. If platinum was administered in the adjuvant/neoadjuvant setting subject must have progressed within 12 months of completion.
5. Subject has radiologically documented metastatic or locally advanced disease at baseline.
6. An archival tumor tissue sample should be available for submission to central laboratory prior to study treatment. If an archival tumor tissue sample is not available, a fresh tissue sample should be provided. If a fresh tissue sample cannot be provided due to safety concerns, enrollment into the study must be discussed with the medical monitor.
7. Subject has ECOG PS of 0 or 1
8. The subject has the following baseline laboratory data:
o absolute neutrophil count (ANC) >= 1500/mm^3
o platelet count >= 100 x 10^9/L
o hemoglobin >= 9 g/dL
o serum total bilirubin <= 1.5 x upper limit of normal (ULN) or <= 3 x ULN for subjects with Gilbert's disease
o creatinine clearance (CrCl) >= 30 mL/min as estimated per institutional standards or as measured by 24 hour urine collection (glomerular filtration rate [GFR] can also be used instead of CrCl)
o alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <= 2.5 x ULN or <= 3 x ULN for subjects with liver metastases
9. Female subject must either:
Be of nonchildbearing potential:
- Postmenopausal (defined as at least 1 year without any menses for which there is no other obvious pathological or physiological cause) prior to screening, or documented surgically sterile (e.g., hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy).
Or, if of childbearing potential:
- Agree not to try to become pregnant during the study and for at least 6 months after the final study drug administration,
- And have a negative urine or serum pregnancy test within 7 days prior to Day 1 (Females with false positive results and documented verification of negative pregnancy status are eligible for participation),
- And if heterosexually active, agree to consistently use a condom plus 1 form of highly effective birth control per locally accepted standards starting at screening and throughout the study period and for at least 6 months after the final study drug administration.
10. Female subject must agree not to breastfeed or donate ova starting at screening and throughout the study period, and for at least 6 months after the final study drug administration.
11. A sexually active male subject with female partner(s) who is of childbearing potential is eligible if:
- Agrees to use a male condom starting at screening and continue throughout the study treatment and for at least 6 months after final study drug administration. If the male subject has not had a vasectomy or is not sterile as defined below the subjects female partner(s) is utilizing 1 form of highly effective birth control per locally accepted standards starting at screening and continue throughout study treatment and for at least 6 months after the male subject receives final study drug administration.
12. Male subject must not donate sperm starting at screening and throughout the study period, and for at least 6 months after the final study drug administration.
13. Male subject with a pregnant or breastfeeding partner(s) must agree to abstinence or use a condom for the duration of the pregnancy or time partner is breastfeeding throughout the study period and for at least 6 months after the final study drug administration.
14. Subject agrees not to participate in another interventional study while on treatment in present study.

Subject is eligible for the COE if they continue to meet all inclusion criteria from the main protocol in addition to the following when the patient is evaluated for eligibility to participate in the COE portion of the study:
1. Institutional review board (IRB)/ independent ethics committee (IEC) approved written COE informed consent and privacy language as per national regulations (e.g., health insurance portability and accountability act [HIPAA] Authorization for US sites) must be obtained from the subject prior to any study-related procedures (including withdrawal of prohibited medication, if applicable).
2. Subject was randomized to Arm B and is either currently on study treatment or has discontinued study treatment due to intolerance, AE or progression of disease and has not started a new systemic anticancer treatment.

1. 既存のGrade 2以上の感覚性又は運動性ニューロパチーを有する被験者。
2. 活動性中枢神経（CNS）転移を有する被験者。CNS転移の治療を受けている被験者については，以下の条件をすべて満たせば参加を認める。
- CNS転移がスクリーニング前の少なくとも6週間にわたって臨床的に安定していること
- CNS転移に対してステロイド投与を要する場合，少なくとも2週間プレドニゾン20 mg/Day相当以下の用量で変更がないこと
- ベースライン時の撮像で新たな脳転移や脳転移拡大の所見が認められないこと
- 軟髄膜病変がないこと
3. 前治療に伴う臨床的に重要な毒性が持続している被験者。
4. EV又は他のモノメチルアウリスタチンE（MMAE）を含むADCの投与歴がある被験者。
5. 尿路上皮癌に対して，対照群で利用可能なすべての治験治療による化学療法の治療歴がある被験者。
6. 局所進行性又は転移性尿路上皮癌に対して，治療終了から12カ月以内に再発した場合の術後補助療法又は術前補助療法としての化学療法を含め，2つ以上の化学療法レジメンを受けている被験者。
7. 治験薬の初回投与前3年以内の別の悪性腫瘍の既往，又は過去に診断された悪性腫瘍の残存病変を示す所見がある被験者。
8. EVの初回投与時点で感染（ウイルス，細菌又は真菌）に対して抗菌薬を全身に投与中の被験者。
9. 活動性B型肝炎（例：HBsAg陽性）又は活動性C型肝炎（例：HCV RNA［定性］を検出）が確認されている被験者。
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（HIV 1又は2）の既往が確認されている被験者。
11. 治験薬の初回投与前6カ月以内の脳血管疾患（脳卒中又は一過性脳虚血発作），不安定狭心症，心筋梗塞又はNew York Heart Association Class III～IVに相当する心症状（うっ血性心不全など）の既往が確認されている被験者。
12. 治験薬の初回投与前4週間以内に放射線治療又は大手術を受けた被験者。
13. 治験薬の初回投与2週間前の時点で化学療法，生物学的製剤，治験薬及び／又は免疫療法による抗がん治療が完了していない被験者。
14. EV又はEV製剤中に含まれる賦形剤に対し過敏症の既往のある被験者；又は，チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で作成した生物学的製剤に対して過敏症であることが知られている被験者。
15. 以下のいずれかに対して過敏症であることが知られている被験者：
- ドセタキセル，又は，製品ラベルに記載された賦形剤のいずれか
- パクリタキセル，又は，製品ラベルに記載された賦形剤のいずれか
- ビンフルニン，又は製品ラベルに記載された賦形剤のいずれか（その他のビンカアルカロイドを含む）
16. 活動性角膜炎又は角膜潰瘍が確認されている被験者。
17. その他の臨床状態により治験薬の投与を受けられない，治験薬の投与に耐えられない又は追跡調査をできない可能性があると治験責任医師等が判断した被験者。
18. 治験薬の初回投与前3カ月以内にコントロール不良の糖尿病の既往を有する被験者。

