臨床研究等提出・公開システム
臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。
| 製造販売後臨床試験 | ||
| 主たる治験 | ||
| 令和5年4月16日 | ||
| 令和7年6月24日 | ||
| 令和5年7月4日 | ||
| ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬 PCI-32765（ibrutinib）の初発のマントル細胞リンパ腫患者を対象としたベンダムスチン及びリツキシマブ（BR）併用，ランダム化，二重盲検，プラセボ対照第III相試験 | ||
| 初発のマントル細胞リンパ腫患者におけるベンダムスチン及びリツキシマブ併用のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤ibrutinibの研究 | ||
| 藤川 瑩 | ||
| ヤンセンファーマ株式会社 | ||
| 本治験の目的は，新たにマントル細胞リンパ腫と診断された65歳以上の患者を対象に，ibrutinibとベンダムスチン及びリツキシマブを併用投与した時の有効性及び安全性を評価することである。 | ||
| 3 | ||
| マントル細胞リンパ腫 | ||
| 研究終了 | ||
| ベンダムスチン、リツキシマブ、イブルチニブ、ブラセボ | ||
| トレアキシン点滴静注用25mg/トレアキシン点滴静注用100mg、リツキサン点滴静注100mg/リツキサン点滴静注500mg、なし、なし | ||
| 大阪大学医学部附属病院治験審査委員会 | ||
総括報告書の概要
総括報告書の概要
管理的事項
管理的事項
| 2025年06月03日 | ||
２ 結果の要約
２ 結果の要約
| 2023年07月04日 | |||
| 523 | |||
| / | 背景情報には「Intent-to-Treat解析集団」の参加者、つまり、ランダム化されたすべての参加者が含まれ、実際に受けた治療に関係なく、割付けされた治療群に従って分類された。 人口統計学的特徴は治療群間で類似していた。参加者の大半は男性（69.6%）及び白人（77.4%）であった。平均年齢は71歳（65～87歳）であった。最初の診断からランダム化までの時間の中央値は1.45ヶ月であった。参加者のほとんど（87.8%）は、ベースライン時にAnn Arbor 分類でステージIVであった。マントル細胞リンパ腫国際予後指標（簡易版）（sMIPI）スコアは、参加者の48.4%が中等度リスク、34.4%が高リスクであった。 |
Baseline characteristics included participants in the 'Intent-to-Treat analysis set,' that is, included all randomized participants and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. The demographic characteristics were similar across treatment groups. Majority of participants were male (69.6%) and white(77.4%). The median age was 71 years (range 65 to 87 years). The median time from initial diagnosis to randomization was 1.45 months. Most participants (87.8%) had Ann Arbor classification Stage IV disease at baseline. The simplified Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index (sMIPI) score was intermediate in 48.4% of participants and high in 34.4% of participants. |
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| / | 合計523人の参加者がランダム化され、261人がイブルチニブ+BR治療群に、262人がプラセボ+BR治療群に割付けられた。主要解析時に治療の盲検化が解除された後、プラセボ+BR治療群にランダムに割付けられた参加者はプラセボを中止したが、イブルチニブ+BR治療群にランダムに割付けられた参加者は治験担当医師の判断によりイブルチニブによる治療を継続した。最終解析時（2023/7/3）には、プラセボ+BR治療群の参加者全員が治験を中止したが、イブルチニブ+BR治療群の参加者20名（7.7%）は代替のイブルチニブ治療への移行を待つため治験治療を継続した。イブルチニブ +BR治療群における治療中止の主な理由は有害事象（AE）であり、イブルチニブ+BR治療群では107人（41.0%）、プラセボ+BR治療群では64人（24.4%）の参加者に観察された。プラセボ+BR治療群における治療中止の主な理由は疾患の進行または再発であり、プラセボ+BR治療群の参加者92人（35.1%）、イブルチニブ +BR治療群の参加者30人（11.5%）に認められた。 | A total of 523 participants were randomized; 261 participants were assigned to the ibrutinib+BR treatment group and 262participants to the placebo+BR treatment group. After treatment unblinding at the time of the primary analysis, participants randomized to placebo+BR group discontinued placebo while participants randomized to ibrutinib+BR continued treatment with ibrutinib at the discretion of the investigator. At the time of the final analysis (03 July 2023), all participants in the placebo+BR treatment group discontinued the study, while 20 (7.7%) participants in the ibrutinib+BR treatment group were still on treatment pending transition to alternate ibrutinib access. The most common reason for treatment discontinuation in the ibrutinib+BR treatment group was adverse events (AEs), which was observed in 107 (41.0%) participants in the ibrutinib+BR treatment group and 64 (24.4%) participants in the placebo+BR treatment group. The most common reason for treatment discontinuation in the placebo+BR treatment group was progressive disease or relapse, which was observed in 92 (35.1%) participants in the placebo+BR treatment group and 30 (11.5%) participants in the ibrutinib+BR treatment group. | |
| / | ランダム化され、治験薬を少なくとも1回投与されたすべての参加者を安全性解析対象とした。主要解析では、プラセボ+BR治療群と比較して、イブルチニブ+BR治療群で以下の有害事象の発現割合が高かった。 ・グレード3以上のすべての有害事象（92.7% vs. 84.6%） ・重篤な有害事象（76.1% vs. 60.0%） ・治験薬の投与中止に至った有害事象 （45.2% vs.26.5％） ・治験薬の減量に至った有害事象（23.2％ vs.10.0％） 死亡に至った有害事象の発現割合は、イブルチニブ+BRとプラセボ+BRでそれぞれ29件（11.2%）及び19件（7.3%）であった。主要解析後、プラセボ群の参加者全員が治験治療を中止したため、安全性についてはイブルチニブ+BR治療群のみが追跡された。 最終解析では、イブルチニブ+BR治療群の安全性所見は主要解析と一致しており、新たな安全性のシグナルは認められなかった。主要解析以降、イブルチニブ+BR群では、新たに4名の参加者が重篤な有害事象を、5名の参加者が治験薬の投与中止に至った有害事象を発現した。死亡に至った有害事象はイブルチニブ+BR群で新たに8件認められた。 |
The safety analysis set included all randomized participants who received at least one dose of study intervention. At the time of primary analysis, higher incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) was observed in the ibrutinib+BR treatment group compared with the placebo+BR treatment group for the following: all treatment-emergent Grade 3 or higher TEAEs (92.7% vs. 84.6%), treatment-emergent SAEs (76.1% vs. 60.0%), TEAEs leading to study drug discontinuation (45.2% vs.26.5%), and TEAEs leading to study drug dose reduction (23.2% vs. 10.0%). The incidence of TEAEs leading to death was 29 (11.2%) and 19 (7.3%) for ibrutinib+BR and placebo+BR, respectively. After primary analysis only ibrutinib+BR treatment group was followed for safety as all participants in placebo arm discontinued study treatment.At final analysis, safety findings for the ibrutinib+BR treatment group were consistent with the primary analysis, and no new safety signals were identified. In the ibrutinib+BR treatment group, four additional participants experienced serious TEAEs, and 5 additional participants had a TEAE leading to discontinuation of study treatment. Eight additional TEAEs leading to death occurred in the ibrutinib+BR treatment group since the primary analysis. | |
