臨床研究等提出・公開システム

多施設共同，非盲検試験

multi center, Open label study

1. 細胞学的又は組織学的に肺腺癌と確定診断された患者。
2. RET 転座陽性が既知の患者（KIF5B-RET 転座又はその他のRET 転座（CCDC6-RET 等）が既知である）。
3. 肺腺癌に対して全身性の抗癌治療（アジュバント及びチロシンキナーゼ阻害剤［TKI］を含む）が3 レジメンまでの患者。該当しない場合は，治験依頼者と協議する。
4. 治験責任医師・分担医師の判断により，肺腺癌に対しての全身性の治療が臨床的に必要とされる患者。
5. 以下の基準に合致する測定可能病変を有する患者。
a. RECIST 1.1 に従い，コンピュータ断層撮影（CT）又は磁気共鳴断層撮影（MRI）で定期的に測定可能な病変で，リンパ節以外では長径1.0 cm 以上又はリンパ節では短径1.5 cm 以上の病変。標的病変が1 つのみでリンパ節以外の場合は，長径が1.5 cm 以上であること。
b. 以前に放射線治療又は局所治療した病変は，画像診断上の進行を示し，標的病変と判断される可能性がある。
6. 全脳照射，定位放射線照射又は外科的完全切除実施後の脳転移を有する患者は，28 日間，臨床的に安定を維持し，無症候性で，ステロイドを中止している場合，適格とする。
7. 以下に定義するとおり，骨髄機能が十分保持されている患者。
a. 絶対好中球数（ANC） ≧ 1.5 × 109（10の9乗）/L （≧ 1500/mm3）
b. ヘモグロビン（Hb） ≧ 8.5 g/dL
c. 血小板数≧ 75 × 109（10の9乗）/L （≧ 75,000/mm3）
8. 以下に定義するとおり，肝機能が十分保持されている患者。
a. ビリルビン≦ 1.5 × 正常上限値（ULN）（非抱合型高ビリルビン血症又はGilbert 症候群は除く）
b. ALT，AST，アルカリホスファターゼ（ALP） ≦ 3 × ULN （肝転移を有する患者の場合はULN の5 倍以下）。ALP について，肝転移がなくULN の3 倍を超える場合又は肝転移がありULNの5 倍を超える場合で，骨転移を有する患者の場合は，肝由来のALP 値を合計値から切り離し，肝機能評価に用いることとする。
9. 腎機能が十分保持されている患者： クレアチニンクリアランス≧ 40 mL/min （Cockcroft-Gault 法にて計算する）。
10. 降圧剤使用の有無にかかわらず，血圧が十分にコントロールされている患者（定義：スクリーニング時に収縮期血圧が150 mmHg 以下かつ拡張期血圧が90 mmHg 以下で第1 サイクル1 日目の前1 週間以内に降圧剤による治療の変更がない）。
11. ECOG-PS が0～1 の患者。
12. 治験薬投与開始より12 週以上の生存が期待される患者。
13. 同意取得時（スクリーン1）の年齢が18 歳（又は各国の法令で定められている場合は18 歳を超える年齢）以上の男女。
14. 女性が治験に参加する場合，スクリーニング時又はベースライン時に授乳中又は妊娠中であってはならない（最小感受性が25 IU/L 又はそれに相当する単位によるβ-hCG 検査により陰性であることを記録する）。スクリーニング時の妊娠検査が治験開始時から72 時間以上前に行われた場合は，ベースライン時に再度，妊娠検査を実施する。
15. 治験に参加する女性は，閉経後（閉経に妥当な年齢である患者が少なくとも12 ヵ月連続で無月経であり，他の原因が疑われない場合）又は不妊手術を受けている場合（治験薬投与前1 ヵ月以上前に両側卵管結紮術，子宮全摘出，又は両側卵巣摘除を受けている場合）を除いて，妊娠の可能性があるとみなす。
16. 妊娠の可能性がある女性の場合には，試験開始前30 日以内に避妊をしない性交渉を行っておらず，治験期間全体を通じて，かつ治験薬中止から30 日後まで，効果の高い避妊方法（例えば禁欲，子宮内避妊用具の使用，二重バリア法［コンドームと殺精子薬を含む避妊ペッサリーの併用等］，避妊用インプラントの使用，経口避妊薬の使用，あるいはパートナーが精管切除術を行い無精子であると確定している場合）を用いることに同意した患者。禁欲を実施している患者が，治験期間中又は治験薬中止から30 日以内に性的に活発になった場合，患者は上記に記載した二重バリア法により避妊することに同意しなければならない。経口避妊薬を使用している女性の場合には，治験薬投与前少なくとも4 週間は同一薬剤を一定用量にて使用し，当該経口避妊薬を治験期間中及び治験薬中止から30 日後まで使用を継続する。
17. 男性が治験に参加する場合には，精管切除術を受けている（無精子であると確定している）又は男性本人及びそのパートナーが上記の基準を満たしていること（例えば，妊娠の可能性がない，又は治験期間中及び治験薬中止から30 日後まで効果の高い避妊を実施する）。精子提供は治験期間中及び治験薬中止から30 日後まで許容されない。
18. 文書で同意取得した患者（スクリーン1 及び2）。
19. 治験実施計画書を遵守する意思があり，また遵守できる患者。

1.Subjects must have a cytological or histological confirmed diagnosis of adenocarcinoma of the lung.
2.Subjects must have tumors expressing the KIF5B-RET translocation as detected by gene sequencing, or other confirmed RET translocations (e.g., CCDC6-RET).
3.Subjects may have received up to three prior systemic anticancer treatment regimens for adenocarcinoma of the lung (including adjuvant therapies and tyrosine-kinase inhibitors [TKI]), unless discussed with the sponsor.
4.Subjects must have a clinically indicated need for systemic chemotherapy for adenocarcinoma of the lung based on the investigator's assessment
5.Presence of measurable disease meeting the following criteria:
a.At least one lesion of at least 1.0 cm in the long-axis diameter for a non-lymph node or at least 1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node which is serially measurable according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) using either computerized tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). If there is only one target lesion and it is a non-lymph node, it should have a longest diameter of at least 1.5 cm.
b.Lesions previously treated with radiotherapy or locoregional therapy must show radiographic evidence of disease progression to be deemed a target lesion.
6.Subjects with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery, or complete surgical resection will be eligible if they have remained clinically stable, asymptomatic and off of steroids for 28 days.
7.Adequate bone marrow function, defined as:
a.Absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1.5 x 109(10 to the ninth power) /L (greater than or equal to 1500/mm3)
b.Hemoglobin (Hb) greater than or equal 8.5 g/dL
c.Platelet count greater than or equal 75 x 109(10 to the ninth power) /L (greater than or equal 75,000/mm3)
8.Adequate liver function, defined as:
a.Bilirubin less than or equal 1.5 x upper limit of normal (ULN) except for unconjugated hyperbilirubinemia or Gilbert's syndrome
b.Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and alkaline phosphatase (ALP) less than or equal 3 x ULN (less than or equal 5 x ULN if subject has liver metastases). If alkaline phosphatase is greater than 3 x ULN (in absence of liver metastases) or greater than 5 x ULN (in presence of liver metastases) AND the subject also is known to have bone metastases, the liver-specific alkaline phosphatase must be separated from the total and used to assess the liver function instead of total alkaline phosphatase.
9.Adequate renal function, defined as calculated creatinine clearance greater than 40 mL/min per the Cockcroft and Gault formula.
10.Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP less than 150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before Cycle 1/Day 1 (C1D1).
11.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance Status (PS) of 0 or 1.
12.Survival expectation of 12 weeks or longer after starting study drug.
13.Males or females aged at least 18 years (or any age greater than 18 years as determined by country legislation) at the time of informed consent (Screen 1).
14.Females must not be breast-feeding or pregnant at Screening or Baseline (as documented by a negative beta-human chorionic gonadotropin [B-hCG] test with a minimum sensitivity of 25 IU/L or equivalent units of B-hCG). A separate baseline assessment is required if a negative Screening pregnancy test was obtained more than 72 hours before the first dose of study drug.
15.All females will be considered to be of childbearing potential unless they are postmenopausal (amenorrheic for at least 12 consecutive months, in the appropriate age group and without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (i.e., bilateral tubal ligation, total hysterectomy or bilateral oophorectomy, all with surgery at least one month before dosing).
16.Females of childbearing potential must not have had unprotected sexual intercourse within 30 days before study entry and must agree to use a highly effective method of contraception (e.g., total abstinence, an intrauterine device, a double-barrier method [such as condom plus diaphragm with spermicide], a contraceptive implant, an oral contraceptive, or have a vasectomized partner with confirmed azoospermia) throughout the entire study period and for 30 days after study drug discontinuation. If currently abstinent, the subject must agree to use a double barrier method as described above if she becomes sexually active during the study period or for 30 days after study drug discontinuation. Females who are using hormonal contraceptives must have been on a stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 4 weeks before dosing and must continue to use the same contraceptive during the study and for 30 days after study drug discontinuation.
17.Male subjects must have had a successful vasectomy (confirmed azoospermia) or they and their female partners must meet the criteria above (i.e., not of childbearing potential or practicing highly effective contraception throughout the study period and for 30 days after study drug discontinuation). No sperm donation is allowed during the study period and for 30 days after study drug discontinuation.
18.Provide written informed consent (Screen 1 and Screen 2)
19.Willing and able to comply with all aspects of the protocol

