臨床研究等提出・公開システム

研究の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験
初回公表日	平成29年12月7日
最終公表日	令和7年2月20日
中止年月日
試験終了日または中止日	令和6年3月25日
試験の名称	再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたcopanlisib（PI3K阻害薬）と標準的な免疫化学療法との併用と標準的な免疫化学療法単独と比較する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、第III相臨床試験：CHRONOS-4
簡易な試験の名称	再発、低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）を対象とした、標準的な免疫化学療法とcopanlisibを併用する第III相試験
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の氏名
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の所属機関
試験の概要	本治験の目的は、再発iNHL患者を対象として、copanlisibを標準的な免疫化学療法（リツキシマブ-ベンダムスチン[R-B]又はリツキシマブ-シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンとプレドニゾン／プレドニゾロンの4製剤 [R-CHOP]）と併用したときの有効性及び安全性を、標準的な免疫化学療法（R-B又はR-CHOP）と比較し評価する事である。対象とする被験者は、リツキシマブ及びアルキル化剤を含むレジメンが1ライン以上3ライン以下の治療歴のある再発iNHL患者とする。被験者は免疫化学療法が必要かつ適応があり、リツキシマブに抵抗性でないこと。（治療抵抗性とは、奏効が認められない場合、又はリツキシマブを含むレジメンの最終サイクルから6か月以内の再燃と定義する。）本試験は、安全性評価パートと第III相パートで構成される。
試験のフェーズ	3
疾患名	非ホジキンリンパ腫
被験者募集状況	参加募集終了
医薬品等の一般名称	Copanlisib (BAY 80-6946)、-
販売名
IRBの名称	国立研究開発法人国立がん研究センター治験審査委員会
認定番号