主試験の治験実施計画書に記載されている除外基準のいずれかに該当する被験者，又は本試験の COE パートに参加するための適格性評価で以下のいずれかに該当する被験者は，COE への参加から除外する：

1. B 群に参加している間に新たな悪性腫瘍と診断された被験者。ただし，非黒色腫皮膚癌患者，根治を目的とした治療を受け，増悪を示す所見のない限局性前立腺癌患者，根治を目的としない監視療法／待機療法中の低リスク又は超低リスク（標準ガイドラインによる）の限局性前立腺癌患者及び種類を問わず上皮内癌患者（完全切除が行われた場合）は組入れを認める。
2. 市販のEV 投与を開始した被験者又は被験者の国で保険が適用され，市販のEV の投与を開始する準備ができている被験者。さらに，COE パートに参加する可能性がある被験者の国で市販のEV が使用可能であり，保険が適用される場合，治験依頼者と別段の協議事項が限り，被験者は市販製品での治療への移行を検討することができる。

1. Subject has preexisting sensory or motor neuropathy Grade >= 2.
2. Subject has active central nervous system (CNS) metastases. Subjects with treated CNS metastases are permitted on study if all the following are true:
o CNS metastases have been clinically stable for at least 6 weeks prior to screening
o If requiring steroid treatment for CNS metastases, the subject is on a stable dose <= 20 mg/day of prednisone or equivalent for at least 2 weeks
o Baseline scans show no evidence of new or enlarged brain metastasis
o Subject does not have leptomeningeal disease
3. Subject has ongoing clinically significant toxicity associated with prior treatment
4. Subject has prior treatment with EV or other monomethyl auristatin E (MMAE)-based Antibody drug conjugates (ADCs).
5. Subject has received prior chemotherapy for urothelial cancer with all available study therapies in the control arm.
6. Subject has received more than 1 prior chemotherapy regimen for locally advanced or metastatic urothelial cancer, including chemotherapy for adjuvant or neo-adjuvant disease if recurrence occurred within 12 months of completing therapy.
7. Subject has history of another malignancy within 3 years before the first dose of study drug, or any evidence of residual disease from a previously diagnosed malignancy.
8. Subject is currently receiving systemic antimicrobial treatment for viral, bacterial, or fungal infection at the time of first dose of EV. Routine antimicrobial prophylaxis is permitted.
9. Subject has known active Hepatitis B (e.g., hepatitis B surface antigen (HBsAg) reactive) or active hepatitis C (e.g. hepatitis C virus (HCV) Ribonucleic Acid (RNA) [qualitative] is detected).
10. Subject has known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection (HIV 1 or 2).
11. Subject has documented history of a cerebral vascular event (stroke or transient ischemic attack), unstable angina, myocardial infarction, or cardiac symptoms (including congestive heart failure) consistent with New York Heart Association Class III-IV within 6 months prior to the first dose of study drug.
12. Subject has radiotherapy or major surgery within 4 weeks prior to first dose of study drug.
13. Subject has had chemotherapy, biologics, investigational agents, and/or antitumor treatment with immunotherapy that is not completed 2 weeks prior to first dose of study drug.
14. Subject has known hypersensitivity to EV or to any excipient contained in the drug formulation of EV; OR subject has known hypersensitivity to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
15. Subject has known hypersensitivity to the following: docetaxel or to any of the other excipients listed in product label, paclitaxel or to any of the other excipients listed in product label and vinflunine or to any of the other excipients listed in product label such as other vinca alkaloids.
16. Subject has known active keratitis or corneal ulcerations.
17. Subject has other underlying medical condition that would impair the ability of the subject to receive or tolerate the planned treatment and follow-up.
18. History of uncontrolled diabetes mellitus within 3 months of the first dose of study drug.

Subject will be excluded from participation in the COE if they meet any of the exclusion criteria listed in the main protocol or if any of the following apply when the patient is evaluated for eligibility to participate in the COE portion of the study:
1. Subject has been diagnosed with a new malignancy while on Arm B in the EV-301 study. Subjects with nonmelanoma skin cancer, localized prostate cancer treated with curative intent with no evidence of progression, low-risk or very low-risk (per standard guidelines) localized prostate cancer under active surveillance/watchful waiting without intent to treat, or carcinoma in situ of any type (if complete resection was performed) are allowed.

2. Subject has already started commercial EV or arrangements have been made for subject to start commercial EV which is reimbursed in their country. Additionally, if EV is commercially available with reimbursement in the potential subject's country, the subject can consider transitioning to the commercial product unless otherwise discussed with sponsor.

20歳以上

20age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing