臨床研究等提出・公開システム

臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

研究の種別		企業治験
治験の区分		主たる治験
初回公表日		平成29年9月7日
最終公表日		令和7年9月17日
中止年月日
試験終了日または中止日		令和6年11月15日
試験の名称		再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたcopanlisib（リツキシマブ併用）の有効性及び安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第III相臨床試験：CHRONOS-3
簡易な試験の名称		再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者におけるcopanlisibとリツキシマブの併用
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の氏名
科学的な内容の問い合わせ先(代表)の所属機関		バイエル薬品株式会社
試験の概要		本治験の目的は、リツキシマブを含む1ライン以上の治療歴のある再発性低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）患者で、copanlisibをリツキシマブと併用した場合のPFSの延長について、プラセボ（リツキシマブ併用）に対する優越性が認められるかどうかを評価することである。さらに、copanlisibの安全性及び忍容性についても評価する。被験者約567例を、盲検下で両投与群、すなわちcopanlisib＋リツキシマブ併用療法群又はプラセボ＋リツキシマブ併用療法群のいずれかに無作為に割付ける。 Copanlisibは28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。プラセボはcopanlisibと同日に投与する。リツキシマブは、最大投与回数を8回として、サイクル1の1、8、15、22日目、サイクル3、5、7、9の1日目に投与する。 Copanlisib又はプラセボの投与期間は、病勢の進行、忍容できない毒性が認められるまで、又は治験薬投与の中止に関する別の基準に合致するまでとする。治験薬投与終了後、被験者は安全性追跡調査期間又は能動的追跡調査期間に移行する。有効性は無増悪生存期間（無作為割付けから、病態の進行が確認されるまで又はあらゆる原因による死亡までの期間）で評価する。病勢の進行は、スクリーニング時、及び能動的追跡調査期間においては1年目は8週毎、2年目は12週毎、3年目は24週毎に行う腫瘍の画像評価により確定される。安全性解析及び薬物動態解析の目的で血液検体が採取される。保存腫瘍検体及び血液検体がバイオマーカー解析及び中央病理判定の目的で収集される。骨髄は中央病理判定のために、治験実施医療機関で採取される。
試験のフェーズ		3
疾患名		非ホジキンリンパ腫
被験者募集状況		参加募集終了
医薬品等の一般名称		Copanlisib (BAY 80-6946)、-、リツキシマブ
販売名
IRBの名称		国立研究開発法人国立がん研究センター治験審査委員会
認定番号

総括報告書の概要

管理的事項

登録日		2025年09月17日

２　結果の要約

試験終了日または中止日 / Completion Date or Terminated date	2024年11月15日
実際の症例数 / Actual Enrolled Number	458
試験の対象者に関する背景情報 / Baseline Characteristics	低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）の患者で構成された試験対象集団は、全体で458名（100％）であった。このうち、組織型は濾胞性リンパ腫（FL）が275名（60.0％）、辺縁帯リンパ腫（MZL）が95名（20.7％）、小リンパ球性リンパ腫（SLL）が50名（10.9％）、リンパ形質細胞リンパ腫／原発性マクログロブリン血症（LPL/WM）が38名（8.3％）であった。 iNHL集団全体の年齢の中央値は60歳を超えていた（copanlisib／リツキシマブ群63.0歳、プラセボ／リツキシマブ群62.0歳）。男性の割合は、copanlisib／リツキシマブ群が49.8％、プラセボ／リツキシマブ群が56.3％であった。試験対象集団はさまざまな人種で構成されており、具体的（copanlisib／リツキシマブ群 vs. プラセボ／リツキシマブ群）には白人（53.4％及び58.9％）、アジア人（40.7％及び33.1％）、黒人又はアフリカ系アメリカ人（1.3％及び0.7％）、アメリカインディアン又はアラスカ先住民（1.0％及び2.6％）が含まれていた。最初の診断から無作為割付けまでの期間の中央値は、copanlisib／リツキシマブ群が62.75ヵ月、プラセボ／リツキシマブ群が72.44ヵ月であった。初回進行から無作為割付けまでの期間の中央値は、copanlisib／リツキシマブ群が10.48ヵ月、プラセボ／リツキシマブ群が14.03ヵ月であった。直近の進行から無作為割付けまでの期間の中央値は、copanlisib／リツキシマブ群が10.00週間、プラセボ／リツキシマブ群が10.43週間であった。いずれの投与群でも、患者の半数以上でECOGのパフォーマンスステータスが0であった（copanlisib／リツキシマブ群59.3％、プラセボ／リツキシマブ群62.9％）。いずれの投与群でも、患者の約半数に1ラインの前治療歴があり、残る半数には2ライン以上の前治療歴があった。いずれの投与群でも、患者の約25％に2ラインの前治療歴があり、残る25％には3ライン以上の前治療歴があった。 iNHL集団全体及び組織型別の集団（FL、MZL、SLL及びLPL/WM）において、人口統計学的特性及びベースライン時の癌特性はcopanlisib／リツキシマブ群とプラセボ／リツキシマブ群で概ね同様であった。	The total iNHL study population included 458 patients (100.0%), comprising histological subpopulations FL with 275 patients (60.0%), MZL with 95 patients (20.7%), SLL with 50 patients (10.9%), and LPL/WM with 38 patients (8.3%). The median age was above 60 years in the total iNHL study population (C+R: 63.0 years, P+R: 62.0 years). Male patients accounted for 49.8% and 56.3% of patients in the C+R and P+R arms, respectively. The study population was racially heterogeneous, including: White (53.4% vs. 58.9%), Asian (40.7% vs. 33.1%), Black or African American (1.3% vs. 0.7%), and American Indian or Alaska Native (1.0% vs. 2.6%). The median time from initial diagnosis to randomization was 62.75 months and 72.44 months in the C+R and P+R arms, respectively; the median time from the first progression to randomization was 10.48 months and 14.03 months in the C+R and rituximab arms, respectively; and the median time from the most recent progression to randomization was 10.00 weeks and 10.43 weeks in the C+R and P+R arms, respectively. More than half of the patients in both treatment arms had an ECOG PS of 0 (59.3% vs. 62.9% in the C+R and P+R arms, respectively). Approximately half of the patients in both treatment arms received one prior line of therapy whereas the other half received two or more lines, with approximately 25% of patients in both treatment arms receiving two prior lines and the other 25% receiving three or more lines. In the total iNHL study population as well as in the individual histological subpopulations (FL, MZL, SLL, and LPL/WM), the demographics and baseline cancer characteristics were generally comparable between the C+R and P+R arms.
試験の対象者のフロー / Participant flow	計652名の患者を本試験に組み入れた。このうち458名を、2：1の比率で治験薬投与に無作為に割り付けた。具体的には、307名をcopanlisib／リツキシマブに、151名をプラセボ／リツキシマブ群に割り付けた。無作為割付けされた患者のうち、5名（copanlisib／リツキシマブ群の3名とプラセボ／リツキシマブ群の2名）を除く全員に治験薬が投与された。	A total of 652 patients were enrolled in the study; of whom, 458 patients were randomized in a 2:1 ratio to study treatment: 307 patients to C+R and 151 patients to P+R. Of the randomized patients, all except five patients received study treatment (three patients in the C+R arm and two patients in the P+R arm).
有害事象に関するまとめ / Adverse events	副次評価項目：治験薬投与下で発現した有害事象（TEAE）が認められた参加者数主要評価項目評価完了時解析のデータカットオフ時点：iNHL集団全体では、copanlisib／リツキシマブ群のすべての患者（100.0％）及びプラセボ／リツキシマブ群のほぼすべての患者（91.8％）にTEAEが1件以上発現した。特に高頻度に認められたTEAE（患者の20％以上に認められたもの）は、copanlisib／リツキシマブ群での発現率が高い順に（copanlisib／リツキシマブ群 vs. プラセボ／リツキシマブ群）、高血糖（69.4％ vs. 23.3％）、高血圧（49.2％ vs. 19.2％）、下痢（33.6％ vs. 9.6％）、好中球数減少（33.2％ vs. 23.3％）、悪心（22.5％ vs. 11.6％）、好中球減少症（20.8％ vs. 16.4％）、発熱（20.5％ vs. 7.5％）であった。いずれの投与群でも、多くの患者にCTCAEグレード3又は4のTEAEが発現し、発現率はcopanlisib／リツキシマブ群の方がプラセボ／リツキシマブ群よりも高かった（グレード3：53.4％ vs. 43.2％、グレード4：35.8％ vs. 13.0％）。死亡（グレード5）に至ったTEAEは、copanlisib／リツキシマブ群の2.0％及びプラセボ／リツキシマブ群の0.7％に発現した。copanlisib／リツキシマブを投与されたFL患者1名で、治験薬に関連すると判断されたグレード5の事象が発現した（肺炎及び呼吸不全が発現し、治験責任医師によりcopanlisibとリツキシマブの両方に関連していると判断された）。全体として、死亡（理由を問わず治験期間中のいずれかの時点で発生したもの）の発生率は両投与群で同様であった（copanlisib／リツキシマブ群14.0％、プラセボ／リツキシマブ群13.7％）。 •2年後追跡調査時解析のデータカットオフ時点：1年後追跡調査時及び2年後追跡調査時の解析の安全性の結果は主要解析と一致しており、前治療歴のあるB細胞性iNHL患者にcopanlisibをリツキシマブとの併用で投与した際の安全性プロファイルが管理可能なものであることを示していた。 TEAEの発現状況及び種類は、検討を行った2時点間で一致していた。 2年後追跡調査時解析の結果 o copanlisib／リツキシマブ群のすべての患者及びプラセボ／リツキシマブ群のほぼすべての患者（93.8％）にTEAEが1件以上発現した。多くの患者にCTCAEグレード3又は4のTEAEが発現し、発現率はcopanlisib／リツキシマブ群の方がプラセボ／リツキシマブ群よりも高かった（グレード3：53.1％ vs. 44.5％、グレード4：37.1％ vs. 13.7％）。 o copanlisib／リツキシマブ群でプラセボ／リツキシマブ群よりも発現率が高かったTEAEは、高血糖（69.4％ vs. 24％）、高血圧（50.8％ vs. 21.2％）、下痢（34.2％ vs. 10.3％）、好中球数減少（33.2％ vs. 23.3％）、悪心（22.8％ vs. 11.6％）、好中球減少症（21.2％ vs. 16.4％）、発熱（21.2％ vs. 9.6％）であった。 o死亡（理由を問わず治験期間中のいずれかの時点で発生したもの）の発生率は両投与群で同様であり、copanlisib／リツキシマブ群25.4％、プラセボ／リツキシマブ群28.8％であった。	Secondary variable: Number of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) -At data-cut off of primary completion analysis: In the total iNHL study population, all patients (100.0%) in the C+R arm and almost all patients (91.8%) in the P+R arm experienced at least one TEAE. The most common TEAEs (occurring in >=20% of patients) in decreasing order of incidence in the C+R arm were (C+R arm vs. P+R arm): hyperglycemia (69.4% vs. 23.3%), hypertension (49.2% vs. 19.2%), diarrhea (33.6% vs. 9.6%), neutrophil count decreased (33.2% vs. 23.3%), nausea (22.5% vs. 11.6%), neutropenia (20.8% vs. 16.4%), and pyrexia (20.5% vs. 7.5%). The majority of patients in both treatment arms experienced TEAEs with a worst CTCAE grade of 3 or 4, with higher incidences observed in the C+R arm than in the P+R arm (Grade 3: 53.4% vs. 43.2%, respectively, and Grade 4: 35.8% vs. 13.0%, respectively). TEAEs with a fatal outcome (Grade 5) occurred in 2.0% and 0.7% of patients in the C+R and P+R arms, respectively. Grade 5 events considered study drug-related occurred in one FL patient who received C+R treatment (pneumonitis and respiratory failure that were considered both copanlisib- and rituximab-related by the investigator). Overall, the incidence of deaths (due to any reason, at any time of the study) was similar in both treatment arms (14.0% and 13.7% in the C+R and P+R arms, respectively). -At data-cut off of 2-year follow up analysis: Consistent with the primary analysis, the safety results from the 1- and 2-year FU analyses showed that copanlisib has a manageable safety profile when administered in combination with rituximab in patients with previously treated B-cell iNHL. The incidence and type of TEAEs were consistent at the 2 time points examined. In the 2-year FU analysis: oAll patients in the C+R arm and almost all patients (93.8%) in the P+R arm experienced at least one TEAE. Most patients experienced TEAEs of worst Common Terminology Criteria for Adverse Events grade of 3 or 4, with higher incidences observed in the C+R versus the P+R arm (Grade 3: 53.1% vs. 44.5%, respectively, and Grade 4 : 37.1% vs. 13.7%, respectively). oThe TEAEs reported with a higher incidence in C+R arm vs. the P+R arm were hyperglycemia (69.4% vs. 24%), hypertension (50.8% vs. 21.2%), diarrhea (34.2% vs. 10.3%), neutrophil count decreased (33.2% vs. 23.3%), nausea (22.8% vs. 11.6%), neutropenia (21.2% vs. 16.4%), and pyrexia (21.2% vs. 9.6%). oThe incidence of deaths (due to any reason, at any time of the study) was similar between the treatment arms: 25.4% and 28.8% in the C+R and P+R arms, respectively.
主要評価項目の解析結果 / Primary Outcome Measures	主要評価項目：独立中央レビューによる無増悪生存期間（PFS）本試験は主要評価項目を達成し、iNHL患者［最大の解析対象集団（FAS）］で、PFSに関してcopanlisib／リツキシマブのプラセボ／リツキシマブに対する優越性が証明された。 •主要評価項目評価完了時解析のデータカットオフ時点：copanlisib／リツキシマブについて、プラセボ／リツキシマブ群と比較して、PFSに関する統計学的有意かつ臨床的に意義のある治療効果が認められ、ハザード比（HR）は0.520［95％信頼区間（CI）（0.393, 0.688）、片側p値0.000002］で、あった。これは、進行又は死亡のリスクが48％低下したことを意味する。 PFSの中央値は、copanlisib／リツキシマブ群が21.5ヵ月［95％CI（17.8, 33.0）］、プラセボ／リツキシマブ群が13.8ヵ月［95％CI（10.2, 17.5）］であった。以下のように、検討したiNHLのすべての組織型集団で、copanlisib／リツキシマブ投与により進行又は死亡のリスクが低下した。 o FL：HR 0.580［95％CI（0.404, 0.833）］、片側p値0.001401 o MZL：HR 0.475［95％CI（0.245, 0.923）］、片側p値0.012291 o SLL：HR 0.243［95％CI（0.111, 0.530）］、片側p値0.000064 o LPL/WM：HR 0.443［95％CI（0.160, 1.231）］、片側p値0.054056 サブグループ解析（層別因子、ベースライン時の癌特性、人口統計学的特性に基づく解析）の結果は概ね一貫しており、PFSに関してcopanlisib／リツキシマブがプラセボ／リツキシマブを上回るベネフィットを有することが示された。感度分析でも、copanlisibとリツキシマブの併用が、PFSを改善することが裏付けられた。 •2年後追跡調査時解析のデータカットオフ時点：1年後及び2年後の追跡調査時解析は主要評価項目評価完了時の解析と一致しており、iNHL集団全体のうち、copanlisibとリツキシマブを併用投与した患者で、進行又は死亡のリスクに統計学的有意かつ臨床的に意義のある低下が認められた。 2年後追跡調査時解析の結果独立中央レビューに基づき、copanlisib／リツキシマブのプラセボ／リツキシマブに対する優越性が証明され、HRは0.557であった［95％CI（0.431, 0.722）、片側p値0.000003］。これは、進行又は死亡のリスクが44.3％低下したことを意味する。 PFSの中央値はcopanlisib／リツキシマブ群が23.2ヵ月［95％CI（19.4, 33.0）］、プラセボ／リツキシマブ群が13.8ヵ月［95％CI（10.8, 17.5）］であった。治験責任医師の評価に基づくPFSは、独立中央レビューに基づくPFSと一致しており、copanlisib／リツキシマブ群ではプラセボ／リツキシマブ群と比較して進行又は死亡のリスクが35.2％低下した［HR 0.648、95％CI（0.503, 0.834）、片側p値0.000341］。PFSの中央値はcopanlisib／リツキシマブ群が22.4ヵ月［95％CI（19.7, 30.7）］、プラセボ／リツキシマブ群が14.0ヵ月［95％CI（11.4, 19.2）］であった。独立中央レビューに基づくPFSの中央値は、iNHLのいずれの組織型集団でも、copanlisib／リツキシマブ群の方がプラセボ／リツキシマブ群よりも長かった。copanlisib／リツキシマブの投与により、検討したiNHLのすべての組織型集団で、進行又は死亡のリスクが低下した。 o FL：HR 0.581［95％CI（0.418, 0.808）］ o MZL：HR 0.534［95％CI（0.291, 0.977）］ o SLL：HR 0.221［95％CI（0.100, 0.489）］ o LPL/WM：HR 0.639［95％CI（0.249, 1.637）］以上の結果は、前治療歴のあるiNHL患者において、copanlisibとリツキシマブの併用投与により、PFSに関して、リツキシマブ単独投与と比較して統計学的有意かつ臨床的に意義のあるベネフィットが得られることを示している。 •最終解析時：FASにおいて、治験責任医師の評価に基づくPFSに関して、copanlisib／リツキシマブ群でプラセボ／リツキシマブ群を統計学的有意に上回る治療効果が認められ、HRは0.643であった［95％CI（0.502, 0.823）、片側p値.000199］。これは、進行又は死亡のリスクが、copanlisib／リツキシマブ群でプラセボ／リツキシマブ群と比較して35.7％（手計算）低下したことを意味する。 PFSの中央値はcopanlisib／リツキシマブ群が22.4ヵ月［95％CI（19.7, 30.7）］、プラセボ／リツキシマブ群が14.0ヵ月［95％CI（11.4, 19.2）］であった。カプランマイヤー曲線は早い時点から離れ、PFSはcopanlisib／リツキシマブ群の方がプラセボ／リツキシマブ群よりも長かった。最終的な有効性の結果は、主要解析、1年後追跡調査時の解析及び2年後追跡調査時の解析と一致していた。	The median PFS time was 21.5 months (95% CI: [17.8, 33.0]) in the C+R arm compared with 13.8 months (95% CI: [10.2, 17.5]) in the P+R arm. C+R treatment reduced the risk of progression or death across all iNHL histological subpopulations analyzed: o FL: HR: 0.580 (95% CI: [0.404, 0.833]); one-sided p=0.001401 o MZL: HR: 0.475 (95% CI: [0.245, 0.923]); one-sided p=0.012291 o SLL: HR: 0.243 (95% CI: [0.111, 0.530]); one-sided p=0.000064 o LPL/WM: HR: 0.443 (95% CI: [0.160, 1.231]); one-sided p=0.054056 Subgroup analyses (based on stratification factors, baseline cancer characteristics, and demographics) were generally consistent and showed a PFS benefit for C+R over P+R. Sensitivity analyses supported the positive effect of copanlisib in combination with rituximab on PFS. -At data-cut off of 2-year follow up analysis: Consistent with the results of the primary completion analysis, a statistically and clinically meaningful reduction in the risk of progression or death in patients treated with the copanlisib in combination with rituximab was observed in the total iNHL study population at the time of the 1-year and 2-year FU analyses. In the 2-year FU analysis: Based on independent central review, superiority of C+R over P+R was shown, with a HR of 0.557 (95% Confidence Interval [CI]: [0.431, 0.722]; 1-sided p=0.000003), which represents a 44.3% reduction in the risk of progression or death. The median PFS time was 23.2 months (95% CI: [19.4, 33.0]) in the C+R arm compared with 13.8 months (95% CI:[10.8, 17.5]) in the P+R arm. PFS based on investigator assessment was consistent with PFS based on independent central review, demonstrating a 35.2% reduction in the risk of progression or death in the C+R arm compared with the P+R arm (HR of 0.648, 95% CI: [0.503, 0.834]; 1-sided p=0.000341). The median PFS time was 22.4 months (95% CI: [19.7, 30.7]) in the C+R arm compared with 14.0 months (95% CI:[11.4, 19.2]) in the P+R arm. The median PFS based on independent central review was numerically higher in the C+R arm compared with the P+R arm across all iNHL histological subpopulations. C+R treatment reduced the risk of progression or death across all iNHL histological