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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。(Japic)

製造販売後臨床試験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
平成27年1月21日
令和6年9月11日
令和5年9月8日
多発性骨髄腫患者を対象とした自家幹細胞移植後の経口Ixazomib Citrate（MLN9708）維持療法の第3相ランダム化プラセボ対照二重盲検試験
多発性骨髄腫患者を対象とした自家幹細胞移植後の経口Ixazomib Citrate（MLN9708）維持療法の臨床試験
武田薬品工業株式会社
本治験の被験薬はIxazomib citrateである。Ixazomib citrateは、寛解導入療法並びにその後の大量化学療法（HDT）及び自家幹細胞移植（ASCT）に対して奏効が認められた初発の多発性骨髄腫（NDMM）患者を対象に病勢進行（PD）を遅らせるため又は全生存期間（OS）を改善するために投与される。本治験はIxazomib citrateの無増悪期間及び全生存期間に及ぼす有効性を検討する為に実施する。

本治験の登録被験者数は656例であり、被験者は以下の2群のうちの1つにランダムに割り付けられた。割り付けられた治験薬に関する情報は治験実施中、被験者及び治験担当医師には（医学上緊急を要する場合または病勢の進行により次治療の計画に当該情報が必要な場合以外）知らされない：

- 最初の4サイクルはIxazomib citrate 3 mg、以降の22サイクルはIxazomib citrate 4 mg
- プラセボ（偽薬）-被験薬と見た目は同じだが、有効成分を含まない

すべての被験者は1サイクル28日のうち、1日目、8日目及び15日目に治験薬1カプセルを最長26サイクル（約24ヶ月）まで服用する。

本多施設共同治験は全世界で実施され、治験期間は最長107ヶ月である。被験者は治験期間中に28回来院し、治験治療が終了したあとも引き続き来院する。最初の追跡調査期間中、被験者は12週間ごとに追跡調査を受ける。次治療を開始した被験者は、死亡又は治験終了のいずれか早い方まで12 週間ごとに追跡調査を受ける。
3
多発性骨髄腫、自家幹細胞移植
参加募集終了
Ixazomib Citrate 、プラセボ
ニンラーロカプセル
渋川医療センターIRB