管理的事項

登録日		2025年02月19日

２　結果の要約

試験終了日または中止日 / Completion Date or Terminated date	2024年03月25日
実際の症例数 / Actual Enrolled Number	551
試験の対象者に関する背景情報 / Baseline Characteristics	SRIパート： Copa＋R-Bの両群及びCopa 45 mg＋R-CHOP群の被験者のほとんどは女性であり、Copa 60 mg＋R-CHOP群及び日本人被験者のほとんどは男性であった。SRIパートでは、年齢中央値の範囲は50.5～68.5歳（年齢範囲：41～82歳）であった。いずれの併用投与群でも、ほとんどの被験者が治験登録時点でステージIVであったが、Copa 45 mg＋R-CHOP群は例外で、ほとんどの被験者はステージIであった。第III相パート： FAS集団の被験者の大多数は男性であり、Copa＋R-B/R-CHOP群では60.7%、Pbo＋R B/R-CHOP群では51.1%を占めた。両投与群ともに年齢中央値は61歳（年齢範囲：26～96歳）であった。iNHLの集団全体及びすべての組織学的亜集団（FL、MZL、SLL、LPL/WM）では、被験者のほとんどが治験登録時点でステージIVであった。	SRI part: Most patients in the Copa+R-B arms and Copa+R CHOP 45-mg arm were females and, in the Copa+R CHOP 60-mg arm and the Japanese patients the majority were male. The median age ranged between 50.5 and 68.5 years (range: 41-82) in the SRI part. Most patients were in Stage IV tumor at study entry in all combinations, except in the 45-mg Copa+R CHOP combination where most patients were in Stage I. Phase 3 part: The majority of patients in the FAS population were males in Copa+R-B/R CHOP arm (60.7%) and Pbo+R B/R CHOP arm (51.1%). The median age was 61 years (range: 26-96) in both the treatment arms. Most patients were in Stage IV tumor at study entry in overall iNHL disease populations and across all histological subpopulations (FL, MZL, SLL, and LPL/WM).
試験の対象者のフロー / Participant flow	SRIパートの安全性の主要変数はサイクル1でのDLTの発現である。第III相パートの有効性の主要変数はPFSである。有効性評価は、各治験実施医療機関及び独立した盲検下の中央評価機関で行われた腫瘍の画像評価に基づいて行う。全被験者を対象として、被験者の本治験の終了理由にかかわらず、生存期間追跡調査の期間中（最後の被験者が治験薬投与を開始してから10年後まで）、3ヵ月（±14日）ごとにOSを追跡する。ただし、追跡データ収集を拒否した被験者を除くこととする。投与期間中のスクリーニング時及び安全性追跡調査来院時に安全性評価を実施した。能動的追跡調査期間中は、治験担当医師により治験と関連があると評価された有害事象（AE）及び重篤な有害事象（SAE）のみ報告した。 Copanlisib及びリツキシマブの薬物動態（PK）を明らかにするため、PK解析用の血液検体を全例から採取した。採取した腫瘍組織検体及び血漿検体は、iNHLにおけるcopanlisibの治療効果／有効性を予測できると考えられるバイオマーカー解析に使用しており、本疾患の理解がより深まることが期待される。第III相パートでは、NCCN-FACT 18項目リンパ腫症状指標（FLymSI-18）質問票により、DRS-Pの「悪化までの期間」及び「改善までの期間」を評価した。その他の有効性の変数はFLymSI-18の総スコア及びサブスケールスコア解析である。	The primary safety variable in the SRI part is the occurrence of dose-limiting toxicities in Cycle 1. The primary efficacy variable in the Phase 3 part is PFS. Efficacy was assessed based on radiological tumor evaluations which were evaluated locally at the study site and by the blinded independent central review. All patients were followed off study for OS at 3-month (+-14 days) intervals during the survival follow-up period (up to 10 years after the last patient started study treatment), independent of the patients reason for study termination, except for patients who object to follow-up data collection. Safety evaluations were performed at Screening during treatment and at the Safety follow-up visit. During the active follow-up period, adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) assessed as related to study procedures by the investigator were reported. Sparse blood samples for PK analysis were collected from all patients to characterize the PK of copanlisib and rituximab. Tumor tissue samples and plasma samples collected were used for biomarker analyses that may be predictive of copanlisib effects/efficacy in iNHL and to contribute to a better understanding of the disease. In the Phase 3 part, "time to deterioration" and "time to improvement" in DRS-P were assessed using the NCCN-FACT Lymphoma Symptom Index-18 (FLymSI-18) questionnaire. Other efficacy variables are FLymSI-18 subscale and total score analyses.
有害事象に関するまとめ / Adverse events	SRIパート：主要変数： SRIパートのSAF集団では、基礎療法としてcopanlisib 45 mg又は60 mgをR-B又はR-CHOPと併用投与した全被験者に、重症度、重篤度又は因果関係を問わず治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）が1件以上発現した。Copanlisib 60 mg＋R-Bを併用投与した日本人被験者全6例（100%）にもTEAEが報告された。Copanlisib 60 mg＋R-Bを投与した日本人被験者1例（16.7%）のみに用量制限毒性（DLT）が報告された。副次評価項目： •最悪の重症度がグレード3のTEAEはCopa 45 mg＋R-CHOP群で高頻度に報告されたが、最悪の重症度がグレード4のTEAE発現率はCopa 45 mg＋R-B群、Copa 60 mg＋R-CHOP群及び日本人のCopa 60 mg＋R-Bコホートで同等であった。 •全体で、基礎療法としてcopanlisib 45 mg又は60 mgをR-B又はR-CHOPと併用投与した全被験者及び日本人のCopa 60 mg＋R-Bコホートに、copanlisibに関連したTEAE及びR-B/R-CHOPに関連したTEAEが報告された。 •Copa 45 mg＋R-B群の計2例（66.7%）及びCopa 60 mg＋R-B群の計3例（42.9%）に治験薬投与下で発現した重篤な有害事象（TESAE）が報告された。Copa 45 mg＋R-CHOP群の計3例（60%）及びCopa 60 mg＋R-CHOP群の全6例（100%）にTESAEが報告された。Copanlisib 60 mg＋R-Bを投与した日本人被験者全3例（50%）にTEAEが報告された。 •SRIパートの治験薬投与期間中又は投与中止後30日以内に、いずれの併用投与群においても死亡の報告はなかった。 •血液学検査：Copa 45 mg＋R-B群では、臨床検査値異常としてリンパ球数減少、好中球数減少及び白血球減少が報告され、最悪の重症度はグレード3及び／又は4であった。Copa 60 mg＋R-B群に組入れられた被験者では、貧血、リンパ球数減少、好中球数減少、血小板数減少及び白血球減少が報告され、最悪の重症度はグレード3及び／又は4であった。Copanlisib 60 mg＋R-Bを投与した日本人被験者では、リンパ球数減少、好中球数減少及び白血球減少が報告され、最悪の重症度はグレード3及び／又は4であった。 Copa 45 mg＋R-CHOP群の被験者では、貧血、リンパ球数減少、好中球数減少、血小板数減少及び白血球減少が報告され、最悪の重症度はグレード3及び4であった。Copa 60 mg＋R-CHOP群では、最悪の重症度がグレード3及び／又は4の貧血、リンパ球数減少、ヘモグロビン増加、好中球数減少、血小板数減少及び白血球減少が報告された。 •生化学検査：Copa＋R-B群及びCopa＋R-CHOP群、並びにcopanlisib 60 mg＋R-Bを投与した日本人被験者では、最悪の重症度がグレード3の臨床検査値異常が報告されたが、基礎療法としてR-B及びR-CHOPを投与した被験者には最悪の重症度がグレード4の臨床検査値異常は報告されなかった。 •血液凝固検査：Copa 45 mg＋R-B群及びCopa 45 mg＋R-CHOP群では、臨床検査値異常が報告された、検査項目に対しグレード分類された特定の検査値を有する被験者はいなかった。Copa 60 mg＋R-B群に組入れられた被験者にaPTT延長が報告され、最悪の重症度はグレード2であった。Copa 60 mg＋R-CHOP群では、最悪の重症度がグレード1及び／又は2のaPTT延長が報告された。第III相パート： •プラセボ＋免疫化学療法と比較して、copanlisib＋免疫化学療法により、TEAE、TESAE、死亡及び治験薬投与中止の発現率は増加した。 •SAF集団では、Copa＋R-B/R-CHOP群の全被験者及びPbo＋R-B/R-CHOP群のほぼすべての被験者（97.3%）にTEAEが1件以上発現した。Copa＋R-B/R-CHOP群で最も多く認められたTEAE（被験者の20.0%以上に発現）は発現率が高い順に、基本語（PT）別で（Copa＋R-B/R-CHOP群対Pbo＋R-B/R-CHOP群）高血糖、高血圧、悪心、好中球数減少、発熱、下痢、好中球減少症、貧血、白血球（WBC）数減少、リンパ球数減少、血小板数減少、体重減少、発疹、嘔吐及び肺炎であった。これらの最も多く認められたTEAEのうち、高血糖、高血圧、発熱、下痢及び体重減少は各投与群の発現率に15.0%以上の差があった。全体として、TEAEの発現率は、Copa＋R-B/R-CHOP群のほうがPbo＋R-B/R-CHOP群よりも高かった。 •最悪の重症度がグレード3及び4のcopanlisibに関連したTEAEは、Copa＋R-B/R-CHOP群（36.9%及び52.5%）のほうがPbo＋R-B/R-CHOP群（26.8%及び33.9%）で対応するプラセボに関連した事象よりも高頻度に発現した。一方、最悪の重症度がグレード1及び2のcopanlisibに関連したTEAEは、Copa＋R-B/R-CHOP群（3.0%及び2.3%）のほうがPbo＋R-B/R-CHOP群（8.6%及び14.0%）で対応するプラセボに関連した事象よりも低頻度に発現した。 •最悪の重症度がグレード3及び4のR-B/R-CHOPに関連したTEAEは、Copa＋R-B/R-CHOP群（27.8%及び53.6%）のほうがPbo＋R-B/R-CHOP群（21.4%及び39.3%）よりも高頻度に発現した。一方、最悪の重症度がグレード1及び2のR-B/R-CHOPに関連したTEAEは、Copa＋R-B/R-CHOP群（3.4%及び7.2%）のほうがPbo＋R-B/R-CHOP群（8.2%及び18.3%）よりも低頻度に発現した。全体として、79例（15.2%）に治験実施計画書の手順に関連したTEAEが報告された。 •全体として、より重症度の高い（グレード3、4及び5）TEAEの発現率は、Copa＋R-B/R-CHOP群のほうがPbo＋R-B/R-CHOP群よりも高かった（96.2%対79.0%）。