1. 治験薬投与開始前21 日以内（試験的な治療に関しては28 日以内）に抗癌治療（手術，局所治療，生物学的製剤，免疫療法，ホルモン療法又は放射線治療を含む）を受けた患者。
2. 髄膜転移又は選択基準6 以外の脳転移を有する患者。
3. 前抗癌治療による毒性がCTCAE v4.0 によるGrade 1 以下まで回復していない患者（脱毛及び不妊を除く）。
4. 重大な心血管系疾患を有する患者：治験薬開始前6 ヵ月以内のニューヨーク心臓協会（NYHA）分類によるクラスII を超えるうっ血性心不全，不安定狭心症，心筋梗塞又は発作の既往，若しくはスクリーニング時に治療を要する不整脈。
5. 消化管の吸収不良又は治験責任医師・分担医師によりレンバチニブの吸収に影響を与える可能性があると判断されるその他の症状を有する患者。
6. 24 ヵ月以内に活動性の悪性腫瘍を有する患者（肺腺癌，完全に処置された上皮内メラノーマ，皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌，又は上皮内子宮頸癌は除く）。
7. 治験薬投与開始前3 週間以内の大手術。
8. 出血性又は血栓性疾患を有する，若しくは治療的INR モニタリングを必要とするワーファリン又は同種の薬剤等の抗凝固剤を使用している患者（低分子ヘパリンは使用可能）。
9. 活動性喀血（小さじ1/2 以上の鮮血）が治験薬投与開始前3 週間以内に認められた患者。
10. 活動性の感染症（治療を要する感染症）。
11. 症候性の中枢神経系疾患を有する。
12. 尿中蛋白定性検査において蛋白尿が2+以上の場合，24 時間蓄尿を実施し，尿中蛋白が1 g/24 h 以上である患者。
13. 治験責任医師・分担医師が，治験の参加又は完了を妨げると判断した医学的又はその他の状態を呈する患者。
14. 治験中に手術を予定している患者。

1.Subjects who have received any anticancer therapy (including surgery, locoregional, biological, immunotherapy, hormonal, or radiotherapy) within 21 days before the first dose of study drug (28 days for investigational therapies).
2.Leptomeningeal metastases or brain metastases except as for Inclusion Criterion #6.
3.Subjects who have not recovered from toxicities as a result of prior anticancer therapy to < Grade 2 severity per the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0, except alopecia and infertility.
4.Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction, or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment at Screening.
5.Gastrointestinal malabsorption or any other condition in the opinion of the investigator that might affect the absorption of lenvatinib.
6.Active malignancy (except for adenocarcinoma of the lung or definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24months.
7.Major surgery within 3 weeks before the first dose of study drug.
8.Bleeding or thrombotic disorders or use of anticoagulants such as warfarin or similar agents requiring therapeutic international normalized ratio (INR) monitoring. (Treatment with low molecular weight heparin is allowed.)
9.Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks before the first dose of study drug.
10.Active infection (any infection requiring treatment).
11.Symptomatic central nervous system (CNS) disease.
12.Subjects having greater than 1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein greater than or equal to 1 g/24-hour will be ineligible.
13.Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subject?s participation in a clinical study or would preclude them from completing the study.
14.Scheduled for surgery during the study.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

試験完了

completed