総括報告書の概要

管理的事項

2024年09月06日

２　結果の要約

2023年09月08日
656
/ Ixazomib群及びプラセボ群における人口統計学的特性は同様であった。全体の年齢の中央値は58歳（範囲：24～73歳）であり、ixazomib群における60歳未満の被験者の割合は、プラセボ群と比較して高かった（58% vs 49%）。試験対象集団の63%が男性であり、80%が白人であった。 Demographic characteristics were similar between the ixazomib arm and the placebo arm. The overall median age was 58 years (range: 24 to 73 years); a higher proportion of patients in the ixazomib arm than in the placebo arm was <60 years (58% vs 49%). Male patients comprised 63% of the study population and 80% of patients were white (Caucasian).
/ 2014年7月31日から2016年3月14日の間に、30ヵ国の167の実施医療機関で計656例を3：2の割合でランダムに割り付けた。395例がixazomib群、261例がプラセボ群にランダム化された。試験対象集団の大部分（79%）はEMEA地域の被験者であり、ドイツ（12%）、ギリシャ（9%）、イタリア（8%）からの登録が最も多かった。PFS解析のデータカットオフ（2018年4月16日）時点で、試験対象集団の47%が治験実施計画書に規定された最大サイクル数を完了しており、完了した被験者はixazomib群（50%）でプラセボ群（42%）よりも多かった。
各投与群の被験者の7%がサイクル5より前に投与を中止した。サイクル5の1日目に4 mgへ増量しなかった被験者において、増量しなかった主な理由は有害事象（ixazomib群51%、プラセボ群65%）及びサイクル5の1日目又はそれ以前の減量（ixazomib群47%、プラセボ群30%）であった。
最終解析（FA）のデータカットオフ日（2023年9月8日）時点で、すべての被験者が治験を中止していた。
 Between 31 July 2014 and 14 March 2016, a total of 656 patients were randomized in a 3:2 ratio at 167 study centers in 30 countries; 395 patients were randomized to receive ixazomib and 261 patients were randomized to receive placebo. The majority (79%) of the study population was from the EMEA region; the highest percentages of patients were enrolled from Germany (12%), Greece (9%), and Italy (8%). As of the data cut-off for the PFS analysis (16 April 2018), 47% of the study population had completed the maximum number of cycles per protocol, with more patients completing in the ixazomib arm (50%) than in the placebo arm (42%).
Seven percent of patients in each treatment arm discontinued prior to Cycle 5. Among the patients who did not escalate to 4 mg at Cycle 5 Day 1, the most common primary reasons for not dose escalating were AE (51% ixazomib, 65% placebo) and dose reduction prior to or on Cycle 5 Day 1 (47% ixazomib, 30% placebo).
As of the Data cut-off (DCO) date for the final analysis (FA) (08 September 2023), all patients were off study.
/ Ixazomib群の大部分の被験者は、サイクル5の1日目に3 mgから4 mgに増量することができた。これらの被験者の平均用量強度はixazomib群で92.5%、プラセボ群で96.4%であり、本被験者集団における4 mgの忍容性を裏付けるものであった。
Ixazomib群で2年間の維持療法を完了した被験者において、プラセボ群と比較して毒性の大幅な増加は認められなかった。Ixazomib維持療法による累積毒性、長期毒性、又は遅発性毒性のエビデンスは得られなかった。
各投与群の大多数の被験者にTEAEが1件以上発現した。Ixazomib群におけるグレード3以上のTEAE［主に器官別大分類（SOC）の「感染症および寄生虫症」及び「胃腸障害」に該当する事象による］並びに重篤な有害事象（SAE）［主にSOCの「感染症および寄生虫症」に該当する事象による］が発現した被験者の割合は、プラセボ群と比較して高かった。これらの事象は支持療法及び／又は用量調節により概ね管理可能であった。
全体として、TEAEの発現率は2群間で同程度であった。Ixazomib群で5%以上多く発現したTEAE（基本語）は、悪心、下痢、嘔吐、上気道感染、関節痛、発熱、帯状疱疹、血小板減少症、及び末梢性浮腫であった。
Ixazomib群におけるグレード3のTEAEの発現率はプラセボ群と比較して高かったが、基本語別の発現率は両群で概ね同程度であった。グレード3の主なTEAEは肺炎であり、その発現率は各群で同程度であった。グレード4のTEAEの発現頻度は低く、全体的な発現率は両群で同程度であった。
Ixazomib群の1例がSAEの肺炎により試験中に死亡した。本事象はixazomibと因果関係があると判断された。Ixazomib群におけるSAEが発現した被験者の割合は、プラセボ群と比較して高かったが、2群間の発現率の差が5パーセントポイント以上であった基本語別のSAEは報告されなかった。
Ixazomib群における用量調節に至ったTEAEの発現率は、プラセボ群と比較して高かった。これは主に、ixazomib群で1回の減量及び投与延期を行った被験者の割合が高かったことに起因していた。Ixazomib又はプラセボの投与を中止した被験者の割合は両群で同程度であった。いずれかの群で被験者の1%以上に発現した、ixazomib又はプラセボの投与中止に至った事象（基本語）はなかった。
TEAE「血栓塞栓症（TE）」の発現率は両群で同程度であった。Ixazomib群における、グレード3以上のTEAE及びSAEを含む、TEAE「感染症および寄生虫症（SOC）」の発現は、プラセボ群と比較して多かった。しかし、感染症および寄生虫症（SOC）に含まれる、グレード3以上の基本語別のTEAE及びSAEの発現率は低く、同程度であった。Ixazomib群におけるTEAE「下気道および肺感染（HLT）」の発現率は、プラセボ群と比較して高かった。適切な抗ウイルス薬の予防投与を受けた被験者では、TEAE「帯状疱疹」の発現率は低く、両群で同程度であった。
心機能障害、好中球減少症、肝機能障害、末梢性ニューロパチー、脳症、腎機能障害及び低血圧事象の発現率は低く、両群で同程度であったことから、安全性の懸念は認められなかった。
臨床的に重要なTEAEである発疹、悪心、嘔吐、下痢、及び血小板減少症の発現率は2群間で差が認められ、ixazomib群で高かった。しかし、発現した事象のほとんどは低グレードであり、減量又は支持療法により管理可能で、可逆的であり、ixazomib又はプラセボの投与中止には至らなかった。
臨床検査値の試験登録時からの経時的な平均変化量において、ixazomib群及びプラセボ群のいずれにおいても臨床的に重要な変化は概ね認められなかった。試験中に血液生化学検査及び血液学的検査パラメータがグレード0、1又は2からグレード3又は4に変化した被験者の割合は、リンパ球数低値を除き、ixazomib群及びプラセボ群で同程度であった。Hy's lawの基準をすべて満たした被験者はいなかった。臨床検査所見に関連するTEAEは両群ともまれであった。
バイタルサインパラメータ、ECGパラメータ、及びECOG performance statusスコアの試験登録時からの経時的な平均変化量において、臨床的に重要な変化は認められなかった。ECGに関連したTEAEの発現率は低く、両群で同程度であった。ECOG performance statusスコアが改善した被験者の割合は、両群で概ね同程度であった。
1例のIxazomib群の被験者が、誤ったスケジュールでixazomibを服用した結果、過量投与となった。関連するTEAEは報告されなかった。
FAの時点で、新規の原発性悪性腫瘍（NPM）の累積発現率はixazomib群とプラセボ群で同程度であった（それぞれ7%及び8%）。病型別のNPMの発現率は、ixazomib群とプラセボ群で同程度であった。全体で、14例（2%）が血液悪性腫瘍、20例（3%）が非血液悪性腫瘍、17例（3%）が非血液皮膚悪性腫瘍を有していた。追跡調査におけるNPMで最も多かったカテゴリーは血液悪性腫瘍（ixazomib群2%、プラセボ群3%）であった。
 The majority of patients in the ixazomib arm were able to dose escalate from 3 mg to 4 mg at Cycle 5 Day 1; the mean dose intensity of these patients was 92.5% in the ixazomib arm and 96.4% in the placebo arm, supporting the tolerability of the 4 mg dose in this patient population.
Toxicity was not substantially increased among patients who completed 2 years of maintenance therapy in the ixazomib arm compared with the placebo arm. There was no evidence of cumulative, long-term, or late-onset toxicity with ixazomib maintenance.
The majority of patients in each arm experienced >=1 TEAE. Grade >=3 TEAEs (primarily due to events within the infections and infestations and gastrointestinal disorders System Organ Classes [SOCs]) and serious adverse events (SAEs) (primarily due to events with the infections and infestations SOC) occurred in a higher percentage of patients in the ixazomib arm compared with the placebo arm; these events were generally manageable with supportive care and/or dose modification.
Overall, the incidence of TEAEs was balanced between the 2 study arms. TEAE Preferred Terms experienced by >=5 percentage points more patients in the ixazomib arm were nausea, diarrhoea, vomiting, upper respiratory tract infection, arthralgia, pyrexia, herpes zoster, thrombocytopenia, and oedema peripheral.
The incidence of Grade 3 TEAEs was higher in the ixazomib arm compared with the placebo arm; however, the incidences by Preferred Terms were generally similar in both arms. Pneumonia was the most common Grade 3 TEAE and was experienced by a similar incidence of patients in each arm. Grade 4 TEAEs were infrequent, with a similar overall incidence in both arms.
