臨床研究等提出・公開システム

本治験は、中等症から最重症の慢性閉塞性肺疾患患者（COPD）を対象に、 PT010 、 PT003、および PT009を投与したときの有効性および安全性を実薬対照のSymbicort Turbuhaler と比較検討する多施設共同24週間反復投与無作為化二重盲検並行群間比較試験である。本治験は、約160の治験実施医療機関（1施設あたりの登録被験者数は約10～20例）において実施する。これらの治験実施医療機関全体で、本治験の終了被験者が約1,600例となるために、中等症から最重症のCOPD患者約1800例を無作為に割り付ける計画である。被験者は上記薬剤の順に2:2:1:1 の比率で無作為に割り付けられる。BGF MDIおよびGFF MDI治療群にはそれぞれ約600例の被験者が、BFF MDIおよびSymbicort TBH治療群にはそれぞれ約300例の被験者が無作為化される。無作為化はVentolin® HFA （サルブタモール硫酸塩吸入エアゾール剤）投与時の気道可逆性、国、疾患重症度によって層別化される。

Randomized, Parallel Assignment

本治験に登録にされる被験者は、以下の基準を満たしていなければならない。
1. 参加に対する同意説明文書に署名した者
2. Visit 1の時点で40歳以上80歳以下の者
3. 以下に該当する女性は、本治験への登録および参加に適格である:
a. 妊娠の可能性がない者 （閉経から2年経過した女性など、生理学的に妊娠が不可能である者）
b. 妊娠可能であるが、Visit 1に実施した血清妊娠検査の結果が陰性で、以下の許容可能な避妊方法のいずれかを常に正しく使用することに同意した者（Visit 1 [スクリーニング] から最終来院の14日後までの治験期間を通じて、既承認製品の添付文書および医師の指示に従う者）:
・性交渉を行わないこと （それが患者の望む、通常の生活様式である場合）
・治験薬投与の1ヵ月以上前に挿入され、挿入後の年数が3年を超えないlevonorgestrelインプラント
・治験薬投与の1ヵ月以上前におけるプロゲストゲン注射;
・治験薬投与前に経口避妊薬を少なくとも１カ月周期以上投与していること （配合剤またはプロゲストゲン単剤）
・二重防御法: コンドームまたは障壁キャップ （ダイヤフラムまたは子宮頚部／アーチ型キャップ） ＋ 殺精子剤 （発泡剤／ゲル剤／フィルム剤／クリーム剤/坐薬）;
・予想される年間最高避妊失敗率が1%以下であることを示した公表済みデータがあり、資格を有する医師が挿入した子宮内避妊器具;
・膣エストロゲンリング
・経皮避妊パッチ
4. COPD の診断: 米国胸部学会 （ATS）／欧州呼吸器学会 （ERS） （Celli, 2004） またはJRS ガイドライン（JRS, 2013） などの適用される治験実施地域ガイドラインが定義するCOPDの既往歴が臨床的に確認され、以下の特徴を有する患者:
・主に喫煙に起因する有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症反応が関連した進行性気流閉塞
5. タバコの使用: 10 pack-years 以上の喫煙歴のある現喫煙者または元喫煙者（pack-years数= [1日の喫煙本数/20] x喫煙年数 [例えば、1日20 本を10年間の場合、または1日10本を20年間の場合は、10 pack-yearsとなる]）
6. COPDの重症度: COPD の既往歴が臨床的に確認された、以下に定義された重症度の患者:
・Visit 1の FEV1/FVC 比が0.70未満、FEV1 がNHANES III の基準計算式を用いて算出した正常予測値 （またはその他の治験実施地域で適用される正常予測値。日本の場合は、JRSの基準計算式; [JRS, 2013] を使用する） の80%未満でなければならない。
・Visit 2の気管支拡張薬投与後におけるFEV1/FVC 比が0.70 未満、FEV1 がNHANES III の基準計算式を用いて算出した正常予測値 （またはその他の地域で適用される正常予測値。日本の場合は、JRSの基準計算式 [JRS, 2013] を使用する） の25% 以上 80% 未満でなければならない。
・Visit 4の投与60 分前および30 分前に評価されたFEV1の平均がNHANES III の基準計算式を用いて算出した正常予測値 （またはその他の治験実施地域で適用される正常予測値。日本の場合は、JRSの基準計算式 [JRS, 2013] を使用する） の80%未満でなければならない。
・スクリーニング（Visit 2） の時点で症状が見られる （CAT≧10）
7. COPD維持療法が必要な者:
・すべての被験者は、スクリーニングよりも6週間以上前からCOPD管理のために2種類以上の吸入維持療法を受けていなければならない。定期的なSABA および／または定期的なSAMA は、吸入維持療法と見なす。
8. 治験実施計画書に従い現在のCOPD治療を変更することに同意し、治験責任医師等の考えでそれが可能な患者
9. スクリーニング時の臨床検査結果は、治験責任医師等が容認できるものでなければならない。
10. スクリーニング時の ECG の結果は、治験責任医師等が容認できるものでなければならない。
11. Visit 1前6ヵ月以内に撮影した胸部X線写真または胸部／肺のコンピュータ断層撮影 （CT） スキャン画像は、治験責任医師等が容認できるものでなければならない。COPDが原因ではないと考えられる臨床的に重要な異常を示す胸部X線画像を有する患者は、組み入れないこと。Visit 1の時点で最新の胸部X線写真またはCTスキャン（胸部）からの期間が6ヵ月を超えている場合は、胸部X線写真を撮影しなければならない。ただし、放射線学的評価に制限がある国は別で、このような国では過去6ヵ月以内に治験以外の目的で胸部X線写真またはCTスキャン （胸部） 画像を撮影した患者のみの登録が容認される。 また、このような国では、現地の評価の慣例に従い、CTスキャンまたは胸部X線写真撮影の代わりにMRIを使用することができる。
12. 遵守: 被験者は、治験実施計画書に準じて、来院時のすべての評価が終了するまで治験実施医療機関に留まる意志を有していなければならない。