Copa＋R-B/R-CHOP群では、重症度の高さは主にグレード4（61.6%対44.4%）及びグレード5（3.0%対0.0%）のTEAEに起因するものであった。 •両投与群で報告された全死因死亡率は同等であった［Copa＋R-B/R-CHOP群は68例（25.9%）、Pbo＋R-B/R-CHOP群は62例（24.1%）］。Copa＋R-B/R-CHOP群では死に至るTEAE［8例（3.0%）］が報告されたが、Pbo＋R-B/R-CHOP群では死に至るTEAEは認められなかった。 •Copa＋R-B/R-CHOP群では83.3%、Pbo＋R-B/R-CHOP群では66.9%の被験者に用量変更が報告され、両投与群とも投与中断／遅延が最も多くみられた用量変更の理由であった。 •Copa＋R-B/R-CHOP群におけるcopanlisib中断に至るTEAE（21.7%）は、Pbo＋R-B/R-CHOP群におけるプラセボ中断に至るTEAE（5.8%）よりも高頻度に発現した。 R-B/R-CHOPの中断に至るTEAEは、Pbo＋R-B/R-CHOP群（3.9%）よりもCopa＋R-B/R-CHOP群（16.0%）で高頻度に発現した。 •全体として、高血糖、高血圧、非感染性の肺臓炎、好中球減少症、気道感染、血小板減少症、日和見感染、サイトメガロウイルス感染、リンパ球減少症、非感染性の下痢、間質性肺疾患、非感染性の大腸炎など、特に注目すべきTEAE（PT別）は、Pbo＋R-B/R-CHOP群よりもCopa＋R-B/R-CHOP群で高頻度に発現した。 •臨床検査値異常（Copa＋R-B/R-CHOP群の評価で被験者の10.0%以上に発現）で最悪の重症度がグレード3の事象は（発現率が高い順にPT別で）、高血糖、白血球減少、好中球数減少、リンパ球数減少及び高尿酸血症であった。最悪の重症度がグレード4の臨床検査値異常（Copa＋R-B/R-CHOP群の評価で被験者の2.0%以上に発現）は（発現率が高い順にPT別で）、リンパ球数減少、好中球数減少、白血球減少、血小板数減少、高尿酸血症、高カルシウム血症及び高血糖であった。 •全体として、治験期間中いずれの投与群でも、バイタルサイン、心電図（ECG）、心エコー、又はマルチゲート収集法（MUGA）における主要な安全性所見は認められなかった。	SRI part: Primary variable: Of the SAF population in the SRI, all patients in the copanlisib 45-mg and 60-mg combinations with R-B and R-CHOP each as background therapy experienced at least 1 treatment-emergent adverse event (TEAE) regardless of intensity, seriousness, or causality. All 6 Japanese patients (100%) who received copanlisib 60- mg in combination with R B were also reported to have TEAEs. A dose limiting toxicity (DLT) was reported in only 1 Japanese patient (16.7%) receiving copanlisib 60 mg+R B. Secondary variable: - Worst Grade 3 TEAEs were reported more frequently in the Copa 45-mg+R CHOP combination, whereas the incidence of worst Grade 4 TEAEs was comparable among the Copa 45-mg+R-B, Copa 60-mg+R-CHOP combinations, and Japan Copa 60-mg+R-B cohort. - Overall, all patients in the copanlisib 45-mg and 60-mg combinations, with R-B and R-CHOP each as background therapy, and the Japanese patients in the Copa 60-mg+R-B cohort were reported with copanlisib related TEAEs and with R-B/R-CHOP related TEAEs. - A total of 2 patients (66.7%) and 3 patients (42.9%) were reported with treatment-emergent serious adverse events (TESAEs) in the Copa 45-mg+R-B and Copa 60-mg+R-B combinations, respectively. A total of 3 patients (60%) and all 6 patients (100%) were reported with TESAEs in the Copa 45-mg+R CHOP and Copa 60-mg+R-CHOP combinations, respectively. A total of 3 Japanese patients (50%) who received copanlisib 60-mg+R-B were reported with TESAEs. - No deaths were reported in any of the combinations during SRI study treatment or within 30 days posttreatment discontinuation. - Hematology: In the Copa 45-mg+R-B combination, lymphocyte count decreased, neutrophil count decreased, and white blood cell decreased were the reported laboratory alterations with worst Grade 3 and/or 4 intensities. Patients enrolled in the Copa 60-mg+R-B combination reported anemia, lymphocyte count decreased, neutrophil count decreased, platelet count decreased, and white blood cell decreased with worst Grade 3 and/or 4 intensities. Japanese patients who received copanlisib 60 mg+R-B reported lymphocyte count decreased, neutrophil count decreased, and white blood cell decreased with worst Grade 3 and/or 4 intensities. In the Copa 45-mg+R-CHOP combination, patients reported anemia, lymphocyte count decreased, neutrophil count decreased, platelet count decreased, and white blood cell decreased with worst Grade 3 and 4 intensities. Worst Grade 3 and/or 4 anemia, lymphocyte count decreased, hemoglobin increased, neutrophil count decreased, platelet count decreased, and white blood cell decreased were reported in the Copa 60-mg+R-CHOP combination. - Chemistry: In the Copa+R-B and Copa+R-CHOP combinations and Japanese patients who received copanlisib 60-mg+R-B laboratory alterations were reported with worst Grade 3 intensity, but no patients with R-B and R-CHOP as background therapy reported laboratory alterations with worst Grade 4 intensity. Coagulation: In the Copa 45-mg+R-B combination and the Copa 45-mg+R-CHOP combination, no patients with a specific laboratory-graded value available for a laboratory parameter reported any laboratory alterations. Patients enrolled in the Copa 60-mg+R-B combination reported act PTT prolong with worst Grade 2 intensity. Worst Grade 1 and/or 2 act PTT prolong was reported in the Copa 60- mg+R-CHOP combination. Phase 3 part: - Copanlisib+immunochemotherapy treatment was associated with higher rates of TEAEs, TESAEs, deaths, and treatment discontinuations than the placebo+immunochemotherapy treatment. - In the SAF population, all patients in the Copa+R-B/R-CHOP arm and almost all patients (97.3%) in the Pbo+R-B/R-CHOP arm experienced at least 1 TEAE. The most common TEAEs (occurring in >=20.0% of patients) in decreasing order of incidence in the Copa+R-B/R-CHOP arm by preferred term (PT) were (Copa+R-B/R-CHOP arm vs. Pbo+R-B/R-CHOP arm): hyperglycemia, hypertension, nausea, neutrophil count decreased, pyrexia, diarrhea, neutropenia, anemia, white blood cell count (WBC) count decreased, lymphocyte count decreased, platelet count decreased, weight decreased, rash, vomiting, and pneumonia. Of these most common TEAEs, the following TEAEs had a >=15.0% difference in treatment arm incidence rates: hyperglycemia, hypertension, pyrexia, diarrhea, and weight decreased. Overall, the incidences of the TEAEs were higher in the Copa+R-B/R-CHOP arm than in the Pbo+R-B/R-CHOP arm. - Copanlisib related TEAEs with worst grades of 3 and 4 occurred more commonly in the Copa+R-B/RCHOP arm (36.9% and 52.5%) than the corresponding placebo related events in the Pbo+R-B/RCHOP arm (26.8% and 33.9%). In contrast, copanlisib related TEAEs with a worst grade of 1 and 2 occurred less commonly in the Copa+R-B/R-CHOP arm (3.0% and 2.3%) than the corresponding placebo related events in the Pbo+R-B/R-CHOP arm (8.6% and 14.0%). - R-B/R-CHOP related TEAEs with worst grades of 3 and 4 occurred more commonly in the Copa+RB/ R-CHOP arm (27.8% and 53.6%) than in the Pbo+R-B/R-CHOP arm (21.4% and 39.3%). In contrast, R-B/R-CHOP