One patient in the ixazomib arm died on-study due to an SAE of pneumonia that was considered related to ixazomib. SAEs were experienced by a higher percentage of patients in the ixazomib arm compared with the placebo arm; however, no SAE Preferred Terms were reported with >=5 percentage points difference between the 2 arms.
The incidence of TEAEs resulting in dose modification was greater in the ixazomib arm compared with the placebo arm and was largely due to a greater percentage of patients in the ixazomib arm with 1 dose reduction and dose delays. The percentage of patients who discontinued ixazomib or placebo was similar in both arms. No Preferred Term resulting in discontinuation of ixazomib or placebo was experienced by >=1% of patients in either arm.
The incidence of TEAEs of thromboembolism (TE) was similar in both arms. TEAEs within the infections and infestations SOC, including Grade >=3 TEAEs and SAEs, were more commonly experienced by patients in the ixazomib arm compared with the placebo arm. However, Grade >=3 TEAE and SAE Preferred Terms within the infections and infestations SOC were experienced by low and similar incidences of patients. The incidence of TEAEs within the lower respiratory tract and lung infections HLT was higher in the ixazomib arm compared with the placebo arm. Among patients who received appropriate antiviral prophylaxis, the incidence of TEAEs of herpes zoster was low and similar in both arms.
There was no safety concern with cardiac, neutropenia, liver impairment, peripheral neuropathy, encephalopathy, renal impairment, and hypotension events, as the incidences were low and similar between the arms.
Differences in incidences of TEAEs of clinical importance of rash, nausea, vomiting, diarrhoea, and thrombocytopenia were observed between the 2 arms, with higher rates in the ixazomib arm; however, most patients with these events had events that were low grade, manageable with dose reduction or supportive care, reversible, and did not result in increased rates of discontinuation of ixazomib or placebo.
Mean changes in laboratory values from study entry over time were generally not clinically significant in either the ixazomib or placebo arm. With the exception of low lymphocyte values, similar percentages of patients in the ixazomib arm and placebo arm experienced shifts from Grade 0, 1, or 2 to Grade 3 or 4 in serum chemistry and hematology parameters during the study. No patient met the full criteria for Hy's law. TEAEs related to laboratory findings were infrequent in both arms.
Mean changes in vital sign parameters, ECG parameters, and ECOG performance status scores from study entry over time were not clinically significant. The incidence of ECG related TEAEs was low and similar in both arms.
The proportion of patients with improvement in ECOG performance status score was generally similar in both arms.
One patient in the ixazomib arm overdosed as a result of taking ixazomib on the wrong schedule. No associated TEAEs were reported.
As of the FA, the cumulative incidence of new primary malignancies (NPMs) in the ixazomib and placebo arms was similar (7% and 8%, respectively). The incidence of NPMs by disease type was similar in the ixazomib and placebo arms. Overall, 14 patients (2%) had hematological malignancies, 20 patients (3%) had non-hematologic malignancies, and 17 patients (3%) had non-hematologic skin malignancies. The most common category of follow-up NPM was hematological malignancy (2% ixazomib, 3% placebo).
/ ASCT後にixazomibの維持療法を受けたNDMM患者では、Intent-to-treat（ITT）集団において主要評価項目であるPFSが達成された。Ixazomibの維持療法により、プラセボと比較してPFSが39%改善した（HR=0.720）。PFSの改善は統計学的に有意（p=0.002）かつ臨床的に意義のあるものであり、PFSの中央値はixazomib群で26.5ヵ月、プラセボ群で21.3ヵ月であった。事前に規定した有意性の基準を達成し、プラセボ群と比較したixazomib群の統計的有意性が示されたため、治験実施計画書に従い、本統計学的検定をPFSのFAとした。


簡潔な要約（続き）：
C16019試験は、寛解導入療法、大量メルファラン療法、及びSCT後に部分奏効以上が認められたNDMM患者を対象として、ixazomib単剤による維持療法の有効性及び安全性（プラセボとの比較）を評価するようデザインされた。IA1では、ixazomib群はプラセボ群と比較して統計的に有意なPFSベネフィットが示された。このようなPFSの延長は、より強力で毒性の強いサルベージ療法を必要とする疾患症状の再発までの期間を延長できることから、それ自体が患者にとって臨床的ベネフィットを有する。IA1時点で、すべての被験者がixazomib又はプラセボの投与を完了していた（3：2の割合でランダム化）。
FA時点（データカットオフ日：2023年9月8日）での追跡調査期間中央値は約8年であり、全被験者が試験を終了している。ITT集団では237例（36%）が死亡した。OSの中央値はixazomib群及びプラセボ群いずれもNEであり、死亡のリスクは両群で同程度であった（HR=1.025、95%CI：0.789、1.332、p=0.850）。
全体として予想されたとおり、試験登録時にMRD陰性ステータスであった被験者は、試験登録時にMRD陽性ステータスであった被験者と比較して、死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった。試験登録時にMRD陰性であった被験者及び試験登録時にMRD陽性であった被験者のうち、ixazomib群ではプラセボ群と比較して死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった（HR=0.70、95%CI：0.414、1.184、p=0.182；HR=0.966、95%CI：0.682、1.368、p=0.847）。試験中にステータスがMRD陽性からMRD陰性又はMRD陰性からMRD陽性に変化した被験者のサブグループでは、プラセボ群はixazomib群と比較して死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった。しかし、この集団における事象数が非常に少ないため、結論を導くことはできない。
C16019試験では、ixazomib維持療法により次治療開始までの期間（TTNT；ランダム化された日から何らかの理由による次の抗悪性腫瘍療法の初回投与日までの期間と定義）が数値的に延長した。TTNTの中央値はixazomib群で33.1ヵ月、プラセボ群で27.6ヵ月であった（HR=0.849、95%CI：0.704、1.022、p=0.083）。
さらに、本FA時点でのPFS2事象（病勢進行又は死亡）の発現率はixazomib群とプラセボ群で同程度であり（それぞれ43%及び40%）、PFS2中央値はixazomib群で84.0ヵ月、プラセボ群で80.4ヵ月であった（HR=1.015、95%CI：0.795、1.298、p=0.902）。
EORTC QLQ-C30及びQLQ-MY20質問票による試験登録時からのスコアの変化量の差は概して小さく、両群とも追跡調査期間を通じて同程度であり、ixazomibはHRQOLに有害な影響を及ぼさないことが示された。
Ixazomib維持療法によるNPMのリスク増加は認められなかった。FA時点でNPMに関する安全性の懸念は確認されておらず、全被験者が治験を終了している。
 In patients with NDMM who received ixazomib maintenance following ASCT, the primary endpoint of PFS was met in the Intent-to-treat (ITT) population. Ixazomib maintenance provided a 39% improvement in PFS compared with placebo (HR = 0.720). The PFS improvement was statistically significant (p = 0.002) and clinically meaningful, with median PFS of 26.5 months in the ixazomib arm and 21.3 months in the placebo arm. Per protocol, this was the FA of PFS for statistical testing purpose because the prespecified significance boundary was crossed, demonstrating statistical significance of the ixazomib arm as compared to the placebo arm.


Brief summary (continued):
Study C16019 was designed to assess the efficacy and safety of single-agent ixazomib (vs placebo) as maintenance therapy in patients with NDMM who had a partial response or better after induction therapy, high-dose melphalan, and SCT. At IA1, a statistically significant PFS benefit was demonstrated with ixazomib maintenance therapy relative to placebo. Such prolongation of PFS is, in itself, a clinical benefit to patients because it prolongs the time until the return of disease symptoms that require more intensive and more toxic salvage therapy. As of IA1, all patients had completed study treatment with ixazomib or placebo (3:2 randomization).
At the FA, (DCO date, 08 September 2023) median follow-up is approximately 8 years and all patients are off study. There were 237 deaths in the ITT population (36%). The median OS was NE in both the ixazomib and placebo arms, and the risk of death was similar in both arms (HR = 1.025; 95% CI: 0.789, 1.332; p = 0.850).
Overall, patients with MRD- status at study entry showed a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with MRD-positive (MRD+) status at study entry, as would be expected. Among patients with MRD- status at study entry and patients MRD+ at study entry, the ixazomib arm showed a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with patients in the placebo arm (HR = 0.70; 95% CI: 0.414, 1.184, p = 0.182; HR = 0.966; 95% CI: 0.682, 1.368; p = 0.847). In the subgroups of patients whose status changed from MRD+ to MRD- or from MRD- to MRD+ during the study, the placebo arm showed a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with the ixazomib arm. However, due to the very small number of events in this population, no conclusions can be drawn.
In Study C16019, ixazomib maintenance therapy numerically prolonged time to start of next line of therapy (TTNT), defined as the time from the date of randomization to the date of the first dose of the next line of antineoplastic therapy for any reason). The median TTNT was 33.1 months with ixazomib and 27.6 months with placebo (HR = 0.849; 95% CI: 0.704, 1.022; p = 0.083).
In addition, at this FA, the rate of PFS2 events (progression or death) was similar in the ixazomib arm and in the placebo arm (43% and 40%, respectively), with a median PFS2 of 84.0 months in the ixazomib arm and 80.4 months in the placebo arm (HR = 1.015; 95% CI: 0.795, 1.298; p = 0.902).
Differences in changes of scores from study entry on the EORTC QLQ-C30 and QLQ-MY20 instruments were generally small and similar through the follow-up periods in both arms and demonstrated that ixazomib did not have an adverse impact on HRQOL.
There was no increased risk of NPM with ixazomib maintenance therapy. No safety concerns have been identified with regard to NPMs as of the FA, and all patients are now off study.
副次的評価項目の解析結果 / Secondary Outcome Measures 有効性の結果： IRCが評価したixazomib維持療法のベネフィットは、治験責任医師が評価したixazomib維持療法のベネフィットにより裏付けられた（HR=0.726、p=0.002、PFSの中央値：28.7ヵ月vs 21.3ヵ月）。PFSのすべての感度分析は主要評価項目の解析結果と一致しており、ixazomib群ではプラセボ群と比較して37%から47%の有意な改善が認められ、PFSの中央値に臨床的に意義のある延長が認められた（HR=0.679～0.729、p＜0.001～0.002）。 MRDステータスは、感度10^-5の8カラーフローサイトメトリーで判定した。試験登録時のMRDステータスにかかわらず、ixazomib維持療法ではプラセボと比較してPFSに対するベネフィットが認められた。全体として、試験登録時にMRD陰性であった被験者は、試験登録時にMRD陽性であった被験者と比較してPFSが延長した。試験登録時にMRD陰性であった被験者では、ixazomib維持療法においてPFSに対するベネフィットが認められた（HR=0.612、p=0.034）。試験登録時にMRD陽性であった被験者では、ixazomib維持療法により残存病変が抑制され、PFSが延長した（HR=0.704、p=0.010）。 PFSは、人口統計学、層別因子、疾患特性、及び細胞遺伝学的リスクにより定義したサブグループ間で評価した。PFSのHRは一貫して1未満であり、サブグループ全体でixazomib維持療法による改善がプラセボよりも大きいことが示された。Ixazomib維持療法は、染色体異常に基づいて高リスクと判断された被験者（HR=0.625、p=0.058）、及び対応する標準リスクの細胞遺伝学的特性を有する被験者（HR=0.648、p=0.002）の両方でベネフィットが認められた。高リスクの被験者では、HRは0.625であり、ixazomib群においてプラセボ群と比較して病勢進行又は死亡が60%改善した。サブグループの検出力は低く、サンプルサイズが小さいものもあるため、結果を過剰に解釈しないよう注意する必要がある。 重要な副次評価項目はOSであり、ランダム化された日から死亡日までの期間を評価した。死亡した被験者は237例［Intent-to-treat（ITT）集団の36%；ixazomib群144例（36%）、プラセボ群93例（36%）］で、両群ともOSの中央値は推定不能（NE）であった（HR=1.025、95%CI：0.789、1.332、p=0.850）。 次治療としてのプロテアソーム阻害剤（PI）の潜在的影響を検討するためにad hoc感度分析を行い、以下が示された。 - 次治療でPIの投与を受けた被験者では、OSの中央値はixazomib群でNE、プラセボ群で94.2ヵ月であり、ixazomib群ではプラセボ群と比較して死亡リスクが減少する傾向があるものの、有意差は認められなかった（HR=0.794、95%CI：0.523、1.206、p=0.279）。 - 次治療にPIを含まなかった被験者では、OSの中央値はixazomib群で74.9ヵ月、プラセボ群で90.3ヵ月であり、プラセボ群ではixazomib群と比較して死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった（HR=1.310、95%CI：0.901、1.904、p=0.156）。 したがって、これらのad hoc分析は次治療後における生存期間へのPI耐性の影響を支持するものではなかった。しかし、これらはad hoc分析であり、ランダム化及び事前に規定された集団に基づいた分析ではないため、結果の解釈には注意が必要である。 全体として、試験登録時の測定可能な残存病変（MRD）陰性ステータスは、試験登録時のMRD陽性ステータスと比較して、死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった（HR=0.779、95%CI：0.569、1.066、p=0.117）。試験登録時にMRD陰性であった被験者では、ixazomib群はプラセボ群と比較して死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった（HR=0.700、95%CI：0.414、1.184、p=0.182）。試験登録時にMRD陽性であった被験者では、ixazomib群はプラセボ群と比較して死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった（HR=0.966、95%CI：0.682、1.368、p=0.847）。試験中にステータスがMRD陽性からMRD陰性又はMRD陰性からMRD陽性に変化した被験者のサブグループでは、プラセボ群はixazomib群と比較して死亡リスクが低下する傾向があるものの、有意差は認められなかった。しかし、この集団における事象数が非常に少ないため、結論を導くことはできない。 1回目の中間解析（IA1）以降、すべての被験者が治験薬投与を完了した時点で、複数の追跡調査の期間中［PFS、病勢進行、無増悪生存期間2（PFS2）及びOS］の生活の質（QOL）データを収集した。QOLの評価には、European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）Quality of Life Questionnaire-Core Module 30（QLQ-C30）及びEORTC Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module-20（QLQ-MY20）を用いた。EORTC QLQ-C30の全般的健康状態／QOL並びに機能及び症状のサブスケールの試験登録時からの変化量は各群で概ね同様であり、経時的に安定していた。同様に、EORTC QLQ-MY20スコアの試験登録時からの変化量は各群で概ね同程度であり、経時的に安定していた。 いくつかの時点において群間で統計的有意差が認められたが（多重検定による補正なし）、推定された差は小さく、最小重要差（MID）の閾値を10ポイントとしたとき、臨床的に意味のあるものではなかった。EORTC QLQ-C30悪心／/嘔吐及び下痢のサブスケールにおいて、より多くの統計的有意差（多重検定による補正なし）が認められ、ixazomib群のスコアの変化量はプラセボ群と比較して一貫して大きかった。しかし、これらの差は小さく、MIDの閾値には達しなかった。 全体として、ixazomib維持療法による健康関連QOLへの有害な影響は認めらなかった。このことは試験登録時から追跡調査期間を通じて両群のEORTC QLQ-C30及びQLQ-MY20スコアが概ね安定していたことから示された。 安全性の結果：「有害事象に関するまとめ」を参照 Efficacy Results: The IRC-assessed benefit of ixazomib maintenance was supported by similar investigator-assessed benefit: HR = 0.726; p = 0.002; median PFS of 28.7 months versus 21.3 months. All sensitivity analyses of PFS were consistent with the primary endpoint analysis, with significant improvements of 37% to 47% and clinically meaningful prolonged median PFS in the ixazomib arm compared with the placebo arm (HRs = 0.679 to 0.729; p <0.001 to 0.002). MRD status was determined by 8-color flow cytometry with a sensitivity of 10^-5. Regardless of MRD status at study entry, ixazomib maintenance therapy resulted in improved PFS compared with placebo. Overall, patients entering the study who were MRD-negative had prolonged PFS compared with patients who were MRD-positive at study entry. Patients who were MRD-negative at study entry had a positive PFS outcome with ixazomib maintenance (HR = 0.612; p = 0.034). In patients who were MRD-positive at study entry, ixazomib maintenance suppressed residual disease and prolonged PFS (HR = 0.704; p = 0.010). PFS was assessed across subgroups defined by demographics, stratification factors, disease characteristics, and cytogenetic risk. The HRs for PFS were consistently <1, indicating greater improvement with ixazomib maintenance than with placebo across subgroups. Ixazomib maintenance demonstrated benefit both to patients who were considered high-risk on the basis of cytogenetic abnormalities (HR = 0.625; p = 0.058) and patients with corresponding standard-risk cytogenetics (HR = 0.648; p = 0.002). In high-risk patients, the HR of 0.625 indicated a 60% improvement in progression or death in the ixazomib arm compared with the placebo arm. Given the subgroups were not powered and some have small sample sizes, care should be taken not to over interpret the results. The key secondary endpoint was OS, measured as the time from the date of randomization to the date of death. With 237 deaths (36% of the intent-to-treat [ITT] population; 144 [36%] in the ixazomib arm and 93 [36%] in the placebo arm), median OS was not estimable (NE) in both treatment arms (HR = 1.025; 95% CI: 0.789, 1.332; p = 0.850). Ad hoc sensitivity analyses used to investigate the potential impact of a proteasome inhibitor (PI) as next-line therapy showed: - Among patients who received a PI at second line, median OS of NE in the ixazomib arm and 94.2 months in the placebo arm and a nonsignificant trend toward reduced risk of death with ixazomib over placebo (HR = 0.794; 95% CI: 0.523, 1.206; p = 0.279). - Among patients whose second-line therapy did not include a PI, median OS of 74.9 months in the ixazomib arm and 90.3 months in the placebo arm and a nonsignificant trend toward reduced risk of death with placebo over ixazomib (HR = 1.310; 95% CI: 0.901, 1.904; p = 0.156). Hence, these ad hoc analyses were not supportive of a role for PI resistance in determining survival outcomes following next line therapy. However, as these were ad hoc analyses and were not based on randomized, prespecified populations, the results must be interpreted with caution. Overall, measurable residual disease (MRD)-negative (MRD-) status at study entry was associated with a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with MRD-positive (MRD+) status at study entry (HR = 0.779; 95% CI: 0.569, 1.066, p = 0.117). Among patients MRD- at study entry, the ixazomib arm showed a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with patients in the placebo arm (HR = 0.700; 95% CI: 0.414, 1.184, p = 0.182). For patients MRD+ at study entry, the ixazomib arm showed a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with the placebo arm (HR = 0.966; 95% CI: 0.682, 1.368; p = 0.847). In the subgroups of patients whose status changed from MRD+ to MRD- or from MRD- to MRD+ during the study, the placebo arm showed a nonsignificant trend toward reduced risk of death compared with the ixazomib arm. However, due to the very small number of events in this population, no conclusions can be drawn. Since IA1, when all patients had completed study therapy, quality of life (QOL) data were collected during multiple follow-up periods: PFS, progressive disease, progression-free survival 2 (PFS2), and OS. QOL measures included the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core Module 30 (QLQ-C30) and the EORTC Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module-20 (QLQ-MY20). The changes from study entry for EORTC QLQ-C30 global health status/QOL and functioning and symptom subscales were generally similar and appeared stable over time for each arm. Similarly, changes from study entry of the EORTC QLQ-MY20 scores were generally similar and appeared stable over time for each treatment arm. While the differences between arms reached statistical significance at some time points (not adjusted for multiple testing), the estimated differences were small and not clinically meaningful based on a minimally important difference (MID) threshold of 10 points. Statistically significant differences (not adjusted for multiple testing) were more common for the EORTC QLQ-C30 Nausea/Vomiting and Diarrhea subscales, where changes in scores were consistently higher for ixazomib compared with placebo, although these differences were small and did not reach the MID threshold. Overall, no adverse impact on health-related QOL with ixazomib maintenance therapy was observed, indicated by generally stable EORTC QLQ-C30 scores in both arms from study entry and throughout follow-up. Safety Results: Refer to "Adverse events".
/ 結果として、C16019試験では、ixazomib単剤維持療法によりPFSが延長し、良好な忍容性及び良好なベネフィット・リスクプロファイルが認められた。OS又はPFS2に対するベネフィットは示されなかったものの、ixazomibはMM患者にとって重要な治療選択肢である。 In conclusion, in Study C16019, single-agent ixazomib maintenance therapy resulted in prolonged PFS, was welltolerated, and had a favorable benefit-risk profile. Although no benefit was shown for OS or PFS2, ixazomib still represents an important therapeutic option for patients with MM.
2024年09月06日
出版物の掲載 / Posting of journal publication 有 presence
2018年11月29日
https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112079

