臨床研究等提出・公開システム

臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

研究の種別		企業治験
治験の区分		主たる治験
初回公表日		平成30年1月31日
最終公表日		令和7年10月8日
中止年月日
試験終了日または中止日		令和6年10月14日
試験の名称		高リスク骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病又は低芽球比率急性骨髄性白血病の患者に対する一次治療としてのPevonedistat＋アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与を比較する第3相ランダム化非盲検比較試験
簡易な試験の名称		高リスク骨髄異形成症候群（HR MDS）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）又は低芽球比率急性骨髄性白血病（AML）の患者に対する一次治療としてのPevonedistat＋アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与の比較試験（PANTHER）
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の氏名
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の所属機関		武田薬品工業株式会社
試験の概要		本治験の被験薬はPevonedistatであり、高リスク骨髄異形成症候群（HR MDS）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）又は低芽球比率急性骨髄性白血病（AML）の被験者を対象に、アザシチジンと併用投与される。本治験はPevonedistat＋アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与の全生存期間（OS）、無イベント生存期間（EFS）、治療の総合効果を比較する試験である。本治験の被験者は約450例を予定している。登録された被験者は、1：1の割合でランダムに割り付けられ、28日間の治療サイクルで以下のいずれかの群に割付けられる。 - Pevonedistat 20 mg/m^2＋アザシチジン 75 mg/m^2、併用投与 - アザシチジン 75 mg/m^2、単独投与すべての被験者にアザシチジンを静脈内又は皮下投与する。併用群に割り付けられた被験者にはPevonedistatも合わせて静脈内投与する。本治験はスペイン、ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、イスラエル、イタリア、米国、オーストラリア、ギリシャ、日本、メキシコ、ポーランド、ロシア、韓国、トルコ、中国、英国で実施され、試験期間は約63ヶ月である。治験薬最終投与から30日後、あるいは、すぐに次の抗悪性腫瘍薬による治療を受ける場合にはその開始前に、投与終了来院を行う。 HR MDS又はCMML患者でAMLへの移行が生じていない被験者に対しては、毎月1回の来院による無イベント生存期間（EFS）の追跡調査を開始し、次治療は開始しない。低芽球比率AML被験者は、完全寛解（CR）からの再発が生じるまで、又は病勢進行（PD）の基準を満たすまで、効果追跡調査のための毎月1回の来院を継続する。すべての被験者はAMLへの移行が確認されたとき（開始時にHR MDS／CMMLの患者）、あるいはPD（低芽球比率AML患者）、全生存期間（OS）の追跡調査（3ヶ月ごと）を開始する。
試験のフェーズ		3
疾患名		骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病又は急性骨髄性白血病
被験者募集状況		参加募集終了
医薬品等の一般名称		アザシチジン + Pevonedistat併用投与、アザシチジン単独投与
販売名
IRBの名称		-
認定番号

総括報告書の概要

管理的事項

登録日		2025年10月08日

２　結果の要約

試験終了日または中止日 / Completion Date or Terminated date	2024年10月14日
実際の症例数 / Actual Enrolled Number	454
試験の対象者に関する背景情報 / Baseline Characteristics	データカットオフ（2022年1月19日）： ITT集団全体での年齢の中央値は73.0歳（範囲：36〜92歳）であり、65歳以上75歳未満及び75歳以上がそれぞれ201名（44%）及び202名（44%）と最も多く、次いで65歳未満が51名（11%）であった。本治験に登録された被験者は、女性［180名（40%）］よりも男性［274名（60%）］の方が多く、ITT集団全体の大多数は白人［369名（81%）］であり、非ヒスパニック系又は非ラテン系［377名（83%）］であった。人口統計学的特性に投与群間で顕著な差は認められなかった。 HR MDS患者324名の大多数がde novo MDS（94%；原疾患）であり、WHO分類ではRAEB-1が102名（31%）、RAEB-2が140名（43%）、IPSS-Rの予後リスク分類ではhighが124名（38%）、very highが121名（37%）であった。ベースライン時の初回診断からの経過期間の中央値は1.45ヵ月（範囲：0ヵ月〜149.7ヵ月）であり、ECOG PSは0又は1がHR MDS患者の40%超でそれぞれ認められた。 HR CMML患者27名の大多数がde novo CMML（89%；原疾患）であり、WHO分類ではCMML-1が14名（52%）、CMML-2が7名（26%）、IPSS-Rの予後リスク分類ではintermediateが10名（37%）、highが12名（44%）であった。ベースライン時の初回診断からの経過期間の中央値は2.17ヵ月（範囲：0.3ヵ月〜55.7ヵ月）であり、ECOG PSは0又は1がHR CMML患者の40%超でそれぞれ認められた。低芽球比率AML患者103名のほとんどがde novo MDS（55%；原疾患）、二次性AML（44%）、又はその他の先行する血液学的疾患（42%）を有し、AMLのWHO分類では「骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病」が71名（69%）、「他に特定されない急性骨髄性白血病」が25名（24%）であった。髄外病変は83%で認められず、細胞遺伝学的検査及び変異に基づくリスク分類ではadverseが65%、indeterminateが17%、ベースライン時の初回診断からの経過期間の中央値は0.72ヵ月（範囲：0.1ヵ月〜10.7ヵ月）、ECOG PSは0又は1が低芽球比率AML患者のそれぞれ30%又は50%で認められた。	Data cut off (19 January 2020): In the entire ITT population, the median age was 73.0 years (range, 36 to 92 years), with most of the patients (201 [44%] and 202 [44%]) in the age groups of 65 to <75 and >=75 years, respectively, followed by 51 patients (11%) in the age group of <65 years. More men (274 [60%]) were enrolled in the study than women (180 [40%]), and the majority of patients in the entire ITT population were white (369 [81%]) and not of Hispanic or Latino ethnicity (377 [83%]). There were no notable differences in demographic characteristics across the treatment arms. Most of the 324 patients with HR MDS had de novo MDS (94%; primary disease) with WHO classifications of RAEB-1 in 102 patients (31%) and RAEB-2 in 140 patients (43%), with 124 patients (38%) and 121 patients (37%) in the high and very high IPSS-R prognostic risk category, a median of 1.45 months (range, 0 to 149.7 months) since initial diagnosis at baseline, and an ECOG PS at baseline of 0 or 1, each in more than 40% of patients with HR MDS. Most of the 27 patients with HR CMML had de novo CMML (89%; primary disease) with WHO classifications of CMML-1 in 14 patients (52%) and CMML-2 in 7 patients (26%), with 10 (37%) and 12 (44%) patients in the intermediate and high IPSS-R prognostic risk category, a median of 2.17 months (range, 0.3 to 55.7 months) since initial diagnosis at baseline, and an ECOG PS at baseline of 0 or 1, each in more than 40% of patients with HR CMML. Most of the 103 patients with low-blast AML had de novo MDS (55%; primary disease), secondary AML (44%) or other antecedent hematologic disease (42%), with WHO classification of AML with "Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes" in 71 (69%) and "Acute myeloid leukemia not otherwise specified" in 25 patients (24%), no evidence of extramedullary disease (83%), cytogenetics and mutation based risk stratification of adverse (65%) or indeterminate (17%), a median of 0.72 months (range, 0.1 to 10.7 months) since initial diagnosis at baseline, and an ECOG PS at baseline of 0 or 1 in 30% or 50% of patients with low-blast AML, respectively.
試験の対象者のフロー / Participant flow	データカットオフ（2022年1月19日）：北米の3ヵ国では、40施設［米国（34施設）、カナダ（4施設）、メキシコ（2施設）］で105名（23%）の被験者が登録された（アザシチジン単独投与群に44名、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群に61名）。各国でランダム化／登録された被験者の数及び割合は、カナダで9名（2%）、メキシコで7名（2%）、米国で89名（20%）であった。北米以外の17ヵ国では、90施設で349名（77%）の被験者が登録された（アザシチジン単独投与群に183名、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群に166名）。各国でランダム化／登録された被験者の数及び割合は、オーストラリアで7名（2%；3施設）、ベルギーで11名（2%；4施設）、ブラジルで28名（6%；5施設）、中国で2名（1%未満；2施設）、チェコ共和国16名（4%；3施設）、フランスで21名（5%；4施設）、ドイツで9名（2%；4施設）、ギリシャで58名（13%；9施設）、イスラエルで12名（3%；6施設）、イタリアで23名（5%；6施設）、日本で38名（8%；14施設）、韓国で6名（1%；4施設）、ポーランドで21名（5%；5施設）、ロシアで34名（7%；3施設）、スペインで49名（11%；9施設）、トルコで10名（2%；6施設）、英国で4名（1%未満；3施設）であった。 ITT集団には、HR MDS患者（324名）、HR CMML患者（27名）、あるいは低芽球比率AML患者（103名）の計454名が含まれ、治験実施計画書に従ってアザシチジン単独投与群（227名）又はpevonedistatとアザシチジンとの併用投与群（227名）に1：1の割合でランダム化した。安全性集団全体は、アザシチジン［220名（97%）］又はpevonedistat＋アザシチジン［223名（98%）］のいずれかの投与を1回以上受けた443名（98%）からなり、これにはHR MDS患者［316名（98%）］、HR CMML患者［27名（100%）］及び低芽球比率AML患者［100名（97%）］の3つの安全性部分集団が含まれた。11名の被験者（HR MDS患者8名、低芽球比率AML患者3名）は、ランダム化されたが治験薬の初回投与前に治験薬の投与を中止したため（すなわち、同意撤回、治験薬投与前の有害事象、又はPDのため）、治験薬の投与を受けず、安全性集団から除外された。安全性集団のすべての被験者をPP集団にも含めた。これは、すべての被験者がいずれかの治験薬を1回以上投与され、また、盲検化されたデータに基づいて治験依頼者の担当医師又は指名された者が行った決定により（すなわち、IA1、IA2又はFAのために治験の盲検を解除する前に）、治験実施計画書からの深刻な（重大な）逸脱が認められPP集団から除外された被験者がいなかったためである。奏効評価可能集団は、アザシチジン［206名（91%）］又はpevonedistat＋アザシチジン［208名（92%）］を1回以上投与され、ベースライン及びベースライン後に1回以上疾患評価を受けた414名（91%）［HR MDS患者295名（91%）を含む］で構成された。全体で最も多かった治験薬投与中止の2つの理由は、有害事象［115名（25%）］及びPD［109名（24%）］であった。興味深いことに、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群の62名（27%）で最も多かったのは有害事象による中止であり、アザシチジン単独投与群の61名（27%）で最も多かった中止理由はPDであった。これはHR MDS患者でも認められており、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群の43名（27%）では有害事象による中止が最も多く、アザシチジン単独投与群の41名（25%）ではPDによる中止が最も多かった。注目すべき点として、HR MDS患者ではアザシチジン単独投与群における被験者本人による中止（投与中止及び試験中止）がpevonedistat＋アザシチジン併用投与群の2倍であった。2021年5月28日のカットオフ日時点で、54名（12%）［アザシチジン単独投与群12名（10%）、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群31名（14%）］が投与を継続中であった。治験中止の主な理由は死亡（すなわち、治験の終了）であり、該当被験者数は全体で284名（63%）、HR MDS患者で200名（62%）であった。最終データカットオフ： ITT集団には、HR MDS患者（324例）、HR CMML患者（27例）、あるいは低芽球比率AML患者（103例）の計454例が含まれ、治験実施計画書に従ってアザシチジン単独投与群（227例）又はpevonedistatとアザシチジンとの併用投与群（227例）に1:1の割合でランダム化した。安全性集団全体は、アザシチジン又はpevonedistat＋アザシチジンのいずれかの投与を1回以上受けた443例（98%）からなり、これにはHR MDS患者［316例（98%）］、HR CMML患者［27例（100%）］及び低芽球比率AML患者［100例（97%）］の3つの安全性部分集団が含まれた。11例の被験者（HR MDS患者8例、低芽球比率AML患者3例）は、ランダム化されたが治験薬の初回投与前に治験薬の投与を中止したため（すなわち、同意撤回、治験薬投与前の有害事象、PD又は「その他」のため）、治験薬の投与を受けず、安全性集団から除外された。安全性集団のすべての被験者をPP集団にも含めた。これは、すべての被験者がいずれかの治験薬を1回以上投与され、また、盲検化されたデータに基づいて治験依頼者の担当医師又は指名された者の評価により、治験実施計画書からの重大な逸脱が認められた被験者がいなかったためである。全体として、北米3ヵ国では40施設で105例（23%）が登録された（アザシチジン単独投与群に44例、pevonedistatとアザシチジンの併用投与群に61例）。北米以外の17ヵ国では90施設で349例（77%）が登録された（アザシチジン単独投与群に183例、pevonedistatとアザシチジンの併用投与群に166例）。全体で最も多かった治験薬投与中止の2つの理由は、有害事象［121例（27%）］及びPD［116例（26%）］であった。治験中止の主な理由は死亡（治験の終了）であり、該当被験者数は全体で305例（67%）であった。	Data cut off (19 January 2020): In the 3 North American countries, overall 105 (23%) patients were enrolled (44 and 61 patients into the singleagent azacitidine or pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 40 sites (US [34], Canada [4], and Mexico [2]) with number and percentage of patients randomized/enrolled in each country as follows: Canada (9 [2%]), Mexico (7 [2%]), and the US (89 [20%]). In the 17 ex-North American countries, overall 349 (77%) patients were enrolled (183 and 166 patients into the single-agent azacitidine arm or the pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 90 sites with number and percentage of patients randomized/enrolled in each country as follows: Australia (7 [2%] at 3 sites), Belgium (11 [2%] at 4 sites), Brazil (28 [6%] at 5 sites), China (2 [<1%] at 2 sites), Czech Republic (16 [4%] at 3 sites), France (21 [5%] at 4 sites), Germany (9 [2%] at 4 sites), Greece (58 [13%] at 9 sites), Israel (12 [3%] at 6 sites), Italy (23 [5%] at 6 sites), Japan (38 [8%] at 14 sites), Korea (6 [1%] at 4 sites), Poland (21 [5%] at 5 sites), Russia (34 [7%] at 3 sites), Spain (49 [11%] at 9 sites), Turkey (10 [2%] at 6 sites), and the United Kingdom (4 [<1%] at 3 sites). In the 17 ex-North American countries, overall 349 (77%) patients were enrolled (183 and 166 patients into the single-agent azacitidine arm or the pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 90 sites with number and percentage of patients randomized/enrolled in each country as follows: Australia (7 [2%] at 3 sites), Belgium (11 [2%] at 4 sites), Brazil (28 [6%] at 5 sites), China (2 [<1%] at 2 sites), Czech Republic (16 [4%] at 3 sites), France (21 [5%] at 4 sites), Germany (9 [2%] at 4 sites), Greece (58 [13%] at 9 sites), Israel (12 [3%] at 6 sites), Italy (23 [5%] at 6 sites), Japan (38 [8%] at 14 sites), Korea (6 [1%] at 4 sites), Poland (21 [5%] at 5 sites), Russia (34 [7%] at 3 sites), Spain (49 [11%] at 9 sites), Turkey (10 [2%] at 6 sites), and the United Kingdom (4 [<1%] at 3 sites). The ITT population included 454 patients with HR MDS (324), HR CMML (27), or low-blast AML (103) that were randomized in a 1:1 ratio to receive either single-agent azacitidine (227 patients) or the combination of pevonedistat + azacitidine (227 patients), as planned in the protocol. The entire safety population consisted of 443 patients (98%) who received at least 1 dose of either azacitidine (220 [97%]) or pevonedistat + azacitidine (223 [98%]), including the 3 safety subpopulations of patients with HR MDS (316 [98%]), patients with HR CMML (27 [100%], and patients with low-blast AML (100 [97%]). A total of 11 patients (8 patients with HR MDS and 3 patients with low-blast AML) were randomized but did not receive treatment with study drug because they discontinued study treatment before receiving the first dose of any study drug (ie, due to withdrawal of consent, pretreatment AE, or PD) and were thus not included in the safety population. All patients of the safety population were also included in the PP population as they received at least 1 dose of any study drug and because none of the patients with major (significant) protocol deviations were excluded from the PP population, as per decisions made by the Takeda Project Clinician or designee, based on blinded data (ie, before unblinding the study for the purpose of IA1, IA2, or FA). The REP population consisted of 414 patients (91%) (including 295 patients [91%] with HR MDS) who received at least 1 dose of azacitidine (206 [91%]) or pevonedistat + azacitidine (208 [92%]) and had a baseline plus at least 1 postbaseline disease assessment. Overall, the 2 most common reasons for discontinuation of study drug were AEs and PD in 115 patients (25%) and 109 patients (24%), respectively. Interestingly, discontinuation due to AE was most common for 62 patients (27%) in the pevonedistat + azacitidine arm, while PD was the most common reason for discontinuation for 61 patients (27%) in the single-agent azacitidine arm. This was also observed in patients with HR MDS, with discontinuation due to AE most common for 43 patients (27%) in the pevonedistat + azacitidine arm, and PD most common for 41 patients (25%) in the single-agent azacitidine arm. Of note, among patients with HR MDS, withdrawal by patient (discontinuation from treatment and from study) was observed at twice the rate in the single-agent azacitidine arm compared with the pevonedistat + azacitidine arm. At the cutoff date of 28 May 2021, treatment was ongoing in 54 patients (12%) (with 12 [10%] in the single-agent azacitidine arm and 31 [14%]) in the pevonedistat + azacitidine arm. The most common reason for discontinuation from study was death (ie, study completion) for 284 patients (63%) overall, and for 200 patients (62%) with HR MDS. Final data cut off: The ITT population included 454 patients with HR MDS (324), HR CMML (27), or low-blast AML (103) who were randomized in a 1:1 ratio to receive either single-agent azacitidine (227 patients) or the combination of pevonedistat + azacitidine (227 patients), as planned in the protocol. The entire safety population consisted of 443 patients (98%) who received at least 1 dose of either azacitidine or pevonedistat + azacitidine, including the 3 safety subpopulations of patients with HR MDS (316 [98%]), patients with HR CMML (27 [100%], and patients with low-blast AML (100 [97%]). A total of 11 patients (8 patients with HR MDS and 3 patients with low-blast AML) were randomized but did not receive treatment with study drug because they discontinued study treatment before receiving the first dose of any study drug (due to withdrawal of consent, pretreatment AE, PD, or "Other") and were thus not included in the safety population. All patients of the safety population were also included in the PP population because they received at least 1 dose of any study drug and none had major protocol deviations, as assessed by the Takeda project clinician or designee, based on blinded data. Overall, 105 (23%) patients were enrolled (44 and 61 patients into the single-agent azacitidine or pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 40 sites in 3 North American countries; 349 (77%) patients were enrolled (183 and 166 patients into the single-agent azacitidine arm or the pevonedistat + azacitidine arm, respectively) at 90 sites in 17 ex-North American countries. Overall, the 2 most common reasons for discontinuation of study drug were AEs and PD in 121 patients (27%) and 116 patients (26%), respectively. The most common reason for discontinuation from study was death (study completion) for 305 patients (67%) overall.
有害事象に関するまとめ / Adverse events	データカットオフ（2022年1月19日）：全体として、pevonedistat（TAK-924/MLN4924）の安全性プロファイルは、20 mg/m^2を点滴静注として投与した過去の試験で認められたものと一致していた。 • すべてのTEAEの発現率は投与群間で同程度であり、アザシチジン単独投与群では219名（100%）、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群では221名（99%）で1件以上のTEAEが認められた。最も高頻度（全被験者の50%超）に発現したTEAEのSOCは、この被験者集団で予測されたものであり、その内訳は、胃腸障害（73%）、一般・全身障害および投与部位の状態（69%）、血液およびリンパ系障害（68%）並びに感染症および寄生虫症（67%）であった。 • 安全性集団全体の20%以上に発現した主なTEAE（PT）は、便秘（39%）、貧血（38%）、好中球減少症及び血小板減少症（各34%）、悪心（32%）、発熱（28%）、下痢（26%）、嘔吐（22%）及び発熱性好中球減少症（21%）であった。アザシチジン単独投与群の全被験者の10%以上に発現したTEAEのうち、発現率がpevonedistat＋アザシチジン併用投与群よりも高かった（5%以上）TEAEはなかった。一方、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群の全被験者の10%以上に発現したいくつかのTEAEのいくつかは、アザシチジン単独投与群よりも発現率がも高かった（5%以上）。その内訳（PT）は、悪心、咳嗽、食欲減退、血小板数減少及び好中球数減少であった。 • 安全性集団全体の15%を超える被験者に発現し、治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断された主なTEAE（PT）は、好中球減少症（26%）、悪心（23%）、血小板減少症（21%）、貧血（19%）、及び便秘（18%）であった。いずれかの群で被験者の5%以上に発現したTEAEのうち、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群よりもアザシチジン単独投与群において発現率が高かった（5%以上）TEAEは少数であり、その内訳（PT）は、好中球減少症及び発熱であった。一方、いずれかの群で被験者の5%以上に発現したTEAEのうち、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群の発現率がアザシチジン単独投与群の発現率よりも高かった（5%以上）TEAE（PT）は、悪心、好中球数減少、下痢、血小板数減少、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加であった。 • 安全性集団全体の20%を超える被験者に発現した主なグレード3以上のTEAE（PT）は両群で同程度であり、貧血（33%）、好中球減少症（32%）、血小板減少症（30%）、及び発熱性好中球減少症（21%）であった。主なグレード3以上のTEAE（いずれかの群で5%以上）の全体的な発現率は投与群間で同程度であり、グレード3以上のTEAEが1件以上認められた被験者は、アザシチジン単独投与群では191名（87%）、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群では200名（90%）であった。Pevonedistatとアザシチジンの併用投与群よりもアザシチジン単独投与群において発現率が高かった（2%以上）グレード3以上のTEAE（PT）は、好中球減少症及び白血球減少症であった。一方、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat＋アザシチジン併用投与群において発現率が高かった（2%以上）グレード3以上のTEAE（PT）は、発熱性好中球減少症、好中球数減少及び血小板数減少であった。 • 安全性解析対象集団全体の15%を超える被験者に発現し、治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAE（PT）は両群で同程度であり、好中球減少症（25%）、血小板減少症（19%）及び貧血（16%）であった。治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAE（いずれかの群で5%以上）の全体的な発現率は、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群［130名（58%）に治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAEが1件以上発現］よりもアザシチジン単独投与群［121名（55%）に治験薬との因果関係があると判断された主なグレード3以上のTEAEが1件以上発現］の方が低かった。Pevonedistatとアザシチジンの併用投与群よりもアザシチジン単独投与群において発現率が高かった（2%以上）治験薬との因果関係があると判断されたグレード3以上のTEAE（PT）は、好中球減少症及び白血球減少症であった。一方、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat＋アザシチジン併用投与群において発現率が高かった（2%以上）治験薬との因果関係があると判断されたグレード3以上のTEAE（PT）は、発熱性好中球減少症、好中球数減少及び血小板数減少であった。 • 本治験で検討した臨床的に注目すべきTEAEの大部分［呼吸困難、貧血（慢性及び悪性疾患）、注入部位反応、注射部位反応、胃腸障害、血小板減少症、血小板数減少、出血SMQ、発熱性好中球減少症、好中球減少症、肺炎（感染性及び好酸球性）、急性腎不全、心不全、心筋症、不整脈、薬剤に関連する肝障害、血管障害（塞栓および血栓、及び高血圧）、血行動態的浮腫、漏出液および体液過剰、造血障害による血球減少症、脱水、及び過敏症］について、以下の少数の例外を除き、懸念される新たな傾向は認められず、2つの投与群間に差（5%以上）は認められなかった。 –– サイクル1で発現した血小板減少症のTEAE及びグレードを問わない血小板減少症のTEAE発現から5日以内に併発した試験期間中の出血（SMQ）のSAEの発現率は、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat＋アザシチジン併用投与群の方が8%高かった。 –– サイクル1における感染症および寄生虫症のTEAEの発現率は、アザシチジン単独投与群よりもpevonedistat＋アザシチジン併用投与群の方が6%高かった。発熱性好中球減少症の発現から5日以内に発現した感染症および寄生虫症のTEAE、好中球減少症の発現から5日以内に発現した感染症および寄生虫症のTEAE、試験期間中に発現したグレード3以上の好中球減少症のTEAE、及び試験期間中に発現したグレード3以上の感染症および寄生虫症のTEAEの発現率は、アザシチジンの単独投与群よりもpevonedistat＋アザシチジン併用投与群の方が5%高かった。 • 試験期間中の死亡の全体的な発現率は投与群間で同程度であり、死亡した被験者は、アザシチジン単独投与群では36名（16%）、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群では38名（17%）であった。死亡率も投与群間で同程度であり、30日死亡率はアザシチジン単独投与群で3%、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群で2%、60日死亡率はアザシチジン単独投与群で7%、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群で6%であった。 • 安全性集団全体で最も高頻度（いずれかの群で被験者の3%以上）に認められたSAE（PT）は、発熱性好中球減少症、肺炎、発熱、敗血症、貧血、敗血症性ショック、及び下気道感染（アザシチジン単独投与群）並びに発熱性好中球減少症、肺炎、貧血、敗血症性ショック、血小板減少症、蜂巣炎、好中球減少症、発熱、及び尿路感染（pevonedistat＋アザシチジン併用投与群）であった。主なSAE（いずれかの群で2名以下）の全体的な発現率は、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群［131名（59%）にSAEが1件以上発現］よりもアザシチジン単独投与群［118名（54%）にSAEが1件以上発現］の方が低かった。その他の治験薬投与後に発現したSAEの発現率はいずれも3%未満であった。 • 最も高頻度（いずれかの群で被験者の2%以上）に認められ、治験責任医師により治験薬との因果関係があると判断されたSAE（PT）は、発熱性好中球減少症、肺炎、発熱、及び貧血（アザシチジン単独投与群）並びに発熱性好中球減少症、肺炎、貧血、血小板減少症、及び敗血症（pevonedistat＋アザシチジン併用投与群）であった。治験薬との因果関係があると判断された主なSAE（いずれかの群で2名以上）の全体的な発現率は、アザシチジン単独投与群の方がpevonedistat＋アザシチジン併用投与群よりも低く、治験薬との因果関係があると判断されたSAEが1件以上認められた被験者はアザシチジン単独投与群で36名（16%）、pevonedistat＋アザシチジン併用投与群で47名（21%）であった。続きは添付資料に記載	Data cut off (19 January 2020): Overall, the safety profile of pevonedistat (TAK-924/MLN4924) was consistent with that observed in previous studies using the 20 mg/m^2 dose, administered as an IV infusion: - The incidence of all TEAEs was similar across both treatment arms, with 219 patients (100%) in the singleagent azacitidine arm who experienced >=1 TEAE and 221 (99%) patients in the pevonedistat + azacitidine arm who experienced >=1 TEAE. The SOCs with the most common (>50% of all patients) TEAEs were expected in this patient population; these included gastrointestinal disorders (73%), general disorders and administration site conditions (69%), blood and lymphatic system disorders (68%), and infections and infestations (67%). - The most common TEAEs occurring in >=20% of patients in the entire safety population included the following PTs, constipation (39%), anaemia (38%), neutropenia and thrombocytopenia (each 34%), nausea (32%), pyrexia (28%), diarrhoea (26%), vomiting (22%), and febrile neutropenia (21%). None of the TEAEs occurring in >=10% of all patients in the single-agent azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than the TEAEs in the pevonedistat + azacitidine arm. Conversely, several TEAEs occurring in >=10% of all patients in the pevonedistat + azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than that of the TEAEs in the single-agent azacitidine arm, including the following PTs: nausea, cough, decreased appetite, platelet count decreased, and neutrophil count decreased. - The most common drug-related TEAEs, as assessed by the investigator, occurring in >15% of patients in the entire safety population included the following PTs: neutropenia (26%), nausea (23%), thrombocytopenia (21%), anaemia (19%), and constipation (18%). A few of the TEAEs, occurring in >=5% of patients in any arm, in the single-agent azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than the TEAEs in the pevonedistat + azacitidine arm, including the following PTs: neutropenia and pyrexia. Conversely, several TEAEs occurring in >=5% of patients in any arm in the pevonedistat + azacitidine arm had a higher incidence (>=5%) than the TEAEs in the single-agent azacitidine arm, including the following PTs: nausea, neutrophil count decreased, diarrhoea, platelet count decreased, alanine aminotransferase increased, and aspartate aminotransferase increased. - The most common Grade >=3 TEAEs occurring in >20% of patients in the entire safety population were similar in both arms and included the following PTs: anaemia (33%), neutropenia (32%), thrombocytopenia (30%), and febrile neutropenia (21%). The overall incidence of the most common (>=5% in any arm) Grade >=3 TEAEs was similar between treatment arms with 191 (87%) patients in the single-agent azacitidine arm and 200 (90%) patients in the pevonedistat + azacitidine arm who experienced >=1 Grade >=3 TEAE. Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the single-agent azacitidine arm than in pevonedistat + azacitidine included the following PTs: neutropenia and leukopenia. Conversely, Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm included the following PTs: febrile neutropenia, neutrophil count decreased, and platelet count decreased. - The most common drug-related Grade >=3 TEAEs, as assessed by the investigator, occurring in >15% of patients in the entire safety population were similar between treatment arms and included the following PTs: neutropenia (25%), thrombocytopenia (19%), and anaemia (16%). The overall incidence of the most common (>=5% in any arm) drug-related Grade >=3 TEAEs was lower in the single-agent azacitidine arm (121 [55%] patients with >=1 drug-related Grade >=3 TEAE) than in the pevonedistat + azacitidine arm (130 [58%] patient with >=1 drug-related Grade >=3 TEAE). Drug-related Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the single-agent azacitidine arm than in the pevonedistat + azacitidine arm included the following PTs: neutropenia and leukopenia. Drug-related Grade >=3 TEAEs occurring at higher incidence (>=2%) in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm included the following PTs: febrile neutropenia, neutrophil count decreased, and platelet count decreased. - For most TEAEs of clinical interest parameters investigated in this study (including: dyspnoea, anaemia [chronic and malignant disease], infusion site reactions, injection site reactions, gastrointestinal disorders, thrombocytopenia, platelet count decreased, haemorrhage SMQ, febrile neutropenia, neutropenia, pneumonia [infective and eosinophilic], acute renal failure, cardiac failure, cardiomyopathy, cardiac arrhythmia, drugrelated hepatic disorders, vascular disorders [embolic and thrombotic and hypertension], hemodynamic oedema, effusions and fluid overload, hematopoietic cytopenias, dehydration, and hypersensitivity), no new concerning trends were observed, and no differences (>=5%) between the 2 treatment arms were observed, with the following few exceptions: -- TEAEs of thrombocytopenia during Cycle 1 and concurrent on-study SAEs of hemorrhage (SMQ) within 5 days of any grade TEAE of thrombocytopenia had an 8% higher incidence rate in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm. -- TEAEs of infections and infestations in Cycle 1 had a 6% higher incidence rate in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm; TEAEs of infections and infestations within 5 days of febrile neutropenia, TEAEs of infections and infestations within 5 days of neutropenia, on-study Grade >=3 TEAEs of neutropenia, and on-study Grade >=3 TEAEs of infections and infestations, had a 5% higher incidence rate in the pevonedistat + azacitidine arm than in the single-agent azacitidine arm. - The overall incidence of on-study deaths was similar between treatment arms with 36 patients (16%) in the single-agent azacitidine arm and 38 patients (17%) in the pevonedistat + azacitidine arm who died. The mortality rates were also similar between treatment arms: 30-day mortality (3% in the single-agent azacitidine and 2% in the in the pevonedistat + azacitidine arm) and 60-day mortality (7% in the single-agent azacitidine and 6% in the in the pevonedistat + azacitidine arm). - The most common SAEs, occurring in >=3% of patients in any arm, in the entire safety population included the PTs of febrile neutropenia, pneumonia, pyrexia, sepsis, anaemia, septic shock, and lower respiratory tract infection (single-agent azacitidine arm); and the following PTs: febrile neutropenia, pneumonia, anaemia, septic shock, thrombocytopenia, cellulitis, neutropenia, pyrexia, and urinary tract infection (pevonedistat + azacitidine arm). The overall incidence of the most common (=<2 patients in any arm) SAEs was lower in the single-agent azacitidine arm (118 patients [54%] with >=1 SAE) than in the pevonedistat + azacitidine arm (131 patients [59%] with >=1 SAE). All other treatment-emergent SAEs occurred at an incidence of <3%. - The most common SAEs, as assessed by the investigator, occurring in >=2% of patients in any arm included the PTs of febrile neutropenia, pneumonia, pyrexia, and anaemia (single-agent azacitidine arm); and the PTs febrile neutropenia, pneumonia, anaemia, thrombocytopenia, and sepsis (pevonedistat + azacitidine arm). The overall incidence of most common (>=2 patients in any arm) drug-related SAEs was lower in the single-agent azacitidine arm than in the pevonedistat + azacitidine arm, with 36 patients (16%) experiencing >=1 drug-related SAE in the single-agent azacitidine arm versus 47 patients (21%) experiencing >=1 drug-related SAE in the pevonedistat + azacitidine arm. See attached document for continued adverse events.
主要評価項目の解析結果 / Primary Outcome Measures	データカットオフ（2022年1月19日）： IRCの評価に基づくEFS評価項目の主要解析［すなわち、AMLへの移行又は死亡（HR MDS又はCMML患者）及び死亡（低芽球比率AML患者）に関するイベント発生までの期間の解析］を、ITT集団全体、HR MDS患者のITT解析対象部分集団、及びHR CMML患者のITT解析対象部分集団について要約した。ITT集団全体のp値は0.557、HR MDS患者のITT解析対象部分集団のp値は0.431、HR CMML患者のITT解析対象部分集団のp値は0.465であり、主要評価項目であるEFSは、評価したいずれの集団においても統計学的有意に達しておらず、K-M曲線の推移は両投与群で類似していた。最終データカットオフ：治験責任医師の評価に基づくEFS評価項目の主要解析［すなわち、AMLへの移行又は死亡（HR MDS又はHR CMML患者）及び死亡（低芽球比率AML患者）に関するイベント発生までの期間の解析］を、ITT集団全体について要約した。ITT集団全体のp値は0.427、HR MDS患者のITT解析対象部分集団のp値は0.466、HR CMML患者のITT解析対象部分集団のp値は0.426であり、主要評価項目であるEFSは、評価したいずれの集団においても統計学的有意に達していなかった。Kaplan-Meier（K-M）曲線の推移は両投与群で類似していた。	Data cut off (19 January 2020): The primary analysis of the EFS endpoint (ie, the time-to-event analysis for transformation to AML or death [patients with HR MDS or CMML] and for death [patients with low-blast AML]), based on the IRC assessments, was summarized for the entire ITT population, for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, and the ITT subpopulation of patients with HR CMML. With a p-value of 0.557 for the entire ITT population, 0.431 for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, and 0.465 for the ITT subpopulation of patients with HR CMML, the primary endpoint of EFS did not reach statistical significance for any population evaluated, and the course of the K-M curves are similar for both treatment arms. Final data cut off: The primary analysis of the EFS endpoint (that is, the time-to-event analysis for transformation to AML or death [patients with HR MDS or HR CMML] and for death [patients with low-blast AML]), based on the investigator assessments, was summarized for the entire ITT population. With a p-value of 0.427 for the entire ITT population, 0.466 for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, and 0.426 for the ITT subpopulation of patients with HR CMML, the primary endpoint of EFS did not reach statistical significance for any population evaluated. The course of the Kaplan Meier (K M) curves was similar for both treatment arms.
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures	データカットオフ（2022年1月19日）：主な副次評価項目であるOSの主要解析（すなわち、死亡に関するイベント発生までの期間の解析）を、ITT集団全体（すなわち、すべてのHR MDS、HR CMML、又は低芽球比率AML患者）、並びにHR MDS患者、HR CMML患者、及び低芽球比率AML患者の3つの部分集団について要約した。ITT集団全体のp値は0.181、HR MDS患者のITT解析対象部分集団のp値は0.092、HR CMML患者のITT解析対象部分集団のp値は0.460、低芽球比率AML患者のITT解析対象部分集団のp値は0.664であり、主な副次評価項目であるOSは、評価したいずれの集団においても統計学的有意に達しなかった。K-M曲線の推移は両投与群で類似していた。最終データカットオフ：主な副次評価項目であるOS（すなわち、死亡に関するtime-to-event解析）の解析は、ITT集団全体及び3つのITT解析対象部分集団について要約した。ITT集団全体のp値は0.152、HR MDS患者のITT解析対象部分集団のp値は0.071、HR CMML患者のITT解析対象部分集団のp値は0.305、低芽球比率AML患者のITT解析対象部分集団のp値は0.349であり、主な副次評価項目であるOSは、評価したいずれの集団においても統計学的有意に達しなかった。K-M曲線の推移は両投与群で類似していた。	Data cut off (19 January 2020): The primary analysis of the key secondary endpoint OS (ie, the time-to-event analysis for death) was summarized for the entire ITT population (ie, all patients with HR MDS, HR CMML, or low-blast AML), and for the 3 ITT subpopulations of patients with HR MDS, patients with HR CMML, and patients with low-blast AML. With a pvalue of 0.181 for the entire ITT population, 0.092 for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, 0.460 for the ITT subpopulation of patients with HR CMML, and 0.664 for the ITT subpopulation of patients with low-blast AML, the key secondary endpoint of OS did not reach statistical significance for any population evaluated. The course of the K-M curves is similar for both treatment arms. Final data cut off: The analysis of the key secondary endpoint OS (that is, the time-to-event analysis for death) was summarized for the entire ITT population and for the 3 ITT subpopulations of patients. With a p-value of 0.152 for the entire ITT population, 0.071 for the ITT subpopulation of patients with HR MDS, 0.305 for the ITT subpopulation of patients with HR CMML, and 0.349 for the ITT subpopulation of patients with low-blast AML, the key secondary endpoint of OS did not reach statistical significance for any population evaluated. The course of the K M curves was similar for both treatment arms.
簡潔な要約 / Brief summary	最終データカットオフ： Pevonedistat-3001試験は完了しており、残りのすべての被験者が試験を中止している。主要CSRの主要解析データカットオフ時点で、54例が投与を継続していた。補遺では、これらの被験者を含む有効性及び安全性の最終データを更新する。本補遺に示すデータは累積的かつ最終的なものであり、主要CSRに記載され、以前に報告された有効性又は安全性の結果を大きく変更するものではない。	Final data cut off: Study Pevonedistat-3001 has been completed, and all remaining patients have discontinued from the study. At the time of primary analysis data cutoff for the primary CSR, 54 patients were still ongoing on treatment; the addendum provides an update of efficacy and safety final data including those patients. The data presented in the addendum are cumulative and final, and do not significantly alter the efficacy or safety results that were presented in the primary CSR and previously reported
公開予定日
出版物の掲載 / Posting of journal publication	有	presence
初回の出版物の掲載日 / Date of the first journal publication of results	2022年09月13日
結果および出版物に関するURL / URL hyperlink(s) related to results and publications	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35728048/

３　IPDシェアリング

IPDデータを共有する計画 / Plan to share IPD	有	Yes
計画の説明 / Plan description	タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ（IPD）へのアクセスを提供します（タケダのデータの共有（Data Sharing）ポリシー：https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5）。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。	Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement.

管理的事項

試験等の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験
登録日	2025年10月08日
jRCT番号	jRCT2080223792

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

試験の名称 / Scientific Title（Acronym）		高リスク骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病又は低芽球比率急性骨髄性白血病の患者に対する一次治療としてのPevonedistat＋アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与を比較する第3相ランダム化非盲検比較試験	A Phase 3, Randomized, Controlled, Open-label, Clinical Study of Pevonedistat Plus Azacitidine Versus Single-Agent Azacitidine as First-Line Treatment for Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes, Chronic Myelomonocytic Leukemia, or Low-Blast Acute Myelogenous Leukemia
簡易な試験の名称 / Public Title（Acronym）		高リスク骨髄異形成症候群（HR MDS）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）又は低芽球比率急性骨髄性白血病（AML）の患者に対する一次治療としてのPevonedistat＋アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与の比較試験（PANTHER）	Pevonedistat Plus Azacitidine Versus Single-Agent Azacitidine as First-Line Treatment for Participants With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (HR MDS), Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML), or Low-Blast Acute Myelogenous Leukemia (AML) (PANTHER)

（２）治験責任医師等に関する事項

科学的な内容の問合せ先 Contact for Scientific Queries	氏名 / Name
	会社名・機関名 / Contact Name for Scientific Queries	武田薬品工業株式会社	Takeda Pharmaceutical Company Limited
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	臨床試験情報お問合せ窓口	Contact for Clinical Trial Information
	連絡先住所 / Address	https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/	https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6204-2111
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com

一般的な問い合わせ先 Contact for Public Queries	担当者氏名 / Name
	会社名・機関名 / Contact Name for Public Queries	武田薬品工業株式会社	Takeda Pharmaceutical Company Limited
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	臨床試験情報お問合せ窓口	Contact for Clinical Trial Information
	連絡先住所 / Address	https://www.takeda.com/ja-jp/who-we-are/research/clinical-trial/contact/	https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6204-2111
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com

承認日 / Date of Approval by IRB		2017年09月13日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

データマネジメント担当機関
データマネジメント担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

モニタリング担当機関
モニタリング担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

監査担当機関
監査担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

統計解析担当機関
統計解析担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

研究・開発計画支援担当機関
研究・開発計画支援担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

調整・管理実務担当機関
調整・管理実務担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

その他の研究を総括する者	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属 / Affiliation
	役職
	Secondary Sponsor の該当性