related TEAEs with worst grades of 1 and 2 occurred less commonly in the Copa+R-B/R-CHOP arm (3.4% and 7.2%) than in the Pbo+R-B/R-CHOP arm (8.2% and 18.3%). Overall, 79 patients (15.2%) reported TEAEs related to study protocol procedure. - Overall, there was a higher incidence of more severe (Grades 3, 4, and 5) TEAEs in the Copa+RB/ R-CHOP arm than in the Pbo+R-B/R-CHOP arm (96.2% vs. 79.0%). In the Copa+R-B/R-CHOP arm, the higher severity was mostly attributed to Grade 4 (61.6% vs. 44.4%) and Grade 5 (3.0% vs. 0.0%) TEAEs. - All-cause death was reported for similar patients in both treatment arms (68 patients [25.9%] in the Copa+R-B/R-CHOP arm and 62 patients [24.1%] in the Pbo+R-B/R-CHOP arm). Fatal TEAEs were reported in the Copa+R-B/R-CHOP arm (8 [3.0%]) and there were no fatal TEAEs in the Pbo+R-B/RCHOP arm. - Dose modifications were reported in 83.3% and 66.9% of patients in the Copa+R-B/R-CHOP and Pbo+R-B/R-CHOP arms, respectively, with interruption/delay being the reason for most common dose modification in both treatment arms. - The TEAEs leading to discontinuation of copanlisib treatment occurred more commonly in the Copa+R-B/R-CHOP arm (21.7%) than TEAEs leading to discontinuation of placebo in the Pbo+R-B/R-CHOP arm (5.8%). The TEAEs leading to discontinuation of R-B/R-CHOP occurred more commonly in the Copa+R-B/R-CHOP arm (16.0%) than in the Pbo+R-B/R-CHOP arm (3.9%). - Overall, TEAEs of special interest (by PT) occurred at a higher incidence in the Copa+R-B/R-CHOP arm than in the Pbo+R-B/R-CHOP arm, including hyperglycemia, hypertension, noninfectious pneumonitis, neutropenia, respiratory tract infections, thrombocytopenia, opportunistic infections, cytomegalovirus infections, lymphopenia, diarrhea noninfectious, interstitial lung disease, and colitis noninfectious. - Laboratory abnormalities (occurring in >=10.0% of the patients with assessments in the Copa+R-B/R-CHOP arm) with the worst grade of 3 were (in decreasing order of incidence by PT): hyperglycemia, white blood cell decreased, neutrophil count decreased, lymphocyte count decreased, and hyperuricemia. Laboratory abnormalities with the worst grade of 4 (occurring in >=2.0% of the patients with assessments in the Copa+R-B/R-CHOP arm) were (in decreasing order of incidence by PT): lymphocyte count decreased, neutrophil count decreased, white blood cell decreased, platelet count decreased, hyperuricemia, hypocalcemia, and hyperglycemia. - Overall, no major safety findings in vital signs, electrocardiogram (ECG), echocardiography, or multiple gated acquisition (MUGA) were observed in either of the treatment arms during the study.
主要評価項目の解析結果 / Primary Outcome Measures	主要変数：第III相パート：無増悪生存期間（PFS） •本治験では、独立した中央評価機関によるPFSの解析の結果、iNHL集団（FAS）（併用投与群各262例）では、Pbo＋R-B/R-CHOP併用療法に対しCopa＋R-B/R-CHOP併用療法の優越性を示すことができなかった［HR＝1.125、95%信頼区間（CI）：0.881～1.437、片側p値＝0.827974］。FAS集団では、Copa＋R-B/R-CHOP群における統計学的及び臨床的に意味のある進行又は死亡のリスク低下は認められなかった。 •PFS期間の中央値は、Copa＋R-B/R-CHOP群で32.9ヵ月（95% CI：24.4～38.6）に対し、Pbo＋R-B/R-CHOP群で33.3ヵ月（95% CI：27.8～42.8）であった。 •治験担当医師の評価によるPFSは独立した中央評価機関によるPFSと一致しており、Copa＋R-B/R-CHOP群に有利な、統計学的に有意な治療効果は示されず、HRは1.097であった（95% CI：0.860～1.400、片側p値＝0.771542）。 •感度分析では、copanlisibをR-B/R-CHOPと併用したときのPFSにおけるプラスの効果は支持されなかった。 •FL組織型サブグループでは、独立評価したPFSに対し、Copa＋R-B/R-CHOP群に有利な、統計学的に有意な治療効果は認められなかった。層別解析によるHRは1.337であった（95% CI：0.994～1.799、片側p値＝0.973286）。 •Copa＋R-B/R-CHOPの投与では、LPL/WM群における有利な傾向を除き、非層別解析ですべてのiNHLの組織学的亜集団について統計学的に有意な進行又は死亡のリスク低下は示されなかった。　oFL：HR：1.294（95% CI：0.965～1.734、片側p値＝0.958064）　oMZL：HR：0.725（95% CI：0.371～1.420、片側p値＝0.173064）　oSLL：HR：0.936（95% CI：0.432～2.028、片側p値＝0.433338）　oLPL/WM：HR：0.593（95% CI：0.252～1.396、片側p値＝0.113264）このような有効性の結果から、治療歴のあるiNHL患者のPFSについては、copanlisibをR-B/R-CHOPと併用投与したとき、統計学的に有意な臨床的有用性は得られなかったことが示された。	Primary variable: Phase 3 part: progression free survival (PFS) - The study failed to demonstrate superiority of Copa+R-B/R-CHOP over Pbo+R-B/R-CHOP in the iNHL population (FAS) (N=262 each combination) based on independent central review of PFS (HR=1.125, 95% confidence interval (CI): [0.881, 1.437], one-sided p=0.827974). No statistically and clinically meaningful reduction in the risk of progression or death in the Copa+R-B/R-CHOP arm was observed in the FAS population. - The median PFS time was 32.9 months (95% CI: [24.4, 38.6]) in the Copa+R-B/R-CHOP arm compared with 33.3 months (95% CI: [27.8, 42.8]) in the Pbo+R-B/R-CHOP arm. - PFS based on investigator assessment was consistent with PFS based on independent central review, demonstrating no statistically significant treatment effect in favor of the Copa+R-B/R-CHOP arm with an HR of 1.097 (95% CI: [0.860, 1.400]; one-sided p=0.771542). - Sensitivity analyses did not support a positive effect of copanlisib in combination with R-B/R-CHOP on PFS. - In the FL histology subgroup, no statistically significant treatment effect was observed in favor of the Copa+R-B/R-CHOP arm for independently assessed PFS. The HR from stratified analyses was 1.337 (95% CI: [0.994, 1.799]; one-sided p=0.973286). - Copa+R-B/R-CHOP treatment did not demonstrate statistically significant reductions in the risk of progression or death across all iNHL histological subpopulations for unstratified analyses, except for a trend towards benefit in the LPL/WM group: o FL: HR: 1.294 (95% CI: [0.965, 1.734]); one-sided p=0.958064 o MZL: HR: 0.725 (95% CI: [0.371, 1.420]); one-sided p=0.173064 o SLL: HR: 0.936 (95% CI: [0.432, 2.028]); one-sided p=0.433338 o LPL/WM: HR: 0.593 (95% CI: [0.252, 1.396]); one-sided p=0.113264 These efficacy results demonstrated that treatment with copanlisib in combination with R-B/R-CHOP did not provide a statistically significant clinical benefit with respect to PFS for patients with previously treated iNHL.