subpopulations analyzed: o FL - HR: 0.581 (95% CI : [0.418, 0.808]) o MZL - HR: 0.534 (95% CI : [0.291, 0.977]) o SLL - HR: 0.221 (95% CI : [0.100, 0.489]) o LPL/WM - HR : 0.639 (95% CI : [0.249, 1.637]) These results demonstrate that treatment with copanlisib in combination with rituximab provides a statistically significant, clinically meaningful PFS benefit vs. rituximab alone in patients with previously treated iNHL. -At final analysis: a statistically significant treatment effect favoring the C+R over the P+R arm was observed for investigator-assessed PFS in the FAS population, with an HR of 0.643 (95% CI: [0.502, 0.823]; one-sided p=.000199). This represents a 35.7% (manually calculated) reduction in the risk of progression or death in the C+R arm compared with the P+R arm. The median PFS time was 22.4 months (95% CI: [19.7, 30.7]) in the C+R arm compared with 14.0 months (95% CI: [11.4, 19.2]) in the P+R arm, with Kaplan-Meier curves separating early and showing longer PFS time for the C+R arm than for the P+R arm. The final efficacy results were consistent with those of the primary analysis, and 1-year and 2-year follow-up analyses.
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures	副次評価項目 •主要評価項目評価完了時解析のデータカットオフ時点：副次評価項目とした客観的奏効率（ORR）、完全奏効率（CRR）、奏効期間（DOR）及び無増悪期間（TTP）の解析結果は、主要解析であるPFSの解析を裏づけ、主要解析の結果と一致していた。有効性の副次評価項目であるDOR、並びにDRS-Pスコアの悪化までの期間及び改善までの期間の解析では、投与群間に差は認められなかった。 ORR及びCRR：iNHL集団全体において、独立中央レビューに基づくORRは、copanlisib／リツキシマブ群の方がプラセボ／リツキシマブ群よりも有意に高かった（80.％vs. 47.7％）（片側p値<.000001）。CRRについても、copanlisib／リツキシマブ群の方がプラセボ／リツキシマブ群よりも高かった（33.9％ vs. 14.6％）。以下に示すように、ORR及びCRRに関するcopanlisib／リツキシマブのベネフィットは、検討したiNHLのすべての組織型集団でも認められた。 o FL：ORR 84.8％ vs. 53.8％、CRR 37.0％ vs. 20.9％ o MZL：ORR 75.8％ vs. 41.4％、CRR 39.4％ vs. 10.3％ o SLL：ORR 77.1％ vs. 13.3％、CRR 17.1％ vs. 0％ o LPL/WM：ORR 68.2％ vs. 56.3％、CRR 18.2％ vs. 0％ ORRに関するその他のサブグループ解析（層別因子、ベースライン時の癌特性、人口統計学的特性に基づく解析）の結果は、試験対象集団全体の結果と一致しており、ORRの結果は検討したすべてのサブグループでcopanlisib／リツキシマブの方が良好であった。 DOR：DORの中央値はcopanlisib／リツキシマブ群が20.4ヵ月［95％CI（17.0, 30.8）］、プラセボ／リツキシマブ群が17.3ヵ月［95％CI（11.8, 25.3）］であった。DORに関して、投与群間の正式な比較は行わなかった。各組織型集団の結果は、iNHL患者全体を対象としたDORの主たる解析と一致していた。 DCRは両投与群で高く（copanlisib／リツキシマブ群89.3％、プラセボ／リツキシマブ群84.8％）、iNHL集団全体で投与群間にDCRの差は認められなかった。各組織型集団の結果は、iNHL集団全体の結果と一致していた。 TTPの結果はPFSと一致しており、TTPに関するベネフィットが認められ、HRは0.476［95％CI（0.357, 0.635）］であった。TTPの中央値は、copanlisib／リツキシマブ群が22.3ヵ月［95％CI（19.4, 33.2）］で、プラセボ／リツキシマブ群の13.8ヵ月［95％CI（10.8, 18.7）］よりも長かった。FL、MZL、SLL又はLPL/WM患者を対象としたTTPの解析結果は、iNHL患者全体を対象とした主たる解析と一致していた。PFSと同じく、FL、MZL、SLL及びLPL/WMに対するベネフィットが認められた。FL、MZL及びSLLの組織型集団では、HRのCI上限が1未満であった。LPL/WM組織型集団では、ばらつきが大きく、患者数が少なかったため、CIが広かった。 OS：OSのデータはimmatureであったため、OSの中央値は比較できなかった。死亡の発生状況は投与群間で同様であり（copanlisib／リツキシマブ群14.0％、プラセボ／リツキシマブ群13.2％）、死亡のリスク低下は認められず、HRは1.070であった［95％CI（0.628, 1.821）］。 DRS-Pスコアの悪化までの期間及び改善までの期間：DRS-Pスコアの悪化までの期間及び改善までの期間について、copanlisib／リツキシマブ群とプラセボ／リツキシマブ群の差は認められず、HRは1.060［95％CI（0.843,1.331）］及び0.996［95％CI（0.732,1.355）］であった。各組織型集団の結果は、iNHL集団全体の結果と同様であり、身体症状の悪化までの期間／改善までの期間に投与群間で差は認められなかった。 •2年後追跡調査時解析のデータカットオフ時点: ORR及びCRR：ORR及びCRRの結果は、1年後追跡調査時の解析と2年後追跡調査時の解析で同様であった。 2年後追跡調査時解析の結果 oiNHL集団全体において、ORRは、copanlisib／リツキシマブ群（80.5％）の方がプラセボ／リツキシマブ群（49.7％）よりも高かった。同様に、CRRはcopanlisib／リツキシマブ群で34.2％、プラセボ／リツキシマブ群で15.2％であった。 oORRの差は30.67％であり［95％CI（21.63％; 39.72％）、片側p値<0.000001］、copanlisibとリツキシマブの併用による統計学的有意な治療効果が示された。 oiNHLの各組織型集団でも結果は一貫しており、LPL/WM集団を除き、copanlisibとリツキシマブの併用の方が優れていることを示す統計学的有意差が認められた。なお、LPL/WM集団は患者数が少なかった。 DOR、DCR、TTP、OS、DRS-Pスコアの悪化までの期間、DRS-Pスコアの改善までの期間：DOR、DCR、TTP、OS、DRS-Pスコアの悪化までの期間及びDRS-Pスコアの改善までの期間の各評価項目の結果は、1年後追跡調査時の解析と2年後追跡調査時の解析で同様であった。 2年後追跡調査時解析の結果 o copanlisibとリツキシマブを併用投与された患者では、より長期間にわたって奏効が認められた。DORの中央値はcopanlisib／リツキシマブ群が25.9ヵ月［95％CI（17.7, 31.5）］、プラセボ／リツキシマブ群が15.2ヵ月［95％CI（12.3, 25.3）］であった。 oDCR（独立中央レビュー）について、投与群間に有意差は認められなかった［DCRの差4.43％、95％CI（-2.26％, 11.12％）、片側p値0.097339］。 oTTPの中央値は、copanlisib／リツキシマブ群［27.7ヵ月、95％CI（21.9, 33.3）］の方がプラセボ／リツキシマブ群［13.8ヵ月、95％CI（11.0, 18.7）］よりも長く、HRは0.505で［95％CI（0.387, 0.659]; 片側p値<0.000001］、PFSについて認められたベネフィットと一致していた。 oOSのデータはimmatureであったため、いずれの追跡調査時解析の時点でも、OS中央値は比較できなかった。2年後追跡調査時の解析では、死亡の発生状況は両投与群で同様であった（copanlisib／リツキシマブ群25.4％、プラセボ／リツキシマブ群27.8％）。死亡のリスク低下は認められず、HRは0.939であった［95％CI（0.645, 1.367）］。 o身体症状の悪化までの期間に、投与群間の差は認められなかった。DRS-Pスコアの悪化までの期間の中央値は、copanlisib／リツキシマブ群とプラセボ／リツキシマブ群の両方で5.5ヵ月であり、HRは1.047［95％CI（0.841, 1.302）］であった。 o DRS-Pスコアの改善までの期間に、copanlisib／リツキシマブ群とプラセボ／リツキシマブ群の差は認められず、HRは1.036であった［95％CI（0.768, 1.398）］。 •最終解析時 OS：死亡した患者の割合は低く、最終解析時点でもOSデータはimmatureであった。したがって、OSの中央値は比較できなかった。 FASにおいて、最終解析時点で死亡していた患者の割合は両投与群で同様であった［copanlisib／リツキシマブ群99名（32.2％）、プラセボ／リツキシマブ群50名（33.1％）］。copanlisib／リツキシマブ群における死亡のリスク低下は統計学的に有意ではなく、HRは0.972であった［95％CI（0.691, 1.368）、片側p値0.436458］。 OSデータは、主要解析、1年後追跡調査時の解析及び2年後追跡調査時の解析と一致していた。	Secondary variables: - At data-cut off of primary completion analysis: analyses of the secondary efficacy endpoints ORR, CRR, DOR, and TTP were supportive and consistent with the primary analysis of PFS. No differences between treatment arms were observed in the results of the analysis for secondary efficacy variables DCR, and time to deterioration and time to improvement in DRS-P. ORR and CRR: In the total iNHL study population, a significantly higher ORR was observed in the C+R arm than in the P+R arm (80.8% vs. 47.7%, respectively) based on independent central review (one-sided p<.000001). The CRR was also higher in the C+R arm than in the P+R arm (33.9% vs. 14.6%, respectively). Benefit in ORR and CRR was also demonstrated for C+R for all iNHL histological subpopulations analyzed: o FL: ORR: 84.8% vs. 53.8%; CRR: 37.0% vs. 20.9% o MZL: ORR: 75.8% vs. 41.4%; CRR: 39.4% vs. 10.3% o SLL: ORR: 77.1% vs. 13.3%; CRR: 17.1% vs. 0% o LPL/WM: ORR: 68.2% vs. 56.3%; CRR: 18.2% vs. 0% The results for the other ORR subgroup analyses (stratification factors, baseline cancer characteristics, and demographics) were consistent with the results observed in the total study population and show a favorable outcome for the C+R arm with respect to ORR across all subgroups analyzed. DOR: The median DOR was 20.4 months (95% CI: [17.0, 30.8]) in