-Given their signed written informed consent to participate.

-Non-child bearing potential (ie, physiologically incapable of becoming pregnant, including any female who is 2 years post-menopausal); or Child bearing potential, has a negative serum pregnancy test at Visit 1, and agrees to acceptable contraceptive methods used consistently and correctly for the duration of the study.

-Subjects with an established clinical history of COPD as defined by the American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), or other local applicable guidelines.

-Current or former smokers with a history of at least 10 pack-years of cigarette smoking.

-Forced expiratory volume in 1 second (FEV1)/Forced vital capacity (FVC) ratio must be <0.70 and FEV1 must be <80% predicted normal value calculated using NHANES III reference equations (or reference norms applicable to other regions).

-Required COPD maintenance therapy:

-All Subjects must have been on two or more inhaled maintenance therapies for the management of their COPD for at least 6 weeks prior to Screening. Scheduled SABA and/or scheduled SAMA are considered inhaled maintenance therapies

Please refer to the study protocol for the complete inclusion criteria list.

以下のいずれかの基準に該当する被験者は治験から除外する。
1. COPD 以外の重大疾患 （治験責任医師等が、治験への参加によって被験者に危険が及ぶ、または治験の結果や被験者の治験参加能力のいずれかに影響を及ぼし得ると判断した疾患または病態）
2. 妊娠中または授乳中の女性、治験期間中に妊娠を予定している女性、または妊娠の可能性があり、容認可能な避妊法を使用していない女性
3. 呼吸器
a) 喘息: 治験責任医師等が喘息と診断した患者
b) α1- 抗トリプシン欠損症: COPDの原因であるα1-抗トリプシン欠損症の患者。
c) その他の呼吸器系障害: 活動期のその他の肺疾患を有する患者
d) 肺容量の減少: Visit 1前6ヵ月以内に肺容量減少術、肺葉切除または気管支鏡下肺容量減少術を受けた患者
e) 入院: Visit 1 （スクリーニング） 前3ヵ月以内またはスクリーニング期間（Visit 1からVisit 4までの） 中にCOPDコントロール不良のために入院した患者。
f) コントロール不良の COPD:コルチコステロイドおよび／または抗生物質のウォッシュアウト期間がVisit 1前4週間未満でVisit 1 （スクリーニング） 前6週間以内またはスクリーニング期間 （Visit 1からVisit 4までの） 中における経口コルチコステロイドまたは抗生剤治療が必要なCOPDの急性増悪と定義される、COPDコントロール不良の患者
g) 下気道感染: 抗生物質のウォッシュアウト期間がVisit 1（スクリーニング）前4週間未満でVisit 1 （スクリーニング） 前6週間以内に、抗生剤を要する下気道感染を認めた患者
h) スクリーニングの少なくとも7日前に回復していない上気道感染（URTI）を有する患者
i) 胸部X-線写真 （正面および側面）の結果、追加の検査／治療を要する、または治験への参加によって患者に危険が及ぶ肺炎または他の病態／異常が疑われる患者 。
j) 肺炎の危険因子: 免疫抑制 （HIV）、上気道のコントロールに影響を及ぼす重度の神経学的疾患、または治験責任医師等が患者の肺炎リスクを大幅に高めると判断した他の危険因子
k) Visit 1前14日以内に臨床的に回復していない肺炎
l) 肺活量測定能:
・許容: 許容基準を満たす （ATS/ERS 許容基準を満たす） スパイロメトリーを実施できない患者
・反復性：Visit 2の気管支拡張薬投与前（60分前または30分前）の少なくとも１つの評価、およびVisit 2の気管支拡張薬投与後の評価でFEV1に関するATS反復性基準を2項目以上満たしており、許容基準を満たす流量-気量曲線が3本以上であるこれらの条件を、スパイロメトリーを実施した時に満たすことができない患者
・ベースライン時のFEV1 安定性: 治験実施計画書で規定されたベースラインの安定性基準を満たすことができない患者。ベースライン時のFEV1 安定性は、Visit 4 の投与60分前および30分前に評価されたFEV1平均値が、先行する2回の来院日に得られた気管支拡張薬投与前のFEV1 平均値 （Visit 2 およびVisit 3に入手した投与前のFEV1の平均） の±20% または200 mL 以内である場合と定義する。
m) 酸素: 1日15時間超を要する長期酸素療法（LTOT）を受けているか、15時間超を要する夜間酸素療法を受けている患者
n) 非侵襲的陽圧換気装置を使用している患者
o) Visit 1前6週間以内およびスクリーニング期間 （Visit 1からVisit 4までの） 中の喫煙習慣 （喫煙の開始または中止） の変化または禁煙プログラムの開始