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures	副次変数： SRIパート：最良治療効果 SRIパートでは、Copa 60 mg＋R-B併用療法により、最高CR率（71.4%）及びPR率28.6%が示され、全体的に肯定的な反応が示唆された。Copa 45 mg＋R-CHOP併用療法によっても高いCR率（60.0%）が示され、PR率は20.0%であり、効果的な腫瘍の抑制が示唆された。Copa＋R-B（45 mg及び60 mg）及びCopa 60 mg＋R-CHOPの併用療法では、日本人被験者を対象とするCopa 60 mg＋R-Bコホート及びCopa 45 mg＋R-CHOP併用療法よりも高いORR（CR、VGPR、PR又はMR）が示され、Lugano分類又はOwen基準による独立した中央評価機関の評価でそれぞれ100.0%、83.3%及び80.0%であった。CRRはCopa 60 mg＋R-B及びCopa 45 mg＋R-CHOPの併用療法で高値を示した（それぞれ71.4%及び60.0%）。Copa 60 mg＋R-Bを投与した日本人被験者のコホートの50.0%にCRRが認められた。第III相パート： ORR及びCRR •FAS集団全体では、Pbo＋R-B/R-CHOP及びCopa＋R-B/R-CHOPの各群で同等の奏効率が示され、独立した中央評価機関の評価及びLugano分類又はOwen基準により、ORR［CR、非常に良い部分寛解（VGPR）、PR又は小効果（MR）］又はCRRにおける臨床的有意差は認められなかった。Pbo＋R-B/R-CHOP群でORRがわずかに高く（86.6%対85.5%）、CRRは少し高かったが（41.2%対38.5%）、これらの差に臨床上の意味がある可能性は低い。 •独立した中央評価機関が解析を行ったすべてのiNHLの組織学的亜集団において、copanlisib＋R-B/R-CHOP併用療法によるORR及びCRRのベネフィットは示されなかった。　oFL：ORR：84.0%対87.1%、CR：42.3%対45.5% 　oMZL：ORR：90.7%対87.8%、CR：44.2%対36.7% 　oSLL：ORR：84.2%対80.0%、CR：36.8%対35.0% 　oLPL/WM：ORR：88.0%対92.9%、CR：4.0%対14.3% •ORRに関するその他のサブグループ解析の結果は、治験対象集団全体で観察された結果と一致しており、解析を行ったすべてのサブグループで、ORRに関してCopa＋R-B/R-CHOP群に有利なものではなかった。 DOR、DCR、TTP、TTNT、OS、DRS-Pの悪化までの期間及びDRS-Pの改善までの期間 •DOR中央値は、Copa＋R-B/R-CHOP群で32.2ヵ月（95% CI：22.8～38.8）に対し、Pbo＋R-B/R-CHOP群で32.4ヵ月（95% CI：27.7～42.0）であった。 •DCRは両投与群で高値を示し（Copa＋R-B/R-CHOP群で88.5%、Pbo＋R-B/R-CHOP群で92.4%）、両群間で観察されたDCRに有意差はなかった。 •TTP中央値は、Pbo＋R-B/R-CHOPを投与した被験者（35.0ヵ月、95% CI：30.4～44.8）よりもCopa＋R-B/R-CHOPを投与した被験者（36.1ヵ月、95% CI：30.3～44.0）でわずかに延長し、HRは1.006であった（95% CI：0.777～1.303）。 •iNHL集団では、Copa＋R-B/R-CHOP群とPbo＋R-B/R-CHOP群との比較でTTNTの差は認められず、HRは1.289であった（95% CI：0.962～1.728、片側p値＝0.955865）。 •FAS集団では、死亡の発現率は両投与群で同等であった［Copa＋R-B/R-CHOP：68例（26.0%）、Pbo＋R-B/R-CHOP：62例（23.7%）］。Copa＋R-B/R-CHOP群に死亡リスクの大幅な低下は認められず、HRは1.132であった（95% CI：0.800～1.603）。 •DRS-Pの悪化までの期間及びDRS-Pの改善までの期間については、Copa＋R-B/R-CHOP群とPbo＋R-B/R-CHOP群との比較で有意差は認められず、HRはそれぞれ1.394（95% CI：1.149～1.691）及び0.810（95% CI：0.642～1.020）であった。	Secondary variables: SRI part: Best overall response In the SRI part, Copa 60-mg+R-B combination demonstrated the highest CR rate (71.4%) and a PR rate of 28.6%, indicating a positive overall response. Copa 45-mg+R-CHOP combination also shows a high CR rate (60.0%) and a PR rate of 20.0%, suggesting effective tumor control. Copa+R-B (45 mg and 60 mg) and Copa 60-mg+R-CHOP combination demonstrated a higher ORR (CR, VGPR, PR, or MR) than the Copa 60-mg+RB cohort in Japanese patients and Copa 45-mg+R-CHOP combination, 100.0% vs. 83.3% vs. 80.0%, respectively, as assessed by independent central review based on the Lugano classification or Owen criteria. The CRR was high in the Copa 60-mg+R-B and Copa 45-mg+R-CHOP combinations (71.4% and 60.0%, respectively). CRR was observed in 50.0% of Japanese patients who received Copa 60-mg+R-B cohort Phase 3 part: ORR and CRR - In the total FAS population, Pbo+R-B/R-CHOP and Copa+R-B/R-CHOP demonstrated comparable response rates with no clinically significant differences in ORR (CR, very good partial response [VGPR], PR, or minor response [MR]) or CRR, as assessed by independent central review and based on the Lugano classification or Owen criteria. While ORR was slightly higher in the Pbo+RB/ R-CHOP arm (86.6% vs. 85.5%) and CRR was marginally higher (41.2% vs. 38.5%), these differences are unlikely to have clinical implications. - No benefit in ORR and CRR was demonstrated for copanlisib+R-B/R-CHOP for all iNHL histological subpopulations analyzed by independent central review: o FL: ORR: 84.0% vs. 87.1%; CR: 42.3% vs. 45.5% o MZL: ORR: 90.7% vs. 87.8%; CR: 44.2% vs. 36.7% o SLL: ORR: 84.2% vs. 80.0%; CR: 36.8% vs. 35.0% o LPL/WM: ORR: 88.0% vs. 92.9%; CR: 4.0% vs. 14.3% - The results for the other subgroup analyses of ORR were consistent with the results observed in the total study population and did not favor Copa+R-B/R-CHOP arm with respect to ORR across all subgroups analyzed. DOR, DCR, TTP, TTNT, OS, time to deterioration in DRS-P, and time to improvement in DRS-P - The median DOR was 32.2 months (95% CI: [22.8, 38.8]) in the Copa+R-B/R-CHOP arm compared with 32.4 months (95% CI: [27.7, 42.0]) in the Pbo+R-B/R-CHOP arm. - DCR was high in both treatment arms (88.5% in the Copa+R-B/R-CHOP arm and 92.4% in the Pbo+RB/ R-CHOP arm) with no significant difference in DCR seen between the arms. - The median TTP was slightly longer for patients treated with Copa+R-B/R-CHOP (36.1 months; 95% CI: [30.3, 44.0]) than Pbo+R-B/R-CHOP (35.0 months; 95% CI: [30.4, 44.8]), with an HR of 1.006 (95% CI: [0.777, 1.303]). - No difference in the TTNT was observed in the iNHL population for Copa+R-B/R-CHOP compared with Pbo+R-B/R-CHOP, with an HR of 1.289 (95% CI: [0.962, 1.728]; one-sided p=0.955865). - The incidence of deaths was similar in the treatment arms (Copa+R-B/R-CHOP: 68 patients [26.0%]; Pbo+R-B/R-CHOP: 62 patients [23.7%]) in the FAS population. No substantial reduction in the risk of death was observed in the Copa+R-B/R-CHOP arm, with an HR of 1.132 (95% CI: [0.800, 1.603]). - For time to deterioration in DRS-P and time to improvement in DRS-P, no significant difference was observed between the Copa+R-B/R-CHOP and Pbo+R-B/R-CHOP arms, with HRs of 1.394 (95% CI: [1.149, 1.691] and 0.810 (95% CI: [0.642, 1.020]), respectively.
簡潔な要約 / Brief summary	SRIパートで、標準的な免疫化学療法（R-BまたはR-CHOP）との併用時におけるcopanlisibの推奨用量（RP3D）は60 mgと決定され、R-BまたはR-CHOPとの併用が安全で許容可能であることが確認された。Copa 60 mg + R-Bの投与で最高CR率71.4%、PR率28.6%が得られ、Copa 45 mg + R-CHOPではCR率60.0%、PR率20.0%であった。しかし、第III相パートでのFAS集団の中央評価では、Copa + R-B/R-CHOP療法がプラセボ + R-B/R-CHOP療法に対してPFSの優越性を示さず、主要評価項目は達成されなかった。病勢進行や死亡リスクの低下、ORRやCRRにおいて臨床的有用性は認められず、死亡率に有意差はなかった。copanlisib +免疫化学療法では、グレード4のTEAEやTESAEの発現率が増加したが、大半のTEAEは管理可能であった。全体として、iNHLの対象集団でのcopanlisibのベネフィット・リスク比は好ましくないと評価された。	In the SRI part, the recommended dose of copanlisib was set at 60mg, and confirmed its safety and tolerability. The Copa 60mg + R-B treatment achieved CR: 71.4% and PR: 28.6%. Meanwhile, Copa 45mg + R-CHOP showed CR: 60.0% and PR: 20.0%. However, in the Ph3 part, Copa + R-B/R-CHOP did not show superiority in PFS compared to placebo + R-B/R-CHOP. The incidence of grade 4 TEAEs increased but most reported TEAEs were manageable. Overall, the benefit-risk ratio of copanlisib in iNHL was deemed unfavorable.
公開予定日
出版物の掲載 / Posting of journal publication	有	presence
初回の出版物の掲載日 / Date of the first journal publication of results	2021年07月02日
結果および出版物に関するURL / URL hyperlink(s) related to results and publications	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34389273/