the C+R arm compared with 17.3 months (95% CI: [11.8, 25.3]) in the P+R arm. No formal comparison of DOR was done for the treatment arms. Results of the histological subpopulations were consistent with the main analysis of DOR in the iNHL patients. DCR: was high in both treatment arms (89.3% in the C+R arm and 84.8% in the P+R arm) with no difference in DCR seen between the arms in the total iNHL study population. Results of the histological subpopulations were consistent with those of the total iNHL study population. TTP: results were consistent with PFS and showed a benefit in TTP with an HR of 0.476 (95% CI: [0.357, 0.635]). The median TTP time was longer in the C+R arm, 22.3 months (95% CI: [19.4, 33.2]) than in the P+R arm with 13.8 months (95% CI: [10.8, 18.7]). Analysis of TTP in patients with FL, MZL, SLL, or LPL/WM were consistent with the main analysis of TTP in iNHL patients. Consistent with PFS, benefit was observed for FL, MZL, SLL, and LPL/WM. For the FL, MZL, and SLL subpopulations, the upper levels of the CI for HRs were below one. For the LPL/WM subpopulation, the CI was wide due to large variability and small number of patients. OS: For OS, data were not yet mature and thus the median OS was not available for the comparison. The incidence of deaths was similar between the treatment arms (14.0% in the C+R arm and 13.2% in the P+R arm). No reduction in the risk of death was seen with an HR of 1.070 (95% CI: [0.628, 1.821]). Time to deterioration and time to improvement in DRS-P: For time to deterioration and time to improvement in DRS-P, no difference was observed between the C+R and P+R arms, with HRs of 1.060 (95% CI: [0.843,1.331]) and 0.996 (95% CI: [0.732,1.355]), respectively. Results of the histological subpopulations were similar to those of the total iNHL study population and showed no difference in time to deterioration/time to improvement of physical symptoms between the treatment arms. -At data-cut off of 2-year follow up analysis: ORR and CRR: The results for ORR and CRR were similar for the 1-year and 2-year FU analyses. In the 2-year FU analysis: oThe ORR was higher in the C+R arm (80.5%) than in the P+R arm (49.7%) in the total iNHL study population. Similarly, the CRR was 34.2% in the C+R arm vs. 15.2% in the P+R arm. oThe difference in the ORR was 30.67% (95% CI: [21.63%; 39.72%]; 1-sided p<0.000001), showing a statistically significant positive treatment effect for copanlisib in combination with rituximab. oThe results were consistent in the iNHL histological subpopulations, with statistically significant differences favoring C+R treatment, except for the LPL/WM subpopulation, which included a small number of patients. DOR, DCR, TTP, OS, time to deterioration in DRS-P, time to improvement in DRS-P: The results were similar for the 1-year and 2-year FU analyses for the endpoints of DOR, DCR, TTP, OS, time to deterioration in DRS-P, and time to improvement in DRS-P. In the 2-year FU analysis: o Longer response duration was seen in the C+R treated patients. The median DOR was 25.9 months (95% CI: [17.7, 31.5]) in the C+R arm compared with 15.2 months (95% CI: [12.3, 25.3]) in the P+R arm. oThere were no significant differences in the DCR (independent central review) between the treatment arms (difference in DCR: 4.43%; 95% CI: [-2.26%; 11.12%], 1-sided p=0.097339). oConsistent with the PFS benefit, the median TTP was longer in the C+R arm, (27.7 months; 95% CI: [21.9, 33.3]) than in the P+R arm (13.8 months; 95% CI: [11.0, 18.7]), with an HR of 0.505 (95% CI: [0.387, 0.659]; 1-sided p<0.000001). oFor OS, the data were not yet mature, and the median OS therefore was not available for the comparison at either FU analysis time point. At the time of the 2-year FU analysis, the incidence of deaths was similar between the treatment arms (C+R: 25.4%; P+R: 27.8%]). No reduction in the risk of death was observed, with an HR of 0.939 (95% CI: [0.645, 1.367]). oThere were no differences in the time to deterioration of physical symptoms between the treatment arms. The median time to deterioration in DRS-P was 5.5 months in both the C+R and P+R arms, with an HR of 1.047 (95% CI: [0.841, 1.302]). oThere were no differences in the time to improvement in DRS-P between the C+R and P+R arms, with an HR of 1.036 (95% CI: [0.768, 1.398]). -At final analysis: OS: The proportion of patients who died was low, and the OS data remained immature at the time of analysis. Therefore, the median OS was not available for comparison. At the time of the final analysis, the percentage of deaths was similar between the treatment arms (C+R: 99 patients [32.2%]; P+R: 50 patients [33.1%]) within the FAS population. The reduction in the risk of death was not statistically significant in the C+R arm, with an HR of 0.972 (95% CI: [0.691, 1.368]; one-sided p=0.436458). The OS data were consistent with those of the primary analysis and 1-year and 2-year follow-up analyses
簡潔な要約 / Brief summary	全体として、iNHL集団全体及びiNHLの各組織型集団で、copanlisibとリツキシマブの併用による良好な有効性が認められた。本試験で認められたcopanlisibの全体的な安全性プロファイルは、対象集団で許容可能なものであり、高頻度に認められたTEAEの多くは管理可能であった。全体的なデータは、前治療歴のあるB細胞性iNHL患者にcopanlisibをリツキシマブとの併用で投与する場合のリスク・ベネフィットプロファイルが良好であることを裏づけており、この併用療法が再発性iNHL患者の新たな治療選択肢となることを示している。	Overall, good efficacy was observed with the combination of copanlisib and rituximab in the overall iNHL population and the individual histologies. Overall safety profile of copanlisib observed in this study is acceptable and the most common TEAEs were manageable. The overall data support a favorable benefit-risk profile for the use of copanlisib in combination with rituximab in patients with previously treated B-cell iNHL, positioning this combination as a new treatment option for relapsed iNHL patients
公開予定日	2025年09月26日
出版物の掲載 / Posting of journal publication	有	presence
初回の出版物の掲載日 / Date of the first journal publication of results	2021年04月10日
結果および出版物に関するURL / URL hyperlink(s) related to results and publications	https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33848462/