p) 呼吸リハビリテーション: Visit 1 （スクリーニング） 前4週間以内に急性期の呼吸リハビリテーションプログラムに参加した患者、またはスクリーニング期間中に導入期の呼吸リハビリテーションプログラムに参加する患者。慢性期の呼吸リハビリテーションプログラムに参加中の患者は除外しない。
q) Visit 1 前7日以内、またはスクリーニング期間 （Visit 1 ～Visit 4） 中に、経鼻コルチコステロイド、経鼻抗ヒスタミン薬、または両剤併用による投与レジメンを開始または変更した患者
4. 心疾患
a) 登録前6ヵ月以内に不安定虚血性心疾患、左室不全、または心筋梗塞を認めた記録のある患者。最近の急性冠動脈症候群の既往歴がある患者、または過去3ヵ月以内に経皮的冠インターベンションまたは冠動脈バイパス移植術を受けた患者は除外する。
b) うっ血性心不全 （CHF NYHA Class III/IV） の患者
c) 臨床的に重要なECGの結果異常: 臨床的に重要なECGの結果異常は、以下のいずれか（ただし、それに限定されない）と定義する:
・臨床的に重要な伝導異常 [左脚ブロック、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群またはII度 （モービッツ II型） あるいはIII度の房室ブロックなど （ペースメーカーまたは除細動器が挿入されている場合は除く）]
・臨床的に重要な不整脈 （不規則な心室応答を伴う心房細動、心房粗動、心室性頻脈など）
・心拍数で補正したQT 間隔 （Fridericiaの補正式を使用; QTcF） が QRS<120 ミリ秒 （msec） の患者で500 msec以上、QRS≧120 msecの患者で530 msec以上である
・心拍数が45 bpm未満である。
・治験責任医師等が臨床的に重要と判断したST-T 波の異常
・治験責任医師等が臨床的に重要と見なした上記以外のその他のECGの結果異常。
d) 臨床的にコントロール不良の高血圧: 臨床的に重要なコントロール不良の高血圧患者。
5. 神経系
a) Visit 1 （スクリーニング） 前12ヵ月以内に、抗けいれん薬を要する発作が見られた患者
b) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 （SSRI） またはセロトニン‐ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 （SNRI） の投与を受けており、Visit 1前の少なくとも4週間の投与量が一定でない、またはスクリーニング期間 （Visit 1からVisit 4までの） のいずれかの時点で投与量が変更された、または投与量が最大推奨用量を上回った患者。
c) Visit 1前6ヵ月以内に脳血管障害を起こした患者
6. 腎臓
a) 治験責任医師等が臨床的に重要で、適切な治療によって十分にコントロールされていないと見なした症候性前立腺肥大が認められる患者。Visit 1前6ヵ月以内に経尿道的前立腺切除術または前立腺全摘除術を受けた患者は治験から除外する。
b) 治験責任医師等が臨床的に重要と見なした膀胱頚部閉塞または尿閉が認められる患者
c) Visit 1、およびVisit 2までの再検査で、慢性腎臓病疫学共同研究 （CKD-EPI） の公式 （Levey, 2009） を用いて算出したクレアチニンクリアランスが30 mL/分以下の患者
7. 内分泌
a) 治験責任医師等がコントロール不良と見なした甲状腺機能低下／亢進症、低カリウム血症または副腎機能亢進状態が認められる患者
b) 治験責任医師等がコントロール不良と見なしたI型またはII型糖尿病患者。
8. 肝臓: Visit 1、およびVisit 2までの再検査で、肝機能検査異常 （AST、ALT、総ビリルビンが正常値上限の1.5倍以上） を示した患者。
9. がん:がんを有し、5年以上完全寛解が見られない患者
10. 緑内障: 狭隅角緑内障と診断され、治験責任医師等が治療不十分であると判断した患者。局所眼科用非選択的ベータ遮断薬 （ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、またはチモロールなど） およびプロスタグランジン誘導体を含め、眼圧のコントロールに承認されているすべての薬剤は容認する。
11. 薬物アレルギー: β2刺激薬、ブデソニドまたは他のコルチコステロイド成分、グリコピロニウムまたは他のムスカリン性抗コリン薬、MDIまたはドライパウダーインヘラー （DPI） の成分に対して、過敏性を示したことがある患者
12. 物質乱用: 治験責任医師等によって、重大なアルコールまたは薬物の乱用が見られると判断された患者 （除外基準1を参照）
13. スパイロメトリー実施前の薬剤使用: 各来院日のスパイロメトリー実施前に6時間投与を中止する必要がある短時間作用性気管支拡張薬を中止することが医学的に不可能な患者は除外する。
14. 禁止薬: 本治験のスクリーニング期間および治験薬投与期間において、治験責任医師等が治験実施計画書に定める禁止薬を中止することができないと判断した患者
15. Visit 1 （スクリーニング） 前2週間以内にハーブ系の吸入およびネブライザー製剤を使用し、治験薬投与期間中の使用中止に同意しない患者　
16. ワクチン接種: Visit 1 （スクリーニング） 前7日以内に弱毒生ワクチン接種を受けた患者。
17. 不遵守: 日誌への記録の不遵守 （Visit 4前7日以内に被験者が完了した日誌による評価が70 %未満である場合） など、治験手順を遵守することができない被験者
18. 治験実施医療機関関係者: 治験責任医師、治験分担医師、治験協力者、参加している治験実施医療機関の被雇用者またはこれらの関係者の近親者は、本治験への参加から除外する。
19. 妥当性に問題のある同意: 精神疾患、知的障害、低意欲、物質乱用 （薬物およびアルコールを含む）、または治験参加に対する同意の妥当性を制限するその他の状態がある患者。
20. 禁止薬を使用している患者
21. 治験薬または機器: Visit 1 （スクリーニング） 前30日、または半減期の5倍のいずれか長い期間内における、別の治験での治験薬または機器の使用
22. Hand-to-Breath 調整: MDIでは不十分なhand-to-breath調整を補完するためにスペーサー機器の使用を要する患者
23. 参加歴:以前のPT009試験またはPT010試験に登録した患者