３　IPDシェアリング

IPDデータを共有する計画 / Plan to share IPD	無	No
計画の説明 / Plan description

試験等の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験
登録日	2025年02月19日
jRCT番号	jRCT2080223744

（１）試験等の名称

試験の名称 / Scientific Title（Acronym）		再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたcopanlisib（PI3K阻害薬）と標準的な免疫化学療法との併用と標準的な免疫化学療法単独と比較する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、第III相臨床試験：CHRONOS-4	A Phase III, randomized, double-blind, controlled, multicenter study of intravenous PI3K inhibitor copanlisib in combination with standard immunochemotherapy versus standard immunochemotherapy in patients with relapsed indolent non-Hodgkins lymphoma (iNHL) - CHRONOS-4
簡易な試験の名称 / Public Title（Acronym）		再発、低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）を対象とした、標準的な免疫化学療法とcopanlisibを併用する第III相試験	Phase III study of copanlisib with standard immunochemotherapy in relapsed iNHL

（２）治験責任医師等に関する事項

科学的な内容の問合せ先 Contact for Scientific Queries	氏名 / Name	谷河賞彦	Tanigawa Takahiko
	会社名・機関名 / Contact Name for Scientific Queries	バイエル薬品株式会社	Bayer Yakuhin, Ltd.
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	お問い合わせ窓口	Dedicated contact
	連絡先住所 / Address	大阪府大阪市北区梅田2-4-9	2-4-9 Umeda, Kita-ku, Osaka, Osaka
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6133-6363
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	byl_ct_contact@bayer.com

一般的な問い合わせ先 Contact for Public Queries	担当者氏名 / Name	お問い合わせ窓口	Dedicated contact
	会社名・機関名 / Contact Name for Public Queries	バイエル薬品株式会社	Bayer Yakuhin, Ltd.
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	お問い合わせ窓口	Dedicated contact
	連絡先住所 / Address	大阪府大阪市北区梅田2-4-9	2-4-9 Umeda, Kita-ku, Osaka, Osaka
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6133-6363
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	byl_ct_contact@bayer.com

承認日 / Date of Approval by IRB		2017年11月01日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

データマネジメント担当機関
データマネジメント担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

モニタリング担当機関
モニタリング担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

監査担当機関
監査担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

統計解析担当機関
統計解析担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

研究・開発計画支援担当機関
研究・開発計画支援担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

調整・管理実務担当機関
調整・管理実務担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

その他の研究を総括する者	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属 / Affiliation
	役職
	Secondary Sponsor の該当性