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無

試験実施施設 / Examination Facility		約120施設	Approximately 120 study centers

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

試験の概要 / Brief Summary		本治験の被験薬はPevonedistatであり、高リスク骨髄異形成症候群（HR MDS）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）又は低芽球比率急性骨髄性白血病（AML）の被験者を対象に、アザシチジンと併用投与される。本治験はPevonedistat＋アザシチジン併用投与とアザシチジン単独投与の全生存期間（OS）、無イベント生存期間（EFS）、治療の総合効果を比較する試験である。本治験の被験者は約450例を予定している。登録された被験者は、1：1の割合でランダムに割り付けられ、28日間の治療サイクルで以下のいずれかの群に割付けられる。 - Pevonedistat 20 mg/m^2＋アザシチジン 75 mg/m^2、併用投与 - アザシチジン 75 mg/m^2、単独投与すべての被験者にアザシチジンを静脈内又は皮下投与する。併用群に割り付けられた被験者にはPevonedistatも合わせて静脈内投与する。本治験はスペイン、ベルギー、ブラジル、カナダ、チェコ、フランス、ドイツ、イスラエル、イタリア、米国、オーストラリア、ギリシャ、日本、メキシコ、ポーランド、ロシア、韓国、トルコ、中国、英国で実施され、試験期間は約63ヶ月である。治験薬最終投与から30日後、あるいは、すぐに次の抗悪性腫瘍薬による治療を受ける場合にはその開始前に、投与終了来院を行う。 HR MDS又はCMML患者でAMLへの移行が生じていない被験者に対しては、毎月1回の来院による無イベント生存期間（EFS）の追跡調査を開始し、次治療は開始しない。低芽球比率AML被験者は、完全寛解（CR）からの再発が生じるまで、又は病勢進行（PD）の基準を満たすまで、効果追跡調査のための毎月1回の来院を継続する。すべての被験者はAMLへの移行が確認されたとき（開始時にHR MDS／CMMLの患者）、あるいはPD（低芽球比率AML患者）、全生存期間（OS）の追跡調査（3ヶ月ごと）を開始する。	The drug being tested in this study is called pevonedistat. Pevonedistat is being tested to treat people with higher-risk myelodysplastic syndromes (HR MDS), chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and low-blast acute myelogenous leukemia (AML) as a combination treatment with azacitidine. This study will look at the overall survival, event-free survival and response to treatment in people who take pevonedistat and azacitidine when compared to people who take single-agent azacitidine. The study will enroll approximately 450 patients. Once enrolled, participants will be randomly assigned in 1:1 ratio (by chance, like flipping a coin) to one of the two treatment groups in 28-day treatment cycles: - Pevonedistat 20 mg/m^2 and azacitidine 75 mg/m^2 combination - Single-agent azacitidine 75 mg/m^2 All participants will receive azacitidine via intravenous or subcutaneous route. Participants randomized to the combination arm will also receive pevonedistat intravenous infusion. This multi-center trial will be conducted Spain, Belgium, Brazil, Canada, Czech Republic, France, Germany, Israel, Italy, the United States, Australia, Greece, Japan, Mexico, Poland, Russia, Korea, Turkey, China and United Kingdom. The overall time to participate in this study is approximately 63 months. Participants will attend the end-of-treatment visit 30 days after the last dose of study drug or before the start of subsequent anti-neoplastic therapy if that occurs sooner. Participants with HR MDS or CMML will have EFS follow-up study visits every month if their disease has not transformed to AML and they have not started subsequent therapy. Participants with low-blast AML will have response follow-up study visits every month until they relapse from CR or meet the criteria for PD. All participants will enter OS follow-up (contacted every 3 months) when they have confirmed transformation to AML (for participants with HR MDS or CMML at enrollment) or experienced PD (for participants with low-blast AML at study enrollment).
試験のフェーズ / Phase		3	3
第1被験者登録・組み入れ日 / Date of First Enrolment		2017年11月28日
予定試験期間（開始日）		2017年11月28日
予定試験期間（終了日）		2024年10月14日
目標症例数 / Target Sample Size		454
試験の種類 / Study Type		介入研究	Interventional
試験等のデザイン Study Design	試験のデザイン / Study Design	ランダム化、非盲検、オープン試験	Randomized, Controlled, Open-label Study
試験等のデザイン Study Design	試験の目的 / Objective	治療	treatment purpose
試験実施国・地域 / Countries / Regions of Recruitment		日本/米国/オーストラリア/ベルギー/ブラジル/カナダ/中国/チェコ/フランス/ドイツ/ギリシャ/イスラエル/イタリア/韓国/メキシコ/ポーランド/ロシア/スペイン/トルコ/英国	Japan/United States/Australia/Belgium/Brazil/Canada/China/Czechia/France/Germany/Greece/Israel/Italy/Korea/Mexico/Poland/Russian/Spain/Turkey/United Kingdom
研究対象者の適格基準 Key inclusion & exclusion criteria	適格基準 / Inclusion Criteria	1. MDS、非増殖性CMML（白血球数13,000/μL未満）又は低芽球比率AMLの診断が形態学的に確定している患者 2.全てのMDS又はCMML患者は、以下に示すIPSS-Rに基づく「予後リスクカテゴリー」のうちのいずれか1つを満たしていなければならない：・Very high（>6点）・High（>4.5～6点）・Intermediate（>3～4.5点）：「予後リスクカテゴリー」がintermediate と評価された患者は、骨髄中の骨髄芽球比率が5%以上でなければならない。 3. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0、1又は2の患者 4. AML患者（芽球比率が20%～30%）については、Walterらが記述する簡易モデルを用いて算定した、化学療法による強力な寛解導入療法についての治療関連死亡（TRM）スコアが4以上でなければならない。 TRMスコアの算出：・0は（年齢61歳未満）の場合、+2は（年齢が61～70歳）の場合、+4は（年齢71 歳以上）の場合・+0は（PS=0）の場合、+2は（PS=1）の場合、+4は（PS >1）の場合・+0は（血小板数が50未満）の場合、+1は（血小板数が50以上）の場合	1. Has morphologically confirmed diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS) or nonproliferative chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (i.e., with white blood cell [WBC] <13,000/microliter [mcL])) or low-blast acute myelogenous leukemia (AML). 2. Has MDS or CMML and must also have one of the following Prognostic Risk Categories, based on the Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R): - Very high (>6 points). - High (>4.5-6 points). - Intermediate (>3-4.5 points): a patient determined to be in the Intermediate Prognostic Risk Category is only allowable in the setting of >=5% bone marrow myeloblasts. 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1, or 2. 4. Participants with AML (20%-30% blasts) must have a treatment-related mortality (TRM) score >=4 for intensive, induction chemotherapy as calculated using the simplified model described by Walter and coworkers. Calculation of TRM score: - 0 for (age <61 years), +2 for (age 61-70 years), +4 for (age >=71 years). - + 0 for (PS=0), +2 for (PS=1), +4 for (PS >1). - + 0 for (platelets <50), +1 for (platelets >=50).
	除外基準 / Exclusion Criteria	1. HR MDS又は低芽球比率AMLに対して化学療法剤や、decitabineやアザシチジンなどのメチル化阻害剤などのその他の抗悪性腫瘍剤による前治療を受けたことがある患者。ヒドロキシウレアによる前治療及びレナリドミドによる前治療は除外対象としない。ただし、レナリドミドが治験薬の初回投与前8週以内に投与されている患者は除外する。 2.骨髄検体の形態学的検査、末梢血あるいは骨髄検体の蛍光in situ ハイブリダイゼーション又は細胞遺伝学的検査、又はその他の許容される分析法によって急性前骨髄球性白血病が診断された患者。 3.白血球数が50,000/μLを超えるAML患者。白血球アフェレーシス又はヒドロキシウレアの投与により白血球数が減少し、適格基準を満たす場合は登録できることとする。 4.強力な化学療法及び／又は同種造血幹細胞移植に適格な患者。強力な化学療法及び／又は同種造血幹細胞移植が適格ではない理由には、下記のうちの1つあるいは2つ以上が該当すると考えられる。・年齢 >75歳・強力な化学療法に耐えることができない（例：芽球比率が20%～30%でTRM ≧4のAML患者）・医師の判断による（例：造血幹細胞のドナーがいない）・患者が不適格となった理由を電子症例報告書（eCRF）に記載すること。 5. AMLによる中枢神経系浸潤を示す臨床的エビデンスあるいは既往歴のいずれかがある患者。 6.重度の肺炎、髄膜炎又は敗血症など、活動性でコントロール不良の感染症又は重度の感染性疾患のある患者。 7.ランダム化前2年以内に別の悪性腫瘍と診断されたか、又はそれに対する治療を受けた者、又は過去に別の悪性腫瘍と診断され、残存腫瘍が認められる者。 8.非黒色腫皮膚癌又は上皮内癌（タイプは問わない）を有する者は手術で完全切除されていれば除外しない。 9.プロトロンビン時間（PT）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）がULNの1.5倍を超えている、又はコントロール不良な活動性の凝固障害若しくは出血性疾患がある患者。ワルファリン、直接トロンビン阻害薬、直接第Xa因子阻害薬、ヘパリンなどによる抗凝固療法を受けている患者は本治験の対象患者から除外する。 10.ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性が既知の者。 11. B型肝炎ウイルス表面抗原血清陽性、又は活動性のC型肝炎ウイルスの感染が既知若しくは疑われる者。注：B型肝炎ウイルスコア抗体が検出されている患者（B型肝炎ウイルス表面抗原が陰性及びB型肝炎ウイルス表面抗体が陰性）は、B型肝炎ウイルスが検出限界未満であること。 12.肝硬変又は重度の肝機能障害が既知の者。 13.不安定狭心症、臨床的に重大な不整脈、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会重症度分類でIII度又はIV度）、治験薬の初回投与前6ヵ月以内に発症した心筋梗塞、若しくは重度の肺高血圧症と定義される心肺疾患が既知の患者。 14. Pevonedistatの初回投与前14日以内に強力なCYP3A誘導剤による治療を受けている患者。	1. HR MDS or low-blast AML with chemotherapy or other antineoplastic agents including hypomethylating agent (HMAs) such as decitabine or azacitidine. Previous treatment is permitted with hydroxyurea and with lenalidomide, except that lenalidomide may not be given within 8 weeks before the first dose of study drug. 2. Has acute promyelocytic leukemia as diagnosed by morphologic examination of bone marrow, by fluorescent in situ hybridization or cytogenetics of peripheral blood or bone marrow, or by other accepted analysis. 3. Participants with AML with a WBC count >50,000/ mcL. Participants who are cytoreduced with leukapheresis or with hydroxyurea may be enrolled if they meet the eligibility criteria. 4. Is eligible for intensive chemotherapy and/or allogeneic stem cell transplantation. The reason a participant is not eligible for intensive chemotherapy and/or allogeneic stem cell transplantation may consist of one or more of the following factors: - Age >75. - Comorbidities. - Inability to tolerate intensive chemotherapy (e.g., participants with AML with 20%-30% blasts and TRM >=4). - Physician decision (e.g., lack of available stem cell donor). - The reason a participant is not eligible should be documented in the electronic case report form (eCRF). 5. Has either clinical evidence of or history of central nervous system involvement by AML. 6. Has active uncontrolled infection or severe infectious disease, such as severe pneumonia, meningitis, or septicemia. 7. Is diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. 8. Has nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone resection. 9. Has prothrombin time (PT) or aPTT >1.5 x upper limit of normal (ULN) or active uncontrolled coagulopathy or bleeding disorder. Participants therapeutically anticoagulated with warfarin, direct thrombin inhibitors, direct factor Xa inhibitors, or heparin are excluded from enrollment. 10. Has known human immunodeficiency virus (HIV) seropositive. 11. Has known hepatitis B surface antigen seropositive, or known or suspected active hepatitis C infection. Note: Participants who have isolated positive hepatitis B core antibody (i.e., in the setting of negative hepatitis B surface antigen and negative hepatitis B surface antibody) must have an undetectable hepatitis B viral load. 12. Has known hepatic cirrhosis or severe preexisting hepatic impairment. 13. Has known cardiopulmonary disease defined as unstable angina, clinically significant arrhythmia, congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV), and/or myocardial infarction within 6 months before first dose, or severe pulmonary hypertension. 14. Has treatment with strong cytochrome P 3A (CYP3A) inducers within 14 days before the first dose of pevonedistat.
	適格基準：年齢（下限） / Minimum Age	18歳以上	18age old over
	適格基準：年齢（上限） / Maximum Age	上限なし	No limit
	適格基準：性別 / Gender	男性・女性	Both
疾患名 / Health Condition or Problem Studied		骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病又は急性骨髄性白血病	Myelodysplastic Syndromes, Chronic Myelomonocytic Leukemia, or Acute Myelogenous Leukemia
対象疾患コード / Code
対象疾患キーワード / Keyword
介入の内容 / Intervention(s)		試験対象薬剤等一般的名称等：アザシチジン + Pevonedistat併用投与薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：1～5日目、8日目及び9日目にアザシチジンを75 mg/m^2（静脈内又は皮下に）投与し、1、3、5日目にpevonedistat 20 mg/m^2を60（±10）分かけて点滴静注投与。治療サイクルは、28日間で、病勢の進行又は許容できなない毒性が認められるまで投与することができる。対象薬剤等一般的名称等：アザシチジン単独投与薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：1～5日目、8日目及び9日目にアザシチジンを75 mg/m^2（静脈内又は皮下に）投与。治療サイクルは、28日間で、病勢の進行又は許容できなない毒性が認められるまで投与することができる。	investigational material(s) Generic name etc : Azacitidine + Pevonedistat INN of investigational material : - Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Azacitidine 75 mg/m^2, intravenous or subcutaneous, on Days 1 to 5, Days 8 and 9 and pevonedistat 20 mg/m^2, 60-minute (plus/minus 10) infusion, intravenous, on Days 1, 3, and 5 in 28-day treatment cycles until disease progression or unacceptable toxicity. control material(s) Generic name etc : Azacitidine INN of investigational material : - Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Azacitidine 75 mg/m^2, intravenous or subcutaneous, on Days 1 to 5, Days 8 and 9 in 28-day treatment cycles until disease progression or unacceptable toxicity.
介入コード / Code
介入キーワード / Keyword