３　IPDシェアリング

IPDデータを共有する計画 / Plan to share IPD	無	No
計画の説明 / Plan description

管理的事項

試験等の種別	企業治験
治験の区分	主たる治験
登録日	2025年09月17日
jRCT番号	jRCT2080223649

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

試験の名称 / Scientific Title（Acronym）		再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者を対象としたcopanlisib（リツキシマブ併用）の有効性及び安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第III相臨床試験：CHRONOS-3	A Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of copanlisib in combination with rituximab in patients with relapsed indolent B-cell non-Hodgkins lymphoma (iNHL) - CHRONOS-3
簡易な試験の名称 / Public Title（Acronym）		再発性の低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫患者におけるcopanlisibとリツキシマブの併用	Copanlisib and rituximab in relapsed indolent B-cell non-Hodgkins lymphoma (iNHL)

（２）治験責任医師等に関する事項

科学的な内容の問合せ先 Contact for Scientific Queries	氏名 / Name
	会社名・機関名 / Contact Name for Scientific Queries	バイエル薬品株式会社	Bayer Yakuhin, Ltd
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	お問い合わせ窓口	Dedicated contact
	連絡先住所 / Address	大阪府大阪市北区梅田2-4-9	2-4-9 Umeda, Kita-ku, Osaka, Osaka
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6133-6363
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	byl_ct_contact@bayer.com

一般的な問い合わせ先 Contact for Public Queries	担当者氏名 / Name
	会社名・機関名 / Contact Name for Public Queries	バイエル薬品株式会社	Bayer Yakuhin, Ltd
	問合せ部署名 / Department Name for Contact	お問い合わせ窓口	Dedicated contact
	連絡先住所 / Address	大阪府大阪市北区梅田2-4-9	2-4-9 Umeda, Kita-ku, Osaka, Osaka
	連絡先電話番号 / Phone Number	06-6133-6363
	連絡先Eメールアドレス / E-mail Address	byl_ct_contact@bayer.com

承認日 / Date of Approval by IRB		2017年08月29日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

データマネジメント担当機関
データマネジメント担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

モニタリング担当機関
モニタリング担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

監査担当機関
監査担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

統計解析担当機関
統計解析担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

研究・開発計画支援担当機関
研究・開発計画支援担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

調整・管理実務担当機関
調整・管理実務担当責任者	氏名
	e-Rad番号
	所属
	役職

その他の研究を総括する者	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属 / Affiliation
	役職
	Secondary Sponsor の該当性

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無

試験実施施設 / Examination Facility

治験責任医師等の連絡先	氏名 / Name
	e-Rad番号
	所属機関（実施医療機関） / Affiliation
	所属部署
	所属部署の郵便番号
	所属機関の住所
	電話番号
	電子メールアドレス
研究に関する問合わせ先	担当者氏名
	担当者所属機関
	担当者所属部署
	担当者所属機関の郵便番号
	担当者所属機関の住所
	電話番号
	FAX番号
	電子メールアドレス
実施医療機関の長の氏名
管理者の許可の有無
IRBの承認日
救急医療に必要な施設又は設備