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無

試験実施施設 / Examination Facility

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

（１）試験等の目的及び内容

試験の概要 / Brief Summary		本治験の目的は、再発iNHL患者を対象として、copanlisibを標準的な免疫化学療法（リツキシマブ-ベンダムスチン[R-B]又はリツキシマブ-シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンとプレドニゾン／プレドニゾロンの4製剤 [R-CHOP]）と併用したときの有効性及び安全性を、標準的な免疫化学療法（R-B又はR-CHOP）と比較し評価する事である。対象とする被験者は、リツキシマブ及びアルキル化剤を含むレジメンが1ライン以上3ライン以下の治療歴のある再発iNHL患者とする。被験者は免疫化学療法が必要かつ適応があり、リツキシマブに抵抗性でないこと。（治療抵抗性とは、奏効が認められない場合、又はリツキシマブを含むレジメンの最終サイクルから6か月以内の再燃と定義する。）本試験は、安全性評価パートと第III相パートで構成される。	The purpose of this study is to assess whether copanlisib in combination with standard immunochemotherapy (rituximab in combination with bendamustine [R-B] and rituximab in combination with a 4 drug combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone/prednisolone [R-CHOP]) is effective and safe, compared with placebo in combination with standard immunochemotherapy (R-B or R-CHOP) in patients with relapsed iNHL who have received at least one, but at most three, lines of treatment, including rituximab and alkylating agents. Patients should be in need of and fit for immunochemotherapy and should not be resistant to rituximab (resistance defined as lack of response, or progression within 6 months of the last course of treatment with a rituximab containing regimen). This study will be composed of two parts: Safety run-in and phase III part.
試験のフェーズ / Phase		3	3
第1被験者登録・組み入れ日 / Date of First Enrolment		2017年11月21日
予定試験期間（開始日）		2017年11月01日
予定試験期間（終了日）		2024年12月01日
目標症例数 / Target Sample Size		52
試験の種類 / Study Type		介入研究	Interventional
試験等のデザイン Study Design	試験のデザイン / Study Design	並行群間盲検化無作為化有効性	Parallel Blinding Randomized Efficacy
試験等のデザイン Study Design	試験の目的 / Objective	治療	treatment purpose
試験実施国・地域 / Countries / Regions of Recruitment		日本/アジア（日本以外）/北米/南米/欧州/オセアニア/アフリカ	Japan/Asia except Japan/North America/South America/Europe/Oceania/Africa
研究対象者の適格基準 Key inclusion & exclusion criteria	適格基準 / Inclusion Criteria	・組織学的にCD20陽性のiNHLと確定診断されており、以下の組織型に分類される患者　−　濾胞性リンパ腫（FL）Grade 1、2又は3a 　−　治験組入れ時にリンパ球絶対数5 x 109/L未満の小リンパ球性リンパ腫（SLL）　−　リンパ形質細胞性リンパ腫／Waldenstrom型マクログロブリン血症（LPL/WM）　−　辺縁帯リンパ腫（MZL）（脾臓、節性、又は節外性）・リツキシマブをベースとした免疫化学療法及びアルキル化剤を含む1ライン以上3ライン以下の治療歴のある再発又は進行患者。なお、治療歴とは、2ヵ月以上の単剤療法、連続2サイクル以上の多剤化学療法、自家造血細胞移植又は放射免疫療法のいずれか1つとする。Copanlisib以外のPI3K阻害薬での治療歴は、治療抵抗性が認められない場合は許容する。・WM以外の患者は、Lugano分類による2次元での測定可能病変（放射線未照射）を少なくとも1つ有するものとする。・WMの患者で、ベースラインの画像評価時、2次元での測定可能病変が1つも認められない例では、IgMの最低値が基準値上限（ULN）の2倍以上であるIgMパラプロテインを認め、免疫固定法で陽性の場合を「測定可能病変」と定義し、これに合致するものとする。・18歳以上の男性又は女性患者・Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の一般状態が2以下の患者・少なくとも3ヵ月間の生存が期待される患者・スクリーニング時に、新鮮又は保存腫瘍組織を提供可能な患者・治験薬投与開始前7日以内に実施した臨床検査値が適切な患者・左室駆出率（LVEF）：50％以上	- Histologically confirmed diagnosis of CD20 positive iNHL with histological subtype limited to: - Follicular lymphoma G1-2-3a Small lymphocytic lymphoma with absolute lymphocyte count < 5x10E9/L at study entry - Lymphoplasmacytoid lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia (LPL/WM) - Marginal zone lymphoma (splenic, nodal, or extra-nodal) - Patients must have relapsed after at least 1 but at most 3 prior lines of therapy, including rituximab and alkylating agents. A previous regimen is defined as one of the following: at least 2 months of single-agent therapy; at least 2 consecutive cyclesof polychemotherapy; autologous transplant; radioimmunotherapy. Previous exposure to other PI3Ki is acceptable provided there is no resistance. - Non-WM must have at least one bi-dimensionally measurable lesion (that has not been previously irradiated) according to the Lugano Classification. - Patients affected by WM who do not have at least one bi-dimensionally measurable lesion in the baseline radiologic assessment must have measurable disease, defined as presence of immunoglobulin M (IgM) paraprotein with a minimum IgM level >= 2 x upper limit of normal (ULN) and positive immunofixation test. - Male or female patients >= 18 years of age - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status =< 2 - Life expectancy of at least 3 months - Availability of fresh tumor tissue and/or archival tumor tissue at Screening - Adequate baseline laboratory values collected within 7 days of starting the study treatment - Left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 50%
	除外基準 / Exclusion Criteria	・組織学的にGrade 3bの濾胞性リンパ腫（FL）、形質転換又は慢性リンパ性白血病と確定診断された患者。・リツキシマブによる前治療に抵抗性の患者［治療抵抗性は、奏効が認められていないか、又はリツキシマブを含む療法（リツキシマブ維持療法を含む）の最終サイクル完了後6ヵ月以内に増悪が認められていることと定義する］・間質性肺疾患若しくは重度の肺機能障害、又はその両方の既往又は合併している患者（治験担当医師の判定による）・中枢神経系にリンパ腫病変を有する患者・スクリーニング時にHbA1cが8.5％を超える患者・ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に既感染であることが判明している患者。・B型肝炎（HBV）又はC型肝炎（HCV）患者。B型肝炎表面抗原（HBsAg）又はB型肝炎コア抗体（HBcAb）が陽性であった患者は、HBV-DNAが陰性であれば適格とする。この場合には、予防的な抗ウイルス療法を実施する。HCV抗体が陽性であった患者は、HCV-RNAが陰性であれば適格とする。・最適な治療を受けているにもかかわらず、コントロール不良な高血圧の患者（治験担当医師の判定による）・ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類クラス3以上のうっ血性心不全の患者	- Histologically confirmed diagnosis of follicular lymphoma grade 3b or transformed disease, or chronic lymphocytic leukemia. - Rituximab resistance at any line of therapy (resistance defined as lack of response, or progression within 6 months of the last course of treatment with a rituximab containing regimen) - History or concurrent condition of interstitial lung disease and/or severely impaired lung function (as judged by the investigator) - Known lymphomatous involvement of the central nervous system - HbA1c > 8.5% at Screening - Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection - Hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) infection. Patients positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) will be eligible if they are negative for HBV-DNA, these patients should receive prophylactic antiviral therapy. Patients positive for anti-HCV antibody will be eligible if they are negative for HCV-RNA. - Uncontrolled hypertension despite optimal medical management (per investigators assessment) - Histologically confirmed diagnosis of follicular lymphoma grade 3b or transformed disease, or chronic lymphocytic leukemia. - Rituximab resistance at any line of therapy (resistance defined as lack of response, or progression within 6 months of the last course of treatment with a rituximab containing regimen) - History or concurrent condition of interstitial lung disease and/or severely impaired lung function (as judged by the investigator) - Known lymphomatous involvement of the central nervous system - HbA1c > 8.5% at Screening - Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection - Hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) infection. Patients positive for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis B core antibody (HBcAb) will be eligible if they are negative for HBV-DNA, these patients should receive prophylactic antiviral therapy. Patients positive for anti-HCV antibody will be eligible if they are negative for HCV-RNA. - Uncontrolled hypertension despite optimal medical management (per investigators assessment) - Congestive heart failure > New York Heart Association (NYHA) class 2
	適格基準：年齢（下限） / Minimum Age	18歳以上	18age old over
	適格基準：年齢（上限） / Maximum Age	上限なし	No limit
	適格基準：性別 / Gender	男性・女性	Both
疾患名 / Health Condition or Problem Studied		非ホジキンリンパ腫	Lymphoma, Non-Hodgkin
対象疾患コード / Code
対象疾患キーワード / Keyword
介入の内容 / Intervention(s)		試験対象薬剤等一般的名称等：Copanlisib (BAY 80-6946) 薬剤・試験薬剤：Copanlisib 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：copanlisibは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤として提供される。バイアル当たりの総充填量は60 mgである。凍結乾燥剤を生理食塩水で溶解し、点滴静注用の溶液とする。R-Bを併用する被験者は、copanlisibは各サイクル（28日）の1、8、15日目に投与する。Copanlisibを投与後、リツキシマブ、ベンダムスチンの順で投与する。R-CHOPを併用する被験者は、copanlisibは各サイクル（21日）の1、8日目に投与する。Copanlisib投与後、リツキシマブ、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンを投与する。プレドニゾン／プレドニゾロン錠は5日間投与する。対象薬剤等一般的名称等：- 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：--- その他用法・用量、使用方法：プラセボは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤として提供される。今回開発したプラセボ凍結乾燥剤は、添加剤の組成、並びに溶解及び用量調製の手順がcopanlisibの60 mg製剤と等しい。プラセボは上記したcopanlisibと同様に投与される。プラセボは第III相試験パートのみ適用される。	investigational material(s) Generic name etc : Copanlisib (BAY 80-6946) INN of investigational material : Copanlisib Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Copanlisib is supplied as lyophilized preparation in a 6 mL injection vial. The total amount of copanlisib per vial is 60 mg. The solution for IV infusions is obtained after reconstitution with normal saline solution. For patients on R-B dosing of copanlisib will be administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Copanlisib will be administered and then rituximab followed by bendamustine. For patients on R-CHOP dosing of copanlisib will be administered on Days 1 and 8 of each 21-day cycle. Copanlisib will be administered before rituximab followed by cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine infusions. Prednisone/prednisolone tablets to be taken for 5 days. control material(s) Generic name etc : - INN of investigational material : - Therapeutic category code : --- Other Dosage and Administration for Investigational material : Placebo is supplied as lyophilized preparation in a 6 mL injection vial. The developed placebo lyophilisate is equivalent to the 60 mg copanlisib formulation, with regard to the composition of excipients and the instructions for reconstitution and dose preparation. Placebo dosing will be administered as per copanlisib described above. Applies to the phase III part of the study only.
介入コード / Code
介入キーワード / Keyword
評価項目・方法：主要な評価項目 / Primary Outcome		安全性有効性薬物動態・Copanlisibを標準的な免疫化学療法と併用した場合の無増悪生存期間（PFS）の延長について、プラセボ（標準的な免疫化学療法併用）に対する優越性が認められるかどうか評価する（第III相パート）。 53か月	safety efficacy pharmacokinetics - Evaluation whether copanlisib in combination with standard immunochemotherapy, is superior to placebo and standard immunochemotherapy assessed by the prolongation of progression free survival (PFS) - applicable to Phase III part - 53 months
評価項目・方法：副次的な評価項目 / Secondary Outcome		安全性有効性薬物動態その他・客観的奏効率（ORR）・奏効期間（DOR）・完全奏効率（CRR）・無増悪期間（TTP）・次の抗リンパ腫治療までの期間（TTNT）・全生存期間（OS、5年生存率）・疾患関連症状（disease-related symptoms）の改善までの期間及び悪化までの期間］・FLymSI-18質問票を用いたDRS-P評価 53か月	safety efficacy pharmacokinetics other - Objective tumor response rate (ORR) - Duration of tumor response (DOR) - Complete tumor response rate (CRR) - Time to tumor progression (TTP) - Time to next anti-lymphoma treatment (TTNT) - Overall survival (OS) - Number of participants with adverse events as a measure of safety and tolerability - Physical (DRS-P) will be assessed using the NCCN-FACT Lymphoma Symptom Index-18 (FLymSI-18) questionnaire - 53 months