評価項目・方法：主要な評価項目 / Primary Outcome		有効性無イベント生存期間（EFS）評価期間：ランダム化からAMLへの移行、または死亡まで（2021年5月28日のデータカットオフまで（最長約42ヵ月）） EFS：ランダム化からEFSにおけるイベント発現日までの期間と定義した。EFSにおけるイベントは、MDS/CMMLでは、死亡あるいはAML［世界保健機関（WHO）分類では、血中又は骨髄中芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義］への移行と定義し、どちらか早く発現した日までの期間とし、低芽球比率AMLでは死亡と定義した。	Event-Free Survival (EFS) Time Frame: From randomization until transformation to acute myeloid leukemia, or death due to any cause up to data cut-off date: 28 May 2021 (up to approximately 42 months) EFS was defined as the time from randomization to the date of an EFS event. An EFS event was defined as death or transformation to acute myelogenous leukemia (AML) (World Health Organization [WHO] classification as a participant having greater than 20% blasts in the blood or marrow and an increase of blast count by 50%), whichever event occured first, in participants with myelodysplastic syndromes (MDS) or chronic myelomonocytic leukemias (CMML). An EFS event was defined as death in participants with low-blast AML.
評価項目・方法：副次的な評価項目 / Secondary Outcome		1. 有効性：全生存期間（OS）評価期間：ランダム化から死亡まで OS：ランダム化から死因を問わない死亡までの期間。 2. 有効性：6ヵ月生存率評価期間：6ヵ月目まで 3. 有効性：1年生存率評価期間：1年目まで 4. 有効性：30日死亡率評価期間：30日目まで 5. 有効性：60日死亡率評価期間：60日目まで 6. 有効性：HR MDS、HR CMML、HR MDS又はCMML患者におけるAML移行までの期間評価期間：ランダム化からAML移行まで HR MDS／CMML被験者のAML移行までの期間は、ランダム化から独立評価委員会（IRC）の評価によるAMLへの移行が記録されるまでの期間と定義した。 7. 有効性：CR及びCR+血球数の回復不完全な完全寛解（CRi）の被験者割合評価期間：ランダム化からCRまで 8. 有効性：CR+骨髄CRの被験者割合評価期間：ランダム化からCR又は骨髄CRまで 9. 有効性：CR+PR+血液学的改善（HI）の被験者割合評価期間：ランダム化からCR、PR又はHIまで 10. 有効性：CR+骨髄CR+PRの被験者割合評価期間：ランダム化からCR、骨髄CR又はPRまで 11. 有効性：CR+骨髄CR+PR+HIの被験者割合評価期間：ランダム化からCR、骨髄CR、PR又はHIまで 12. 有効性：全奏効の被験者割合評価期間：ランダム化からCR、PRまで、又は、ランダム化からCR、CRi、PRまで HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR/ PRと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+CRi+PRと定義する。 13. 有効性：全奏効2の被験者割合評価期間：ランダム化からCR、PR又はHIまで、CR、CRi 又はPRまで MDS又はCMML被験者の全奏効2は、CR+PR / HIと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効2は、CR+Cri/ PRと定義する。 14. 有効性：CRの期間評価期間：CRからPD又はCRからの再発、CRもしくはPR後の再発が最初に確認されるまで 15. 有効性：CR+Criの期間評価期間：CRからPDが最初に確認されるまで、CRからの再発まで、あるいはCR又はPR後の再発まで 16. 有効性：全奏効（OR）の期間評価期間： 2021年5月28日のデータカットオフまで ORの期間： PDが最初に確認されるまで、又は低芽球比率AML のCRからの再発、HR MDS／CMMLのCR又はPR後の再発まで。 17. 有効性：全奏効2（OR2）の期間評価期間： 2021年5月28日のデータカットオフまで OR2の期間は、PD又は低芽球比率AMLのCRからの再発、HR MDS／CMMLのCR又はPR後の再発が最初に確認されるまでの期間と定義する。HR MDS又はCMML被験者の全奏効2は、CR+PR+HIと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効2は、CR+CRi+PRと定義する。 18. 有効性：赤血球及び血小板輸血非依存達成率評価期間： 2021年5月28日のデータカットオフまで被験者が治験薬の初回投与の8週間前から治験薬最終投与30日後まで、赤血球及び／又は血小板輸血を8週間以上の期間にわたって受けていない場合、被験者は赤血球及び／又は血小板輸血非依存であると定義する。赤血球・血小板輸血非依存性の割合は、赤血球・血小板輸血非依存性となった被験者数をベースライン時に赤血球・血小板輸血依存性であった被験者数で割った数値と定義した。 19. 有効性：赤血球輸血非依存、血小板輸血非依存持続期間評価期間：2021年5月28日のデータカットオフまで赤血球及び血小板輸血非依存の期間は、赤血球・血小板輸血非依存性期間の開始前に最後の赤血球・血小板輸血と、開始8週間以上経過後に最初に赤血球・血小板輸血を受けるまでの間の最長期間と定義した。 20. 有効性：CR、PR又はCRiの初回判定が得られるまでの期間評価期間：ランダム化からCR又はPRまで 21. 有効性：HI達成の被験者割合評価期間：ランダム化からHIまで 22. 有効性：HR MDS、CMMLに関連して1回以上入院した被験者割合評価期間：ランダム化からAML移行まで又はその後の治療開始まで入院被験者のデータはAML移行（HR MDS/CMML被験者)、または、次治療開始までのいずれか早いほうまで収集した。AML移行はWHO分類により、血中及び骨髄中芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義した。 23. 有効性：PD、CR後の再発（低芽球比率AML）、CR又はPR後の再発（HR MDS/CMML）、あるいは死亡までの期間評価期間：ランダム化からPD又はCR後の再発又は何らかの原因による死亡までのいずれか早く生じるものまで 24. 有効性：EORTC QLQ-C30を用いて評価したHRQOL 評価期間： 2021年5月28日のデータカットオフまで EORTC QLQ-C30は5つの機能スケール（身体、役割、認知、情緒及び社会）、9つの症状スケール（疲労、悪心・嘔吐、疼痛、呼吸困難、睡眠障害、食欲喪失、便秘、下痢及び経済的困難）及び全般的QOL/健康状態スケールの30項目から成る。 25. 有効性：Pevonedistatの血漿中濃度評価期間：サイクル1Day1の投与前及び投与後の規定の採取時点（4時間まで）；サイクル1Day3及び5の投与前；サイクル2及び4のDay1の投与後の規定の採取時点（3時間まで）；サイクル4Day3の投与前（1サイクル＝28日間） 26. 有効性：TP53変異、17p欠失が認められた、及び／又は好ましくない細胞遺伝学的リスク群に分類された患者におけるORR 評価期間：ランダム化からCR、CRi及びPRまで（全奏効について、HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR+PRと定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+CRi+PRと定義する。 27. 有効性：TP53変異、17p欠失が認められた、及び／又は好ましくない細胞遺伝学的リスク群に分類された患者におけるEFS 評価期間：ランダム化からAML移行までまたは次治療開始まで MDS／CMML被験者におけるイベントは死亡またはAMLへの移行のいずれか早いほうと定義した。AML移行はWHO分類により、血中及び骨髄中芽球比率が20%超かつ芽球数が50%増加と定義した。低芽球比率AML被験者におけるイベントは死亡と定義した。 28. 有効性：TP53変異、17p欠失が認められた、及び／又は好ましくない細胞遺伝学的リスク群に分類された患者におけるOS 評価期間：ランダム化から死亡まで 29. 有効性：サイクル6までに全奏効率（ORR）を達成した被験者割合評価期間：サイクル6まで（およそ168日まで）全奏効について、HR MDS又はCMML被験者の全奏効は、CR+部分寛解（PR）と定義し、低芽球比率AML被験者の全奏効は、CR+血球数の回復が不完全な完全寛解（CRi）+PRと定義する。	1. Efficacy; Overall Survival (OS) Time Frame: From randomization until death OS is calculated as the time from date of randomization to the date of death due to any cause. 2. Efficacy; Six-Month Survival Rate Time Frame: Up to Month 6 3. Efficacy; One-Year Survival Rate Time Frame: Up to Year 1 4. Efficacy; Thirty-Day Mortality Rate Time Frame: Up to Day 30 5. Efficacy; Sixty-Day Mortality Rate Time Frame: Up to Day 60 6. Efficacy; Time to AML Transformation in HR MDS, HR CMML and HR MDS/CMML Participants Time Frame: From randomization until transformation to AML Time to AML transformation in HR MDS and CMML participants was defined as time from randomization to documented AML transformation as determined by the independent review committee (IRC) assessment. 7. Efficacy; Percentage of Participants with Complete Remission (CR) and CR+Complete Remission with Incomplete Blood Count Recovery (CRi) Time Frame: From randomization until CR 8. Efficacy; Percentage of Participants with CR and Marrow CR Time Frame: From randomization until CR or marrow CR 9. Efficacy; Percentage of Participants with CR, Partial Remission (PR) and Hematologic Improvement (HI) Time Frame: From randomization until, CR, PR or HI 10. Efficacy; Percentage of Participants with CR and Marrow CR and PR Time Frame: From randomization until CR or Marrow CR and PR 11. Efficacy; Percentage of Participants with CR and Marrow CR, PR and HI Time Frame: From randomization until CR, marrow CR, PR or HI 12. Efficacy; Percentage of Participants with Overall Response Rate (ORR) Time Frame: From randomization until CR and PR or CR, CRi and PR Overall response=CR or PR for HR MDS/CMML and CR + CRi + PR for low-blast AML. 13. Efficacy; Percentage of Participants with Overall Response 2 (OR2) Time Frame: From randomization until, CR, PR or HI or CR, CRi or PR OR2=CR, PR or HI for HR MDS/CMML and CR, CRi or PR for low-blast AML. 14. Efficacy; Duration of CR Time Frame: From CR until first documentation of PD or relapse from CR or relapse after CR or PR 15. Efficacy; Duration of CR+CRi Time Frame: From CR until first documentation of PD or relapse from CR or relapse after CR or PR 16. Efficacy; Duration of Overall Response (OR) Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 Duration of OR : response to first documentation of PD or relapse from CR for low-blast AML or relapse after CR or PR for HR MDS/CMML. 17. Efficacy; Duration of OR2 Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 Duration of OR2:response to first documented PD or relapse from CR for low-blast AMLor relapse after CR or PR for HR MDS/CMML. OR2=CR,PR,HI for MDS/CMML and CR,CRi,PR for low-blast AML. 18. Efficacy; Percentage of Participants with Red Blood Cells (RBCs) and Platelet-transfusion Independence Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 A participant was defined as RBC or platelet-transfusion independent if he/she receives no RBC or platelet transfusions for a period of at least 8 weeks before the first dose of study drug through 30 days after the last dose of any study drug. Rate of transfusion independence was defined as number of participants who became transfusion independent divided by the number of participants who were transfusion dependent at Baseline. 19. Efficacy; Duration of RBCs and Platelet-transfusion Independence Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 Duration of RBC and Platelet transfusion independence was defined as the longest time between the last RBC and/or platelet transfusion before the start of the RBC and/or Platelet transfusion-independent period and the first RBC and/or platelet transfusion after the start of the transfusion-independent period, which occurs>= 8 weeks later. 20. Efficacy; Time to First CR or PR or Cri Time Frame: From randomization until CR or PR 21. Efficacy; Percentage of Participants with HI Time Frame: From randomization until HI 22. Efficacy; Percentage of Participants with at least 1 Inpatient Hospital Admissions Related to HR MDS, CMML or Low-blast AML Time Frame: From randomization until transformation to AML or until initiation of subsequent therapy Inpatient hospital admission data was collected through transformation to AML (HR MDS/CMML participants) or disease progression (low-blast AML participants) or until initiation of subsequent therapy (all participants), whichever occured first. Transformation to AML is defined, according to WHO Classification, as a participant having 20% blasts in the blood or marrow and increase of blast count by 50%. 23. Efficacy; Time to PD, Relapse after CR (Low-blast AML), Relapse After CR or PR (HR MDS/CMML), or Death Time Frame: From randomization until PD, relapse after CR, or relapse after CR or PR, or death due to any cause, whichever occurs first 24. Efficacy; Health-Related Quality of Life (HRQOL) using European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire- Core 30 Time Frame: Up to data cut-off date: 28 May 2021 The EORTC QLQ-C30 contains 30 items across 5 functional scales (physical, role, cognitive, emotional, and social), 9 symptom scales (fatigue, nausea and vomiting, pain, dyspnea, sleep disturbance, appetite loss, constipation, diarrhea, and financial difficulties) and a global health status/QOL scale. 25. Efficacy; Plasma Concentration of Pevonedistat Time Frame: Cycle 1 Day 1 predose and multiple time points (up to 4 hours) post dose; Cycle 1 Days 3 and 5 predose; Cycle 2 and 4 Day 1 at multiple time points (up to 3 hours) post dose; Cycle 4 Day 3 predose (Cycle length= 28 days) 26. Efficacy; Percentage of Participants with OR in Participants who have TP53 Mutations, 17p Deletions, and/or are Determined to be in an Adverse Cytogenetic Risk Group Time Frame: From randomization until CR, CRi and PR OR=CR + PR for HR MDS/CMML and CR + CRi + PR for low-blast AML. 27. Efficacy; Event-Free Survival in Participants who have TP53 Mutations, 17p Deletions, and/or are Determined to be in an Adverse Cytogenetic Risk Group Time Frame: From randomization until transformation to AML if eligible or death Event was defined as death or transformation to AML in participants with MDS or CMML, whichever occured first. Transformation to AML was defined, according to world health organization (WHO) Classification as a participant having >20% blasts in the blood or marrow and increase of blast count by 50%. Event was defined as death in participants with low-blast AML. 28. Efficacy; OS in Participants who have TP53 Mutations, 17p Deletions, and/or are Determined to be in an Adverse Cytogenetic Risk Group Time Frame: From randomization until death 29. Efficacy; Percentage of Participants with OR by Cycle 6 Time Frame: Up to Cycle 6 (up to approx. Day 168) Responses for HR MDS/CMML are based on IWG Response Criteria for MDS and for low-blast AML on Revised IWG Response Criteria for AML. OR= CR and PR for HR MDS/CMML and CR+CR with CRi +PR for low-blast AML.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