-Significant diseases or conditions other than COPD, which, in the opinion of the Investigator, may put the subject at risk because of participation in the study or may influence either the results of the study or the subject's ability to participate in the study.

-Women who are pregnant or lactating, or are planning to become pregnant during the course of the study, or women of childbearing potential who are not using an acceptable method of contraception.

-Subjects, who in the opinion of the Investigator, have a current diagnosis of asthma.

-Subjects who have been hospitalized due to poorly controlled COPD within 3 months prior to Visit 1 (Screening) or during the Screening Period

-Subjects who have poorly controlled COPD, defined as acute worsening of COPD that requires treatment with oral corticosteroids or antibiotics within 6 weeks prior to Visit 1 (Screening) or during the Screening Period

-Immune suppression or severe neurological disorders affecting control of the upper airway or other risk factors that in the opinion of the Investigator would put the subject at substantial risk of pneumonia.

-Subjects with a diagnosis of narrow angle glaucoma, who, in the opinion of the Investigator, have not been adequately treated.

-Subjects who have a history of hypersensitivity to Beta2-agonists, budesonide or any other corticosteroid components, glycopyrronium or other muscarinic anticholinergics, or any other component of the IMPs.

Please refer to the study protocol for the complete inclusion criteria list.

40歳以上

40age old over

80歳以下

80age old under

男性・女性

Both

試験完了

completed