３　IPDシェアリング

/ 有 Yes
/ タケダは、適格な研究者の科学的で正当な活動を支援するため、基準を満たす試験の非特定化した被験者レベルのデータ（IPD）へのアクセスを提供します（タケダのデータの共有（Data Sharing）ポリシー：https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5）。これらのIPDは活動内容の承認を得た後に、データ共有に関する契約のもと、情報セキュリティの高い研究環境内で提供されます。 Takeda provides access to the de-identified individual participant data (IPD) for eligible studies to aid qualified researchers in addressing legitimate scientific objectives (Takeda's data sharing commitment is available on https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment=5). These IPDs will be provided in a secure research environment following approval of a data sharing request, and under the terms of a data sharing agreement.

管理的事項

試験等の種別 製造販売後臨床試験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 2024年09月06日
jRCT番号 jRCT2080222724

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

多発性骨髄腫患者を対象とした自家幹細胞移植後の経口Ixazomib Citrate（MLN9708）維持療法の第3相ランダム化プラセボ対照二重盲検試験 A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study of Oral Ixazomib Citrate (MLN9708) Maintenance Therapy in Patients With Multiple Myeloma Following Autologous Stem Cell Transplant
多発性骨髄腫患者を対象とした自家幹細胞移植後の経口Ixazomib Citrate（MLN9708）維持療法の臨床試験 A Study of Oral Ixazomib Citrate (MLN9708) Maintenance Therapy in Participants With Multiple Myeloma Following Autologous Stem Cell Transplant

（２）治験責任医師等に関する事項

武田薬品工業株式会社 Takeda Pharmaceutical Company Limited
臨床試験情報 お問合せ窓口 Contact for Clinical Trial Information
https://www.takeda.com/jp/who-we-are/contact-us/ https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
06-6204-2111
smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com
武田薬品工業株式会社 Takeda Pharmaceutical Company Limited
臨床試験情報 お問合せ窓口 Contact for Clinical Trial Information
https://www.takeda.com/jp/who-we-are/contact-us/ https://www.takeda.com/who-we-are/contact-us/
06-6204-2111
smb.Japanclinicalstudydisclosure@takeda.com
2015年01月30日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

　
　
　
　
　
　
　

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

167施設 167 sites
/

　

/

　

　

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

本治験の被験薬はIxazomib citrateである。Ixazomib citrateは、寛解導入療法並びにその後の大量化学療法（HDT）及び自家幹細胞移植（ASCT）に対して奏効が認められた初発の多発性骨髄腫（NDMM）患者を対象に病勢進行（PD）を遅らせるため又は全生存期間（OS）を改善するために投与される。本治験はIxazomib citrateの無増悪期間及び全生存期間に及ぼす有効性を検討する為に実施する。 本治験の登録被験者数は656例であり、被験者は以下の2群のうちの1つにランダムに割り付けられた。割り付けられた治験薬に関する情報は治験実施中、被験者及び治験担当医師には（医学上緊急を要する場合または病勢の進行により次治療の計画に当該情報が必要な場合以外）知らされない： - 最初の4サイクルはIxazomib citrate 3 mg、以降の22サイクルはIxazomib citrate 4 mg - プラセボ（偽薬）-被験薬と見た目は同じだが、有効成分を含まない すべての被験者は1サイクル28日のうち、1日目、8日目及び15日目に治験薬1カプセルを最長26サイクル（約24ヶ月）まで服用する。 本多施設共同治験は全世界で実施され、治験期間は最長107ヶ月である。被験者は治験期間中に28回来院し、治験治療が終了したあとも引き続き来院する。最初の追跡調査期間中、被験者は12週間ごとに追跡調査を受ける。次治療を開始した被験者は、死亡又は治験終了のいずれか早い方まで12 週間ごとに追跡調査を受ける。 The investigational drug being tested in this study is called ixazomib citrate. Ixazomib citrate is being tested to slow disease progression and improve overall survival in people who have NDMM and who have had any type of positive response to induction therapy followed by HDT and ASCT. This study will look at the effect ixazomib citrate has on the length of time that participants are free of progressive disease (PD) and their overall survival (OS). The study enrolled 656 participants. Participants were randomly assigned (by chance, like flipping a coin) to one of the two treatment groups - which will remain undisclosed to the participant and study doctor during the study (unless there is an urgent medical need, or if the disease has progressed and the information is required for planning the next treatment): - Ixazomib citrate 3 mg for the first 4 cycles, then 4 mg for the remaining 22 cycles - Placebo (dummy inactive pill) - this is a capsule that looks like the study drug but has no active ingredient All participants will be asked to take one capsule on Days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle, for up to 26 cycles (approximately 24 months). This multi-center trial will be conducted globally. The overall time to participate in this study is up to 107 months. Participants will make 28 visits to the clinic during the treatment period and will continue to make visits after treatment has ended. During this initial follow up period, participants will be assessed for disease status with follow up every 12 weeks. After the next line of therapy begins, follow-up will occur every 12 weeks until death or termination of the study.
3 3
2014年07月16日
2014年07月16日
2023年09月08日
656
介入研究 Interventional

ランダム化、プラセボ対照、並行群間、二重盲検試験

Randomized, Placebo-Controlled, Parallel Assignment, Double Blind

治療

treatment purpose
/ 日本/「その他」欄参照 Japan/Refer to "Other" fields
/

1. 標準的な基準に従って症候性多発性骨髄腫の診断が確定している18 歳以上の男女
2. 移植前のいずれかの時点で得た細胞遺伝学的検査／蛍光in situ ハイブリダイゼーション（FISH）の結果、及び診断時のISS 病期分類の結果を示した文書が入手可能な患者
3. 診断から12 ヵ月以内に、標準寛解導入療法（多発性骨髄腫に対する一次療法として、寛解導入療法にはPI 及び／又はIMiD をベースとするレジメンが含まれていなければならない）、並びにその後の大量メルファラン療法（200 mg/m^2）を含む前処置レジメン及び単回ASCT を受けた患者。本試験では、ビンクリスチン＋アドリアマイシン［ドキソルビシン］＋デキサメタゾン［VAD］による寛解導入療法は許容されない。
4. 移植後75 日以降にスクリーニングを開始し、15 日以内にスクリーニングを完了し、移植後115 日以内にランダム化を受けた患者
5. ASCT 施行後の地固め療法を受けていない患者
6. 国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG） の基準に従い、ASCT に対する奏効［部分奏効（PR）、最良部分奏効（VGPR）、完全奏効（CR）／厳格な完全奏効（sCR）］が確認された患者
7. ECOG performance status が0～2
8. 以下の条件を満たす女性患者
妊娠可能な場合、同意取得時から治験薬の最終投与90 日後まで、2 つの効果的な避妊法の同時使用の実施に同意する。
及び
該当する場合、いずれかの治療薬固有の妊娠回避プログラムのガイドラインも必ず遵守する。
又は
被験者の望む普段のライフスタイルに合う場合は性交渉を完全に避けることに同意する。（周期的禁欲法［例：女性パートナーの月経周期、排卵、基礎体温、排卵後を考慮した避妊法］及び膣外射精法は避妊法とは認めない。）
【男性の場合（過去に外科的手術［精管摘出術］を行った場合も含む）】
治験薬投与期間中、及び治験薬の最終投与90 日後まで、効果的なバリア避妊法の実施に同意する。
及び
該当する場合、いずれかの治療薬固有の妊娠回避プログラムのガイドラインも必ず遵守する。
又は
被験者の望む普段のライフスタイルに合う場合は性交渉を完全に避けることに同意する。（周期的禁欲法［例：女性パートナーの月経周期、排卵、基礎体温、排卵後を考慮した避妊法］及び膣外射精法は避妊法とは認めない。）
9. 治験に関連した手順（標準的な医療行為は除く）を実施する前に、将来の治療に不利益を被ることなく、いつでも同意を撤回できることを理解した上で、自由意思で文書による同意が得られる患者
10. 治験に必要な採血のために適切に静脈確保が可能な患者
11. 治験の来院スケジュール及び他の治験実施計画書の要件に従うことができ、その意思がある患者
12. 以下の臨床検査値の基準を満たす患者
好中球数1,000/mm^3 以上、血小板数75,000/mm^3 以上。ランダム化前3日間は適格性基準を満たすことを目的とした血小板輸血を禁止する。
総ビリルビン：基準値上限（ULN）の1.5倍以下
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）：ULNの3倍以下
クレアチニンクリアランス値30 mL/min 以上

1. Adult male or female participants 18 years or older with a confirmed diagnosis of symptomatic multiple myeloma according to standard criteria.
2. Documented results of cytogenetics/ fluorescence in situ hybridization (FISH) obtained at any time before transplant, and International Staging System (ISS) staging at the time of diagnosis available.
3. Underwent standard of care induction therapy (induction therapy must include proteasome inhibitor (PI) and/or immunomodulating drugs (IMiD)-based regimens as primary therapy for multiple myeloma), followed by a single autologous stem cell transplant (ASCT) with a high-dose melphalan (200 mg/m^2) conditioning regimen, within 12 months of diagnosis. Vincristine, Adriamycin [doxorubicin], and dexamethasone (VAD) is not an acceptable induction therapy for this trial.
4. Started screening no earlier than 75 days after transplant, completed screening within 15 days, and randomized no later than 115 days after transplant.
5. Must have not received post-ASCT consolidation therapy.
6. Documented response to ASCT (partial response [PR], very good partial response [VGPR], complete response [CR]/stringent complete response [sCR]) according to International Myeloma Working Group (IMWG) criteria.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
8. Female participants who:
- If they are of childbearing potential, agree to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days after the last dose of study drug, AND
- Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
Male participants, even if surgically sterilized (ie, status postvasectomy), who:
- Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 90 days after the last dose of study drug, AND
- Must also adhere to the guidelines of any treatment-specific pregnancy prevention program, if applicable, OR
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the participant. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception.)
9. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the participant at any time without prejudice to future medical care.
10. Suitable venous access for the study-required blood sampling.
11. Is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
12. Must meet the following clinical laboratory criteria at study entry:
- Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,000/ per cubic milliliter (mm^3) and platelet count >= 75,000/mm^3. Platelet transfusions to help participants meet eligibility criteria are not allowed within 3 days before randomization.
- Total bilirubin <= 1.5 x the upper limit of the normal range (ULN).
- Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) <= 3 x ULN.
- Calculated creatinine clearance >= 30 milliliter per minute (mL/min).
/