試験対象薬剤等 / Investigational Material			医薬品	medicine
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	アザシチジン + Pevonedistat併用投与	Azacitidine + Pevonedistat
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	1～5日目、8日目及び9日目にアザシチジンを75 mg/m^2（静脈内又は皮下に）投与し、1、3、5日目にpevonedistat 20 mg/m^2を60（±10）分かけて点滴静注投与。治療サイクルは、28日間で、病勢の進行又は許容できなない毒性が認められるまで投与することができる。	Azacitidine 75 mg/m^2, intravenous or subcutaneous, on Days 1 to 5, Days 8 and 9 and pevonedistat 20 mg/m^2, 60-minute (plus/minus 10) infusion, intravenous, on Days 1, 3, and 5 in 28-day treatment cycles until disease progression or unacceptable toxicity.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	アザシチジン単独投与	Azacitidine
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	1～5日目、8日目及び9日目にアザシチジンを75 mg/m^2（静脈内又は皮下に）投与。治療サイクルは、28日間で、病勢の進行又は許容できなない毒性が認められるまで投与することができる。	Azacitidine 75 mg/m^2, intravenous or subcutaneous, on Days 1 to 5, Days 8 and 9 in 28-day treatment cycles until disease progression or unacceptable toxicity.

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

監査の実施予定の有無

（２）試験等の進捗状況


被験者募集状況 / Recruitment Status	参加募集終了	completed
試験の現状 / Study Status	試験完了	completed
主たる評価項目に係る研究成果 / Summary Results (Primary Outcome Results)	その他の添付資料を参照（結果初回登録日：2022年05月26日）	Refer to attached file on this record (Registration date of initial results: 26 May, 2022)

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

研究対象者への補償の有無
補償の内容	保険への加入の有無
	保険の補償内容
	保険以外の補償の内容

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

試験実施者	武田薬品工業株式会社
Primary Sponsor	Takeda Pharmaceutical Company Limited

共同開発者	-
Secondary Sponsor	-
契約締結の有無
契約締結日
物品提供の有無
物品提供の内容
役務提供の有無
役務提供の内容

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

組織名称 / Name of Funding Organization	-	-
研究費の名称 / Name of Research Funding	-	-

６　IRBの名称等

名称 / Name of IRB	-	-
住所 / Address of IRB	-	-
電話番号 / Phone Number of IRB	-
Eメールアドレス / E-mail Address of IRB	-
審査の状況 / Status of IRB Review	承認	approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

他の登録機関 / Other Registries	有	presence
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	NCT03268954
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	ClinicalTrials.gov	ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	2017-000318-40
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	EU Clinical Trials Register (EU-CTR)	EU Clinical Trials Register (EU-CTR)
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	JapicCTI-183848
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

備考	国際共同研究
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等
	遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15年法律第97号）の対象となる薬物を用いる試験等
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等

（５）全体を通しての補足事項等

関連の試験番号とその名称 / Related Study ID Number and Its Name		Universal Trial Number; U1111-1189-8055 Takeda Study ID; Pevonedistat-3001	Universal Trial Number; U1111-1189-8055 Takeda Study ID; Pevonedistat-3001
その他 / Other		試験実施地域 : 米国、オーストラリア、ベルギー、ブラジル、カナダ、中国、チェコ、フランス、ドイツ、ギリシャ、イスラエル、イタリア、韓国、メキシコ、ポーランド、ロシア、スペイン、トルコ、英国	Region : United States, Australia, Belgium, Brazil, Canada, China Czechia, France, Germany, Greece, Israel, Italy, Korea, Mexico, Poland, Russian, Spain, Turkey, United Kingdom
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） Related Information(e.c. package insert for existing medicine)	名称 / Name
	URL
	上記情報の簡易的な説明 / Brief Description

添付書類

2-1 その他の添付資料１		Pevonedistat-3001-JPN RPPV-2022-05-26.pdf
2-2 その他の添付資料２		Pevonedistat-3001 Additional Summary Results for jRCT.pdf

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

1-1 試験のプロトコールファイル：URL / URL link to protocol file(s)
1-1 試験プロトコールファイル：アップロード / Protocol File(s)：Upload	Pevonedistat-3001-PRT-Redacted.pdf	設定されていません
1-1 試験のプロトコールファイル：版 / Version of protocol file(s)	Amendment 14
1-1 試験のプロトコールファイル：日付 / Date of protocol file(s)	2021年09月21日
2-1 その他の添付資料１	設定されていません
2-1 その他の添付資料２	設定されていません

変更履歴

種別	公表日
終了	令和7年10月8日	(当画面)	変更内容
変更	令和7年9月26日	詳細	変更内容
変更	令和6年12月4日	詳細	変更内容
変更	令和6年9月29日	詳細	変更内容
変更	令和6年1月31日	詳細	変更内容
変更	令和5年4月19日	詳細	変更内容
変更	令和5年4月8日	詳細	変更内容
変更	令和4年5月27日	詳細	変更内容
変更	令和4年3月17日	詳細	変更内容
変更	令和3年2月10日	詳細	変更内容
変更	令和2年8月21日	詳細	変更内容
変更	令和2年5月11日	詳細	変更内容
変更	平成30年12月17日	詳細	変更内容
変更	平成30年11月12日	詳細	変更内容
変更	平成30年11月12日	詳細	変更内容
変更	平成30年1月31日	詳細	変更内容
新規登録	平成30年1月31日	詳細

変更履歴一覧トップ画面

総括報告書の概要

管理的事項

２ 結果の要約

３ IPDシェアリング

管理的事項

１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３ 試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５ 依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６ IRBの名称等

７ その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

６　IRBの名称等

７　その他の事項