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

試験対象薬剤等 / Investigational Material			医薬品	medicine
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Copanlisib (BAY 80-6946)	Copanlisib (BAY 80-6946)
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Copanlisib	Copanlisib
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	copanlisibは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤として提供される。バイアル当たりの総充填量は60 mgである。凍結乾燥剤を生理食塩水で溶解し、点滴静注用の溶液とする。R-Bを併用する被験者は、copanlisibは各サイクル（28日）の1、8、15日目に投与する。Copanlisibを投与後、リツキシマブ、ベンダムスチンの順で投与する。R-CHOPを併用する被験者は、copanlisibは各サイクル（21日）の1、8日目に投与する。Copanlisib投与後、リツキシマブ、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンを投与する。プレドニゾン／プレドニゾロン錠は5日間投与する。	Copanlisib is supplied as lyophilized preparation in a 6 mL injection vial. The total amount of copanlisib per vial is 60 mg. The solution for IV infusions is obtained after reconstitution with normal saline solution. For patients on R-B dosing of copanlisib will be administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Copanlisib will be administered and then rituximab followed by bendamustine. For patients on R-CHOP dosing of copanlisib will be administered on Days 1 and 8 of each 21-day cycle. Copanlisib will be administered before rituximab followed by cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine infusions. Prednisone/prednisolone tablets to be taken for 5 days.
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	-
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	--- その他	--- Other
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	プラセボは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤として提供される。今回開発したプラセボ凍結乾燥剤は、添加剤の組成、並びに溶解及び用量調製の手順がcopanlisibの60 mg製剤と等しい。プラセボは上記したcopanlisibと同様に投与される。プラセボは第III相試験パートのみ適用される。	Placebo is supplied as lyophilized preparation in a 6 mL injection vial. The developed placebo lyophilisate is equivalent to the 60 mg copanlisib formulation, with regard to the composition of excipients and the instructions for reconstitution and dose preparation. Placebo dosing will be administered as per copanlisib described above. Applies to the phase III part of the study only.

（１）監査の実施予定

監査の実施予定の有無

（２）試験等の進捗状況


被験者募集状況 / Recruitment Status	参加募集終了	completed
試験の現状 / Study Status	試験完了	completed
主たる評価項目に係る研究成果 / Summary Results (Primary Outcome Results)

研究対象者への補償の有無
補償の内容	保険への加入の有無
	保険の補償内容
	保険以外の補償の内容

（１）依頼者等に関する事項

試験実施者	バイエル薬品株式会社
Primary Sponsor	Bayer Yakuhin, Ltd.

共同開発者	-
Secondary Sponsor
契約締結の有無
契約締結日
物品提供の有無
物品提供の内容
役務提供の有無
役務提供の内容

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

組織名称 / Name of Funding Organization	-
研究費の名称 / Name of Research Funding	-

名称 / Name of IRB	国立研究開発法人国立がん研究センター治験審査委員会	National Cancer Center Hospital Institutional Reveiew Board
住所 / Address of IRB	東京都中央区築地5-1-1	5-1-1, Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo
電話番号 / Phone Number of IRB
Eメールアドレス / E-mail Address of IRB
審査の状況 / Status of IRB Review	承認	approved

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

他の登録機関 / Other Registries	有	presence
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	NCT02626455
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	ClinicalTrials.gov	ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	JapicCTI-173800
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

備考	国際共同研究	該当する
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等
	遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15年法律第97号）の対象となる薬物を用いる試験等
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等

（５）全体を通しての補足事項等

関連の試験番号とその名称 / Related Study ID Number and Its Name
その他 / Other		<お問い合わせについて> お問い合わせの内容により、ご回答できない場合がありますのでご了承お願いします。 1) 国内での臨床試験の情報公開は、公開できる項目が法令等により制限されています。実施医療機関名、参加方法、目標とする効能・効果（治験の場合）等は、お問い合わせを受けてもお答えできません。 2) 病気の診断や治療に関する情報については弊社でお答えできませんので、医療機関にご相談ください。 3) お問い合わせ内容に対するご回答は、祝祭日、年末年始、夏季休業等を除く弊社営業時間内に順次対応します。ご回答が遅れる場合がありますので、予めご了承をお願いします。 4) お問い合わせ内容によっては、より詳細な質問用紙にご記入をお願いする場合があります。 <個人情報の取り扱いについて> お問い合わせに際して知り得た個人情報については、お問い合わせへの回答のために使用します。
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） Related Information(e.c. package insert for existing medicine)	名称 / Name
	URL
	上記情報の簡易的な説明 / Brief Description

2-1 その他の添付資料１		設定されていません
2-2 その他の添付資料２		設定されていません

1-1 試験のプロトコールファイル：URL / URL link to protocol file(s)
1-1 試験プロトコールファイル：アップロード / Protocol File(s)：Upload	【公開用】17833_J_Protocol_Amendment9_ver.5.0_final20230428_CL0509.pdf	設定されていません
1-1 試験のプロトコールファイル：版 / Version of protocol file(s)	5.0
1-1 試験のプロトコールファイル：日付 / Date of protocol file(s)	2023年04月28日
2-1 その他の添付資料１	設定されていません
2-1 その他の添付資料２	設定されていません

臨床研究等提出・公開システム

総括報告書の概要

管理的事項

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

管理的事項

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６　IRBの名称等

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

種別	公表日
終了	令和7年2月20日	(当画面)	変更内容
変更	令和6年1月19日	詳細	変更内容
変更	令和2年8月4日	詳細	変更内容
変更	平成31年1月28日	詳細	変更内容
新規登録	平成29年12月7日	詳細

総括報告書の概要

管理的事項

２ 結果の要約

３ IPDシェアリング

管理的事項

１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３ 試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５ 依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６ IRBの名称等

７ その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

６　IRBの名称等

７　その他の事項