1. 多発性骨髄腫が一次療法施行後に再発した患者、又は一次療法に無反応であった患者。本試験では、ASCT 施行後の安定（SD）は一次療法に無反応とみなす。
2. 二重（タンデム）ASCT を受けた患者
3. 治験薬の初回投与前14日以内に放射線療法を受けた患者
4. ランダム化前5 年以内に他の悪性腫瘍と診断されたか、又はそれに対する治療を受けた患者、又は過去に別の悪性腫瘍と診断され、残存腫瘍が認められる患者。ただし、非黒色腫皮膚癌又は上皮内癌（タイプは問わない）を有する場合は、完全に摘出されていれば除外とはしない。
5. 授乳中の女性又はスクリーニング期間中の血清妊娠反応検査の結果が陽性である女性患者
6. ランダム化前14日以内に大手術を受けた患者
7. 中枢神経系浸潤が認められる患者
8. ランダム化前14日以内に抗生物質の静脈内投与を要する感染症又は他の重篤な感染症を発症した患者
9. ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、POEMS（多発性神経炎、臓器腫大、内分泌障害、M 蛋白血症、皮膚変化）症候群、形質細胞性白血病、原発性アミロイドーシス、骨髄異形成症候群、又は骨髄増殖症候群の診断を受けた患者
10. 過去6ヵ月以内にコントロール不良の高血圧、コントロール不良の心不整脈、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症又は心筋梗塞など、コントロール不良の心血管の病態を併発している患者
11. 本試験のランダム化前14日以内に強力なCYP3A 誘導剤（リファンピシン、リファペンチン、リファブチン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）の全身投与を受けたか、イチョウ葉又はセントジョーンズワートを使用した患者
12. 活動性B 型肝炎ウイルス感染又は活動性C 型肝炎ウイルス感染が認められる患者、又はヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が認められる患者
13. 治験責任医師又は治験分担医師が、本治験の参加に不適格、又は治験治療の安全性及び毒性の適切な評価に著しい妨げになると判断した全身疾患又は重度な合併症を有する患者（例：痛みを伴うGrade 1の末梢性ニューロパチー、Grade 2以上の末梢性ニューロパチー）
14. 治験要件の遵守を制限する精神疾患・社会的状況を有する患者
15. 治験薬、その類似体、又は治験薬に含まれる添加剤に対して過敏症を有する患者
16. 経口薬を嚥下できない患者、投与の要件に従うことができないか、その意思のない患者、又は治療薬の経口吸収又は忍容性に影響を及ぼしうる胃腸疾患のある患者
17. 治験薬の初回投与前60日以内に何らかの治験薬の投与を受けた患者

1. Multiple myeloma which has relapsed following primary therapy or is not responsive to primary therapy. For this study, stable disease following ASCT will be considered nonresponsive to primary therapy.
2. Double (tandem) ASCT.
3. Radiotherapy within 14 days before the first dose of study drug.
4. Diagnosed or treated for another malignancy within 5 years before randomization or previously diagnosed with another malignancy with evidence of residual disease. Participants with nonmelanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
5. Female participants who are lactating and breastfeeding or have a positive serum pregnancy test during the Screening period.
6. Major surgery within 14 days before randomization.
7. Central nervous system involvement.
8. Infection requiring intravenous (IV) antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before randomization.
9. Diagnosis of Waldenstrom's macroglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) syndrome, plasma cell leukemia, primary amyloidosis, myelodysplastic syndrome, or myeloproliferative syndrome.
10. Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months.
11. Systemic treatment with strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of Ginkgo biloba or St. John's wort within 14 days before randomization in the study.
12. Active hepatitis B or C virus infection, or known human immunodeficiency virus (HIV) positive.
13. Comorbid systemic illnesses or other severe concurrent disease which, in the judgment of the investigator, would make the participant inappropriate for entry into this study or interfere significantly with the proper assessment of safety and toxicity of the prescribed regimens (eg, peripheral neuropathy that is Grade 1 with pain or Grade 2 or higher of any cause).
14. Psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements.
15. Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations of any agent.
16. Inability to swallow oral medication, inability or unwillingness to comply with the drug administration requirements, or gastrointestinal (GI) procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of treatment.
17. Treatment with any investigational products within 60 days before the first dose of the study drug regimen.
/

18歳以上

18age old over

/

上限なし

No limit
/

男性・女性

Both
/ 多発性骨髄腫、自家幹細胞移植 Multiple Myeloma, Autologous Stem Cell Transplant
/
/ 試験対象薬剤等
一般的名称等：Ixazomib Citrate
薬剤・試験薬剤：Ixazomib
薬効分類コード：429 その他の腫瘍用薬
用法・用量、使用方法：サイクル1から4は、Ixazomib citrate 3 mgカプセルを1、8、15日目（1 サイクル28日間）に経口投与する。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26は、病勢進行、忍容不能な毒性又は別の理由による中止までIxazomib citrate 4 mgカプセルを1、8、15日目（1 サイクル28日間）に経口投与する。有害事象のため治験薬を減量した場合は、その後の再増量を行わない。

対象薬剤等
一般的名称等：プラセボ
薬剤・試験薬剤：-
薬効分類コード：--- その他
用法・用量、使用方法：サイクル1から26にかけてプラセボカプセルを、病勢進行、忍容不能な毒性又は別の理由による中止まで1、8、15日目（1サイクル28日間）に経口投与する。		 investigational material(s)
Generic name etc : Ixazomib Citrate
INN of investigational material : Ixazomib
Therapeutic category code : 429 Other antitumor agents
Dosage and Administration for Investigational material : Ixazomib citrate 3 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 4. Ixazomib citrate 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 5 through 26 until progressive disease (PD), unacceptable toxicity, or discontinuation for alternate reasons. Participants who have had any dose reductions due to adverse events (AEs) would not be dose escalated.

control material(s)
Generic name etc : Placebo
INN of investigational material : -
Therapeutic category code : --- Other
Dosage and Administration for Investigational material : Ixazomib citrate placebo-matching capsules, orally, once on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 26 until PD, unacceptable toxicity, or discontinuation for alternate reasons.
/
/ 有効性
無増悪生存期間（PFS）
評価期間：最初の症例がランダム化された日から治験治療終了まで（24ヶ月間）、その後の追跡調査期間中は進行が認められた日又は死亡まで4週間ごと（最長4年間）
PFS：ランダム化された日から、独立評価委員会（IRC）によってIMWGの基準に従って評価された病勢進行（PD）が初めて認められた日、又は死亡（死因は問わない）のうち早い方までの期間。PD：以下の項目のいずれかが最良値より25％以上増加と定義する；血清/尿中M蛋白；測定可能な血清および尿のM蛋白がない場合は、腫瘍由来（involved）と非腫瘍由来（uninvolved）血清遊離軽鎖（FLC）の差（絶対量で10 mg/dLを超える増加が必要）；測定可能な血清,尿中M蛋白値並びにFLC値がない場合は、骨髄形質細胞の割合（絶対値で10%以上必要）；新規の骨病変・軟部組織腫瘤の出現、既存の骨病変、軟部組織腫瘤の増大；高カルシウム血症の発現
 efficacy
Progression Free Survival (PFS)
Time Frame: Randomization up to End of treatment (EOT) (24 months); thereafter followed up every 4 weeks until progression of disease or death (up to 4 years)
PFS was defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of progressive disease (PD), as evaluated by an independent review committee (IRC) according to International Myeloma Working Group (IMWG) criteria, or death due to any cause, whichever occured first. PD was defined as >=25% increase from lowest value in: serum/urine M-component; participants without measurable serum and urine M-protein levels, the difference between involved and uninvolved free light chain (FLC) levels must have been >10 mg/dL; participants without measurable serum, urine M-protein levels and FLC levels, bone marrow plasma cell percent must be >=10%; new bone lesions/soft tissue plasmacytomas development/existing bone lesions/soft tissue plasmacytomas size increase; hypercalcemia development.
/ 1. 全生存期間（OS）
評価期間：最初の症例がランダム化された日から追跡期間終了時まで（107ヶ月間）
OS：ランダム化された日から死亡日までの期間