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

試験の概要 / Brief Summary		本治験の目的は、リツキシマブを含む1ライン以上の治療歴のある再発性低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）患者で、copanlisibをリツキシマブと併用した場合のPFSの延長について、プラセボ（リツキシマブ併用）に対する優越性が認められるかどうかを評価することである。さらに、copanlisibの安全性及び忍容性についても評価する。被験者約567例を、盲検下で両投与群、すなわちcopanlisib＋リツキシマブ併用療法群又はプラセボ＋リツキシマブ併用療法群のいずれかに無作為に割付ける。 Copanlisibは28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。プラセボはcopanlisibと同日に投与する。リツキシマブは、最大投与回数を8回として、サイクル1の1、8、15、22日目、サイクル3、5、7、9の1日目に投与する。 Copanlisib又はプラセボの投与期間は、病勢の進行、忍容できない毒性が認められるまで、又は治験薬投与の中止に関する別の基準に合致するまでとする。治験薬投与終了後、被験者は安全性追跡調査期間又は能動的追跡調査期間に移行する。有効性は無増悪生存期間（無作為割付けから、病態の進行が確認されるまで又はあらゆる原因による死亡までの期間）で評価する。病勢の進行は、スクリーニング時、及び能動的追跡調査期間においては1年目は8週毎、2年目は12週毎、3年目は24週毎に行う腫瘍の画像評価により確定される。安全性解析及び薬物動態解析の目的で血液検体が採取される。保存腫瘍検体及び血液検体がバイオマーカー解析及び中央病理判定の目的で収集される。骨髄は中央病理判定のために、治験実施医療機関で採取される。	The purpose of this study is to evaluate whether copanlisib in combination with rituximab is superior to placebo in combination with rituximab in prolonging progression free survival (PFS) in patients with relapsed iNHL who have received one or more lines of treatment, including rituximab. Purpose of the study is also to evaluate the safety and tolerability of copanlisib. Approximately 567 patients will be randomly assigned in blinded treatment arms copanlisib plus rituximab or placebo plus rituximab. Copanlisib will be administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Placebo dosing will be administered on the same days as copanlisib. Rituximab dose is administered weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15 and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7 and 9. The maximum administration of rituximab is 8 times. Copanlisib or placebo treatment will be continued until disease progression, unacceptable toxicity, or until another criterion is met for withdrawal from the study treatment. Following the end of treatment visit, patients will enter either the Safety follow-up or the Active follow-up period. The efficacy is measured by duration of progression-free survival (time between randomization and onset of a further progression of disease, or death from any cause). Progression of disease will be determined by radiologic tumor assessments to be performed at screening, as well as during the active follow up period tumor assessments every 8 weeks during Year 1, every 12 weeks during Year 2, and every 24 weeks during Year 3. Blood samples will be collected for safety analysis and pharmacokinetic analysis. Archival tumor tissue and blood samples will be collected for biomarker analysis and for central pathology review. Bone marrow will be collected locally and for a central pathology review.
試験のフェーズ / Phase		3	3
第1被験者登録・組み入れ日 / Date of First Enrolment		2017年10月12日
予定試験期間（開始日）		2017年09月01日
予定試験期間（終了日）		2020年08月01日
目標症例数 / Target Sample Size		28
試験の種類 / Study Type		介入研究	Interventional
試験等のデザイン Study Design	試験のデザイン / Study Design	並行群間盲検化無作為化安全性/有効性	Parallel Blinding Randomized Safety/Efficacy
試験等のデザイン Study Design	試験の目的 / Objective	治療	treatment purpose
試験実施国・地域 / Countries / Regions of Recruitment		日本/アジア（日本以外）/北米/南米/欧州/オセアニア/アフリカ	Japan/Asia except Japan/North America/South America/Europe/Oceania/Africa
研究対象者の適格基準 Key inclusion & exclusion criteria	適格基準 / Inclusion Criteria	- 組織学的にCD20陽性の低悪性度非ホジキンリンパ腫（iNHL）と確定診断されており、以下の組織型に分類される患者 - 濾胞性リンパ腫Grade 1、2又は3a - 診断時及び治験組入れ時にリンパ球絶対数5 x 109/L未満の小リンパ球性リンパ腫 - リンパ形質細胞性リンパ腫／Waldenström型マクログロブリン血症（LPL/WM） - 辺縁帯リンパ腫（脾臓、節性、又は節外性） - リツキシマブを含む 1ライン以上の治療歴のある再発患者（完全奏効後の再発又は部分奏効後の進行）。なお、治療歴とは、2ヵ月以上の単剤療法、連続2サイクル以上の多剤化学療法、自家造血細胞移植又は放射免疫療法のいずれか1つとする。Copanlisib以外のPI3K阻害薬での治療歴は、治療抵抗性が認められない場合は許容する。Copanlisib以外のPI3K阻害薬に忍容性のない場合も適格とする。 - WM以外の患者は、Lugano分類による2次元での測定可能病変（放射線未照射）を少なくとも1つ有するものとする。 - WMの患者で、ベースラインの画像評価時、2次元での測定可能病変が1つも認められない例では、免疫グロブリンM（IgM）の最低値が基準値上限（ULN）の2倍以上であるIgMパラプロテインを認め、免疫固定法で陽性の場合を「測定可能病変」と定義し、これに合致するものとする。 - 18歳以上の男性又は女性患者 - Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の一般状態が2以下の患者 - 少なくとも3ヵ月間の生存が期待される患者 - スクリーニング時に、新鮮又は保存腫瘍組織を提供可能な患者 - 治験薬投与開始前7日以内に実施した臨床検査結果が、検査基準値を満たす患者 - 左室駆出率（LVEF）：45％以上 - リツキシマブを含んだ療法の最終サイクル完了後に12ヵ月以上の無治療期間がある患者、又は年齢、合併症、前治療による未回復の毒性、化学療法の拒否のいずれかにより、化学療法の適応がないと考えられる患者	- Histologically confirmed diagnosis of CD20 positive Indolent non-Hodgkins lymphoma (iNHL) with histological subtype limited to: - Follicular lymphoma grade1-2-3a -Small lymphocytic lymphoma with absolute lymphocyte count <5x10*9/L at the time of diagnosis and at study entry - Lymphoplasmacytoid lymphoma/Waldenstrom macroglobulinemia (LPL/WM) - Marginal zone lymphoma (splenic, nodal, or extra-nodal) - Patients must have relapsed (recurrence after complete response or presented progression after partial response) after at least 1 prior line of therapy, including rituximab. A previous regimen is defined as one of the following: at least 2 months of single-agent therapy; at least 2 consecutive cycles of polychemotherapy; autologous transplant; radioimmunotherapy. Previous exposure to PI3K (except to copanlisib) is acceptable provided there is no resistance. Patients with prior intolerance to PI3K inhibitors other than copanlisib are eligible. - Non-WM must have at least one bi-dimensionally measurable lesion (that has not been previously irradiated) according to the Lugano Classification. - Patients affected by WM who do not have at least one bi-dimensionally measurable lesion in the baseline radiologic assessment must have measurable disease, defined as presence of immunoglobulin M (IgM) paraprotein with a minimum IgM level >= 2 x upper limit of normal (ULN) and positive immunofixation test . - Male or female patients >= 18 years of age - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status =< 2 - Life expectancy of at least 3 months - Availability of fresh tumor tissue and/or archival tumor tissue at Screening - Adequate baseline laboratory values collected no more than 7 days before starting study treatment - Left ventricular ejection fraction >= 45% - Patients must either have had a treatment-free interval of at least 12 months after completion of the last rituximab-containing treatment OR be considered unfit to receive chemotherapy on reason of age, concomitant morbidities, and/or residual toxicity from previous treatments or unwillingness to receive chemotherapy.
	除外基準 / Exclusion Criteria	- 組織学的にGrade 3bの濾胞性リンパ腫、形質転換又は慢性リンパ性白血病と確定診断された患者 - リツキシマブを含んだ直近の治療終了（リツキシマブ維持療法を含む）から無増悪進行期間又は無治療期間が12ヵ月未満である患者。治験担当医師の判定により、化学療法の適応がないと考えられる患者に対しては、リツキシマブを含んだ直近の治療終了（リツキシマブ維持療法を含む）から無増悪進行期間又は無治療期間が6ヵ月未満である場合。 - 間質性肺疾患若しくは重度の肺機能障害、又はその両方の既往又は合併している患者 - 中枢神経系にリンパ腫病変を有する患者 - スクリーニング時にHbA1cが8.5％を超える患者 - ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に既感染であることが判明している患者 - B型肝炎（HBV）又はC型肝炎（HCV）患者。HBs抗原又はHBc抗体が陽性であった患者は、HBV-DNAが陰性であれば適格とする。この場合には、予防的な抗ウイルス療法を実施する。HCV抗体が陽性であった患者は、HCV-RNAが陰性であれば適格とする。 - Idelalisib又はその他のPI3K阻害薬による前治療への治療抵抗性が確認されている患者 - Copanlisibによる前治療歴を有する患者 - サイトメガロウイルス（CMV）に既感染であることが判明している患者（ベースライン時にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法でCMV陽性の患者は適格としない）	- Histologically confirmed diagnosis of follicular lymphoma grade 3b or transformed disease, or chronic lymphocytic leukemia - Progression free interval or treatment free interval of less than 12 months since the last rituximab containing treatment (including rituximab maintenance). For patients considered unfit to receive chemotherapy: progression free interval or treatment free interval of less than 6 months since the last rituximab containing treatment (including rituximab maintenance), as assessed by the investigator - History or concurrent condition of interstitial lung disease of any severity and/or severely impaired lung function - Known lymphomatous involvement of the central nervous system - Patients with HbA1c > 8.5% at Screening - Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection - Hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV). Patients positive for HBsAg or HBcAb will be eligible if they are negative for HBV-DNA, these patients should receive prophylactic antiviral therapy. Patients positive for anti- HCV antibody will be eligible if they are negative for HCV-RNA - Documented evidence of resistance to prior treatment with idelalisib or other PI3K inhibitors. - Prior treatment with copanlisib - Cytomegalovirus (CMV) infection. Patients who are CMV PCR positive at baseline will not be eligible
	適格基準：年齢（下限） / Minimum Age	18歳以上	18age old over
	適格基準：年齢（上限） / Maximum Age	上限なし	No limit
	適格基準：性別 / Gender	男性・女性	Both
疾患名 / Health Condition or Problem Studied		非ホジキンリンパ腫	Lymphoma, Non-Hodgkin
対象疾患コード / Code
対象疾患キーワード / Keyword
介入の内容 / Intervention(s)		試験対象薬剤等一般的名称等：Copanlisib (BAY 80-6946) 薬剤・試験薬剤：Copanlisib 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：提供されるcopanlisibは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤である。バイアル当たりの総充填量は60 mgである。凍結乾燥剤を生理食塩水で溶解し、点滴静注用の溶液とする。28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。Copanlisibはリツキシマブの前に投与する。対象薬剤等一般的名称等：- 薬剤・試験薬剤：- 薬効分類コード：--- その他用法・用量、使用方法：提供されるプラセボは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤である。今回開発したプラセボ凍結乾燥剤は、添加剤の組成、並びに溶解及び用量調製の手順がcopanlisibの60 mg製剤と等しい。28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。プラセボはリツキシマブの前に投与する。一般的名称等：リツキシマブ薬剤・試験薬剤：Rituximab 薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬用法・用量、使用方法：サイクル1では1週間間隔で1、8、15及び22日目に、サイクル3、5、7及び9では1日目に1回量375 mg/m2（体表面積）のリツキシマブを点滴静注する。生理食塩水、発熱性物質除去塩化ナトリウム溶液9 mg/ml (0.9%)、又は5% D-グルコース液を含んだ輸液バッグにリツキシマブの1/4 mg/mlの濃度で溶解し、点滴静注用の溶液とする。	investigational material(s) Generic name etc : Copanlisib (BAY 80-6946) INN of investigational material : Copanlisib Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Copanlisib is supplied as lyophilized preparation in a 6 mL injection vial. The total amount of copanlisib per vial is 60 mg. The solution for IV infusions is obtained after reconstitution with normal saline solution. Dosing will be administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Copanlisib will be administered before rituximab. control material(s) Generic name etc : INN of investigational material : - Therapeutic category code : --- Other Dosage and Administration for Investigational material : Placebo is supplied as lyophilized preparation in a 6 mL injection vial. The developed placebo lyophilisate is equivalent to the 60 mg copanlisib formulation, with regard to the composition of excipients and the instructions for reconstitution and dose preparation. Placebo dosing will be administered on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. Placebo will be administered before rituximab. Generic name etc : INN of investigational material : Rituximab Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents Dosage and Administration for Investigational material : Rituximab dose 375 mg/m2 body surface weekly during Cycle 1 on Days 1, 8, 15 and 22, and then on Day 1 of Cycles 3, 5, 7 and 9. The solution for IV infusions is obtained after reconstitution of a calculated concentration of 1 to 4 mg/ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
介入コード / Code
介入キーワード / Keyword
評価項目・方法：主要な評価項目 / Primary Outcome		有効性無増悪生存期間（PFS） 59ヵ月	efficacy Progression free survival (PFS) 59 months
評価項目・方法：副次的な評価項目 / Secondary Outcome		安全性有効性客観的腫瘍縮小効果率奏効期間（DOR）完全奏効無増悪期間（TTP）全生存期間（OS） FLymSI-18質問票（FLymSI = NCCN-FACT Lymphoma Symptom Index）を用いて評価したDRS-Pが3ポイント以上悪化するまでの期間ベースライン時にDRS-Pスコアが30以下の患者におけるFLymSI-18質問票を用いて評価したDRS-Pが3ポイント以上改善するまでの期間を評価する。安全性及び忍容性の評価のための有害事象が発生した被験者数 59ヵ月	safety efficacy - Objective tumor response - Duration of response (DOR) - Complete response - Time to progression (TTP) - Overall survival (OS) - Time to deterioration in DRS-P of at least 3 points as measured by the FLymSI-18 (Lymphoma Symptom Index -18) questionnaire - Time to improvement in DRS-P of at least 3 points, as measured by the FLymSI-18 questionnaire, will be evaluated for patients with a baseline DRS-P score of 30 points or less - Number of participants with adverse events as a measure of safety and tolerability

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

試験対象薬剤等 / Investigational Material			医薬品	medicine
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	Copanlisib (BAY 80-6946)
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Copanlisib	Copanlisib
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	提供されるcopanlisibは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤である。バイアル当たりの総充填量は60 mgである。凍結乾燥剤を生理食塩水で溶解し、点滴静注用の溶液とする。28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。Copanlisibはリツキシマブの前に投与する。
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	-
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	-	-
		薬剤：薬効分類コード	--- その他	--- Other
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	提供されるプラセボは、6 mL注射用バイアルに充填された凍結乾燥製剤である。今回開発したプラセボ凍結乾燥剤は、添加剤の組成、並びに溶解及び用量調製の手順がcopanlisibの60 mg製剤と等しい。28日を1サイクルとして各サイクルの1、8、15日目に投与する。プラセボはリツキシマブの前に投与する。
一般名称等	医薬品	一般的名称等 / Generic Name etc.	リツキシマブ
		薬剤：試験薬剤ＩＮＮ / INN of Investigational Material	Rituximab	Rituximab
		薬剤：薬効分類コード	429 その他の腫瘍用薬	429 Other antitumor agents
		販売名
		承認番号
		用法・用量、使用方法 / Dosage and Administration for Investigational material	サイクル1では1週間間隔で1、8、15及び22日目に、サイクル3、5、7及び9では1日目に1回量375 mg/m2（体表面積）のリツキシマブを点滴静注する。生理食塩水、発熱性物質除去塩化ナトリウム溶液9 mg/ml (0.9%)、又は5% D-グルコース液を含んだ輸液バッグにリツキシマブの1/4 mg/mlの濃度で溶解し、点滴静注用の溶液とする。

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

監査の実施予定の有無

（２）試験等の進捗状況


被験者募集状況 / Recruitment Status	参加募集終了	completed
試験の現状 / Study Status	試験完了	completed
主たる評価項目に係る研究成果 / Summary Results (Primary Outcome Results)

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

研究対象者への補償の有無
補償の内容	保険への加入の有無
	保険の補償内容
	保険以外の補償の内容

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

試験実施者	バイエル薬品株式会社
Primary Sponsor	Bayer Yakuhin, Ltd

共同開発者	-
Secondary Sponsor
契約締結の有無
契約締結日
物品提供の有無
物品提供の内容
役務提供の有無
役務提供の内容

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

組織名称 / Name of Funding Organization	-
研究費の名称 / Name of Research Funding	-

６　IRBの名称等

名称 / Name of IRB	国立研究開発法人国立がん研究センター治験審査委員会	National Cancer Center Hospital Institutional Review Board
住所 / Address of IRB	東京都中央区築地5-1-1	5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo
電話番号 / Phone Number of IRB
Eメールアドレス / E-mail Address of IRB
審査の状況 / Status of IRB Review	承認	approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

他の登録機関 / Other Registries	有	presence
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	NCT02367040
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries	ClinicalTrials.gov	ClinicalTrials.gov
他の登録機関でのID番号 / Secondary ID No.	JapicCTI-173705
他の登録機関の名称 / Name of Other Registries

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

備考	国際共同研究	該当する
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等
	遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律（平成15年法律第97号）の対象となる薬物を用いる試験等
	遺伝子治療等臨床研究に関する指針（平成27年厚生労働省令第344号）の対象となる試験等

（５）全体を通しての補足事項等

関連の試験番号とその名称 / Related Study ID Number and Its Name
その他 / Other		<お問い合わせについて> お問い合わせの内容により、ご回答できない場合がありますのでご了承お願いします。 1) 国内での臨床試験の情報公開は、公開できる項目が法令等により制限されています。実施医療機関名、参加方法、目標とする効能・効果（治験の場合）等は、お問い合わせを受けてもお答えできません。 2) 病気の診断や治療に関する情報については弊社でお答えできませんので、医療機関にご相談ください。 3) お問い合わせ内容に対するご回答は、祝祭日、年末年始、夏季休業等を除く弊社営業時間内に順次対応します。ご回答が遅れる場合がありますので、予めご了承をお願いします。 4) お問い合わせ内容によっては、より詳細な質問用紙にご記入をお願いする場合があります。 <個人情報の取り扱いについて> お問い合わせに際して知り得た個人情報については、お問い合わせへの回答のために使用します。
関連情報（既存薬の添付文書、審査報告書、新薬承認情報集等） Related Information(e.c. package insert for existing medicine)	名称 / Name
	URL
	上記情報の簡易的な説明 / Brief Description

添付書類

2-1 その他の添付資料１		設定されていません
2-2 その他の添付資料２		設定されていません

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

1-1 試験のプロトコールファイル：URL / URL link to protocol file(s)
1-1 試験プロトコールファイル：アップロード / Protocol File(s)：Upload	17067_J_Protocol_Ver 6.0_final 20200811_masked.pdf	設定されていません
1-1 試験のプロトコールファイル：版 / Version of protocol file(s)	6.0
1-1 試験のプロトコールファイル：日付 / Date of protocol file(s)	2020年08月11日
2-1 その他の添付資料１	設定されていません
2-1 その他の添付資料２	設定されていません

変更履歴

種別	公表日
終了	令和7年9月26日	(当画面)	変更内容
変更	令和6年8月20日	詳細	変更内容
変更	令和3年1月12日	詳細	変更内容
変更	令和2年2月19日	詳細	変更内容
変更	平成31年1月29日	詳細	変更内容
新規登録	平成29年9月7日	詳細

変更履歴一覧トップ画面

総括報告書の概要

管理的事項

２ 結果の要約

３ IPDシェアリング

管理的事項

１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

（２）治験責任医師等に関する事項

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

３ 試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５ 依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

６ IRBの名称等

７ その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類

添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

変更履歴

２　結果の要約

３　IPDシェアリング

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

６　IRBの名称等

７　その他の事項