2. PD又は次治療前に達成又は維持された最良効果
評価期間：最初の症例がランダム化された日から治験治療の終了まで（24ヶ月間）、その後次治療の開始までは4週毎（107ヶ月間）
効果はIMWGの基準で評価される。最良効果にはPR、最良部分奏効（VGPR）及び完全奏効（CR）等が含まれる。PR：血清M 蛋白が50%以上減少し、且つ24時間尿M 蛋白が90%減少又は200 mg未満まで減少。VGPR：血清及び尿中の免疫固定法が陽性だが電気泳動は陰性あるいは血清M 蛋白が90%上減少し、且つ24 時間尿中M蛋白が100 mg 未満。CR：血清及び尿の免疫固定法が陰性、且つ軟部組織形質細胞腫瘤の消失、且つ骨髄中の形質細胞の割合が5%未満。sCR：CR且つ血清遊離軽鎖 （FLC）比が正常、且つ免疫組織化学又は2～4色フローサイトメトリー骨髄中の単クローン性細胞が消失

3. 無増悪期間（TTP）
評価期間：最初の症例がランダム化された日からPDが確認された日までの期間（最長107ヶ月間）
TTP：ランダム化された日から初めてIMWGの基準におけるPDが確認された日までの期間。

4. 第2無増悪生存期間（PFS2）
評価期間：最初の症例がランダム化された日から治験治療の終了まで（24ヶ月間）、その後次治療の開始までは4週毎、その後2回目のPDまたは死亡までは12週毎（最長107ヶ月）
PFS2：ランダム化された日から次治療で客観的なPDが確認された日または原因を問わない死亡日のいずれか早い方までの期間。

5. 次治療開始までの期間
評価期間：最初の症例がランダム化された日から107ヶ月間
次治療開始までの期間とは、ランダム化された日から治験治療後の次の抗悪性腫瘍療法の投与開始日または原因を問わない死亡日のいずれか早い方までの期間とした。

6. 次治療終了までの期間
評価期間：最初の症例がランダム化された日から107ヶ月間
次治療終了までの期間とは、ランダム化された日から、次の抗悪性腫瘍療法の最終投与日又は原因を問わない死亡日のうちいずれか早い方までの期間とした。

7. 次治療の期間
評価期間：107ヶ月間
次治療の期間とは、次の抗悪性腫瘍療法の初回投与日から、次治療の最終投与日又は原因を問わない死亡日のうちいずれか早い方までの期間とした。

8. 新規の原発性悪性腫瘍の発現率
評価期間：107ヶ月間

9-10. MRD陰性への転換及びMRD 陰性の維持を認めた被験者数
評価期間：ベースラインから治験治療の終了まで（24ヶ月間）
MRD陰性はMRDが認められないこと、MRD陽性はMRDが認められたことと定義する。MRD陽性からMRD陰性への転換率について評価して報告した。ベースラインのMRD陽性からMRD陰性へ転換した被験者を対象として、投与終了までMRD陰性の維持を認めた被験者数を評価して報告した。骨髄穿刺液検体及び血液検体は中央臨床検査機関にて、フローサイトメトリー法とシークエンシング法を用いてMRDが測定される。

11-12. MRDステータスとPFS 及びOSとの相関
評価期間：最初の症例がランダム化された日から107ヶ月間

13. 高リスク患者集団のOSに対するベネフィット
評価期間：最初の症例がランダム化された日から107ヶ月間
高リスク患者集団には、17p欠失、t(4:14)、t(14:16)、1q増幅、13q欠失又は1p欠失等（ただしこれらに限定されない）が認められた患者が含まれる。

14. 高リスク患者集団のPFSに対するベネフィット
評価期間：最初の症例がランダム化された日から107ヶ月間

15. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status Scoreのベースラインからの変化
評価期間：ベースラインから治験治療の終了まで（24ヶ月間）
ECOG performance statusは、以下の6段階で評価する：0=全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える、1=肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる、2=歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす、3=限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす、4=全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす、5=死亡。スコアが低いほど改善していることを示す。

16. 治験薬投与開始後に発現した有害事象又は重篤な有害事象の発現例数
評価期間：107ヶ月間

17. 著しく異常な臨床検査値のTEAEを発現した被験者数
評価期間：107ヶ月間

18. EORTC QLQ-C30 の全般的健康状態ドメインに基づく全般的なHRQLスコアのベースラインからの変化
評価期間：ベースラインから治験治療の終了まで（24ヶ月間）
EORTC QLQ-C30は、30項目からなるがん患者の評価ツールであり、HRQLを多次元的に評価する。EORTC QLQ-C30は、全般的健康状態／QOL、機能の尺度（身体機能、役割機能、認知機能、感情機能、社会機能）、症状の尺度（疲労感、疼痛、悪心・嘔吐）及び6つの単一項目（呼吸困難、食欲不振、不眠、便秘、下痢、経済的困難）からなる。QLQ-C30のほとんどの質問は4段階評価（1：まったくない～4：とても多い）であるが、全般的健康状態の評価で構成される項目29~30は7段階評価（1：とても悪い~7：とてもよい）である。全般的健康状態の総スコアは（［｛項目29+項目30｝/2］-1）/6×100で計算される。回答は0（最も悪い結果）から100（最も良い結果）の範囲の評価尺度に変換される。スコアが高いほど、被験者の生活の質が良好であることを示す。

19. Ixazomibの血漿中濃度
評価期間：サイクル1の1日目：投与1時間後及び4時間後、8日目と15日目の投与前、サイクル2の1日目と8日目の投与前、サイクル3から10の1日目の投与前（各サイクル28日間）
液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（LC/MS/MS）を用いて、ixazomib citrate の完全加水分解物（ixazomib）の血漿中濃度を測定した。

20. 末梢性ニューロパチー（PN）の消失までの期間
評価期間：107ヶ月間
末梢性ニューロパチーはMedDRAの高位語でperipheral neuropathies NEC（not elsewhere classified）とされる治験薬投与開始後に発現した有害事象である。イベントが最悪グレードから改善した場合に改善したものとみなす。すなわち、改善した末梢性ニューロパチーについては、最悪グレードが認められた後に記録された全てのグレードは、最悪グレードを下回る。改善までの期間は、最悪グレードの初回発現日（を含む）から、毒性グレードが初めて最悪グレードを下回り、以後それより高いグレードが認められなくなった日、又は消失日のうちいずれか早い方までの期間とする。

21. 末梢性ニューロパチー（PN）の改善までの期間
評価期間：107ヶ月間
改善までの期間は、最悪グレードの初回発現日（を含む）から、毒性グレードが初めて最悪グレードを下回り、以後それより高いグレードが認められなくなった日、又は消失日のうちいずれか早い方までの期間とする。
 1. Overall Survival (OS)
Time Frame: Randomization up to end of Follow up period (107 months)
OS was measured as the time from the date of randomization to the date of death.

2. Percentage of Participants With Any Best Response Category Before PD or Subsequent Therapy
Time Frame: Randomization up to EOT (up to 24 months) and thereafter every 4 weeks until initiation of the next line of therapy (up to 107 months)
Response was assessed according to IMWG criteria. Best response includes PR, VGPR and CR. PR as per IMWG criteria is 50% reduction of serum M-protein and reduction in 24-hour urinary M-protein >= 90% or < 200 mg per 24 hours. VGPR is serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not on electrophoresis or >= 90% reduction in serum M-protein plus urine M-protein level <100 mg per 24 hours. CR is negative immunofixation of serum and urine and disappearance of soft tissue plasmacytomas and <5% plasma cells in bone marrow. Stringent CR (sCR) is CR and normal FLC ratio and absence of clonal PCs by immunohistochemistry or 2- to 4-color flow cytometry.

3. Time to Progression (TTP)
Time Frame: Randomization up to PD (up to 107months)
TTP is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of PD, using IMWG criteria.

4. Second Progression-Free Survival (PFS2)
Time Frame: Randomization up to EOT (24 months); thereafter followed up every 4 weeks until initiation of next-line therapy and then every 12 weeks until second progressive disease (PD2) or death (up to 107 months)
PFS2 is defined as the time from the date of randomization to the date of objective disease progression on next line treatment or death from any cause (whichever occurs first).

5. Time to Start of the Next Line of Therapy
Time Frame: Randomization up to 107 months
Time to start of the next line of therapy was defined as the time from the date of randomization to the date of initiation dose of the next line of antineoplastic therapy following study treatment or death due to any cause, whichever occurs first.

6. Time to End of the Next Line of Therapy
Time Frame: Randomization up to 107 months
Time to end of the next line of therapy was defined as the time from the date of randomization to the date of last dose of the next line of antineoplastic therapy following study treatment or death due to any cause, whichever occurred first.

7. Duration of the Next Line of Therapy
Time Frame: Up to 107 months
Duration of the next line of therapy was defined as the time from the date of the first dose of the next line of therapy to the date of the last dose of the next antineoplastic therapy following study treatment or death due to any cause, whichever occurred first.

8. Percentage of Participants Who Develop A New Primary Malignancy
Time Frame: Up to 107 months

9-10. Number of Participants with Conversion to MRD Negative, and Maintenance of MRD Negativity
Time Frame: Baseline up to EOT (24 months)
MRD negativity (MRD-) is defined as absence of MRD and MRD positivity (MRD+) is defined as presence of MRD. The conversion rate from MRD positive to MRD negative was assessed and reported. The maintenance of MRD negativity up to the end of treatment was assessed and reported in participants converting from MRD+ at Baseline to MRD negative. Bone marrow aspirates and blood samples will be sent to a central laboratory and will be assessed for MRD using flow cytometry and a sequencing methodology.

11-12. Correlation between MRD Status and PFS and OS
Time Frame: From randomization up to 107 months

13. OS Benefits in a High-Risk Population
Time Frame: Randomization up to 107 months
High-risk population will include but not be limited to participants carrying deletion (del)17, t(4:14), t(14:16), amplification (ampl) 1q, del13, or del1p.

14. PFS Benefits in a High-Risk Population
Time Frame: Randomization up to 107 months

15. Change From Baseline in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Score
Time Frame: Baseline up to EOT (up to Month 24)
ECOG performance status assesses a participant's performance status on a 6-point scale ranging from 0=fully active/able to carry on all pre-disease activities without restriction; 1=restricted in physically strenuous activity, ambulatory/able to carry out light or sedentary work; 2=ambulatory (>50% of waking hours), capable of all self-care, unable to carry out any work activities; 3=capable of only limited self-care, confined to bed/chair >50% of waking hours; 4=completely disabled, cannot carry on any self-care, totally confined to bed/chair; 5=dead. Lower scores indicate improvement.

16. Number of Participants Who Experience at Least One Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) or Serious Adverse Events (SAEs)
Time Frame: Up to 107 months

17. Number of Participants With Markedly Abnormal Clinical Laboratory Values Reported as TEAEs
Time Frame: Up to 107 months

18. Change From Baseline in HRQL Score Based on The EORTC QLQ-C30 Global Quality of Life Domain
Time Frame: Baseline up to EOT (up to Month 24)
EORTC QLQ-C30 is a cancer-specific instrument that contains 30 items & provides multidimensional assessment of HRQL. EORTC QLQ-C30 includes global health status/quality of life (GHS/QOL), functional scales (physical, role, cognitive, emotional, social), symptom scales (fatigue, pain, nausea/vomiting), and 6 single items (dyspnea, appetite loss, insomnia, constipation, diarrhea, financial difficulties). Most questions from QLQ-C30 are 4-point scale (1/Not at All to 4/Very Much), except Items 29-30, which comprise GHS scale & are 7-point scale (1/Very Poor to 7/Excellent). GHS total score is calculated as ([{ Q29+Q30} /2]-1)/6*100. Answers are converted into grading scale, with values between 0 (worse outcome) to 100 (best outcome). High score represents a favorable outcome with best quality of life for participant.

19. Plasma Concentration of Ixazomib
Time Frame: Day 1 of Cycle 1: 1 hour and 4 hour post-dose; Predose on D8 and 15 of C1, D1 and 8 of C2, D1 of C3 through 10 (each cycle of 28 days)
Plasma concentrations of the complete hydrolysis product of ixazomib citrate (ixazomib) were measured using a validated Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC/MS/MS) assay.

20. Time to Resolution of Peripheral Neuropathy (PN) Events
Time Frame: Up to 107 months
Peripheral neuropathy is defined as TEAE in the high-level term of peripheral neuropathies not elsewhere classified (NEC) according to MedDRA. A PN event is considered as improved if the event improves from the maximum grade. That is, all the grades recorded after the maximum grade is less than the maximum grade. Time to improvement is defined as the time from the initial onset date (inclusive) of the maximum grade to the first onset date that the toxicity grade is below the maximum grade with no higher grade thereafter, or the resolution date, whichever occurs first.

21. Time to Improvement of PN Events
Time Frame: Up to 107 months
Time to improvement is defined as the time from the initial onset date (inclusive) of the maximum grade to the first onset date that the toxicity grade is below the maximum grade with no higher grade thereafter, or the resolution date, whichever occurs first.

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品 medicine
Ixazomib Citrate Ixazomib Citrate
Ixazomib Ixazomib
429 その他の腫瘍用薬 429 Other antitumor agents
ニンラーロカプセル
22900AMX00533/ 22900AMX00534/ 22900AMX00535
サイクル1から4は、Ixazomib citrate 3 mgカプセルを1、8、15日目（1 サイクル28日間）に経口投与する。最初の4サイクルを実施後、サイクル5から26は、病勢進行、忍容不能な毒性又は別の理由による中止までIxazomib citrate 4 mgカプセルを1、8、15日目（1 サイクル28日間）に経口投与する。有害事象のため治験薬を減量した場合は、その後の再増量を行わない。 Ixazomib citrate 3 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 4. Ixazomib citrate 4 mg, capsules, orally, once, on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 5 through 26 until progressive disease (PD), unacceptable toxicity, or discontinuation for alternate reasons. Participants who have had any dose reductions due to adverse events (AEs) would not be dose escalated.
プラセボ Placebo
- -
--- その他 --- Other
サイクル1から26にかけてプラセボカプセルを、病勢進行、忍容不能な毒性又は別の理由による中止まで1、8、15日目（1サイクル28日間）に経口投与する。 Ixazomib citrate placebo-matching capsules, orally, once on Days 1, 8 and 15 in a 28-day cycle for Cycles 1 through 26 until PD, unacceptable toxicity, or discontinuation for alternate reasons.

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

（２）試験等の進捗状況

参加募集終了 completed
/

試験完了

completed

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

武田薬品工業株式会社
Takeda Pharmaceutical Company Limited
ミレニアム・ファーマシューティカル社
Millennium Pharmaceuticals, Inc.

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

- -
- -

６　IRBの名称等

渋川医療センターIRB Shibukawa Medical Center IRB
群馬県渋川市白井383番地 383, Shiroi, Shibukawa, Gunma
承認 approved

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

有 presence
NCT02181413
ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov
2013-002076-41
EU Clinical Trials Register (EU-CTR) EU Clinical Trials Register (EU-CTR)
JapicCTI-152776

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（５）全体を通しての補足事項等

Universal Trial Number; U1111-1155-8695 Takeda Study ID; C16019 Israel MOH ID; C16019CTIL CCMO ID; NL.47795.029.14 HC-CTD ID; 173116 TCTIN ID; 1036024001 SNCTP ID; SNCTP000001745 試験実施地域（その他）；アメリカ、アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、カナダ、コロンビア、チェコ、デンマーク、フランス、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イスラエル、イタリア、韓国、メキシコ、オランダ、ノルウェー、ポーランド、ポルトガル、シンガポール 、南アフリカ、スペイン、スウェーデン、スイス、台湾、タイ、トルコ、ウクライナ、イギリス その他；症例登録開始予定日・第1症例登録日・実施期間（開始日・終了日）・実施予定被験者数・進捗状況は試験全体の情報を記載しています。 Universal Trial Number; U1111-1155-8695 Takeda Study ID; C16019 Israel MOH ID; C16019CTIL CCMO ID; NL.47795.029.14 HC-CTD ID; 173116 TCTIN ID; 1036024001 SNCTP ID; SNCTP000001745 Countries / Regions of Recruitment (other); United States, Argentina, Australia, Austria, Belgium, Brazil, Canada, Colombia, Czechia, Denmark, France, Germany, Greece, Hungary, Israel, Italy, South Korea, Mexico, Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Singapore, South Africa, Spain, Sweden, Switzerland, Taiwan, Thailand, Turkey, Ukraine, United Kingdom Other: The following information is for the entire global study; Date of First Enrolment, Study Start Date, Study Completion Date, Target Sample Size, Study Status.

添付書類

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添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）

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2021年11月22日

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