| / | 主要評価項目：主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）であり、これはIntent-to-treat（ITT）解析集団で解析された。ITT集団にはランダム化されたすべての参加者が含まれ、実際に受けた治療に関係なく、割付けされた治療群に従って分類された。 無増悪生存期間（PFS）：PFSは、ランダム化された日から、疾患の進行（PD）または再発、あるいは死亡のいずれかが最初に報告された日までの期間と定義する。疾患の評価は、2007年改訂版悪性リンパ腫治療効果判定基準に基づいて行われた。PDは、新病変の出現、または既存病変がnadirから50パーセント（%）増大したことと定義される。 イブルチニブ+BR治療群のPFS中央値は80.6か月、プラセボ+BR治療群のPFS中央値は52.9か月であった。治験医師の評価によるPFSの主要有効性解析（悪性リンパ腫治療効果判定基準（改訂版）による）では、イブルチニブ+BR群とプラセボ+BR群を比較して、PFSが統計学的に有意に改善（片側p=0.011、優位性の有意境界値<0.023）したことが示された（ハザード比[HR]=0.75、95% CI: 0.59、0.96）。 副次的評価項目：副次的評価項目には有効性及び薬物動態（PK）の解析が含まれる。有効性評価項目は、ランダム化されたすべての参加者が含まれ、実際に受けた治療に関係なく、割付けられた治療群に従って分類されたITT集団で解析された。薬物動態評価項目は、少なくとも1回のイブルチニブ/プラセボ投与を受け、治験薬投与後に少なくとも1つの薬物動態サンプルを採取した参加者を含む、薬物動態解析集団に基づき評価した。 完全奏効（CR）率 完全奏効（CR）率は、次治療開始時またはその前にCR（治験医師の評価に基づく）を達成した参加者の割合として定義する。 治験医師判定によるCR率は、イブルチニブ+BR治療群では65.5%、プラセボ+BR治療群では57.6%であった。この差は統計学的に有意ではなかった（相対リスク[RR] =1.14、95% CI: 1.00、1.30、両側p=0.0567）。 全生存期間：全生存期間は、ランダム化された日から参加者の死亡日までの期間として定義する。全体の追跡期間の中央値は107.5か月で、最終解析時の全生存期間の中央値はイブルチニブ+BR群では104.3か月、プラセボ+BR群では95.9か月であった（HR=1.01、95% CI: 0.79、1.30、名目両側p=0.944）。 次治療開始までの期間（TTNT） 次治療開始までの期間は、ランダム化された日からマントル細胞リンパ腫（MCL）に対する次治療を開始した日までの期間と定義する。 TTNTの中央値は、イブルチニブ+BR治療群では未到達、プラセボ+BR治療群では92.0か月であった。TTNTはイブルチニブ+BR治療群の方が長く、ハザード比（HR）は0.48（95% CI： 0.34、0.66、名目両側p <0.001）であった。 全奏効 全奏効を示した参加者の割合は、CR又はPRを認めた参加者の割合として定義する。治験医師判定による全奏効率（ORR）は、イブルチニブ+BR治療群（89.7%）とプラセボ+BR治療群（88.5%）で同様であった（名目両側p=0.6752）。ORRの相対リスクは1.01（95% CI: 0.95、1.07）であった。 微小残存病変陰性化率 微小残存病変（MRD）陰性化率は、骨髄および/または末梢血サンプルのフローサイトメトリーによって評価され、MRDが陰性（すなわち，MRDアッセイを使用して検出される白血球10,000個あたりのMCL細胞が5個未満）かつ最良効果がCRであった参加者の割合として定義する。 MRD陰性化率は、プラセボ+BR治療群の参加者（56.5%）と比較して、イブルチニブ+BR治療群の参加者（62.1%）で数値的に高かった。 Functional Assessment of Cancer Therapy- Lymphoma（FACT-Lym）のリンパ腫サブスケールにおける増悪までの期間（TTW） FACT-Lymリンパ腫サブスケールにおける増悪までの期間は、ランダム化された日から参加者の増悪を認めた日までの期間と定義する。増悪は、ベースラインと比較して5ポイントの低下、死亡、又は重症のため評価不能のうち、最も早く認められたものと定義する。FACT-Lymリンパ腫サブスケールには15の質問があり、各質問には0～4のスコアが付けられる（スコアが高いほど症状が増悪する）。リンパ腫サブスケールスコアは、0～60の範囲の逆スコアの合計である。スコアが高いほど、生活の質が高いことを示す。FACT-Lymスコアの臨床的に意義のある（5ポイント低下）増悪までの期間の中央値は、イブルチニブ+BR治療群の参加者で17.4か月、プラセボ+BR治療群の参加者で22.2か月であった（HR=1.02、95% CI: 0.83,1.26、名目両側p=0.843）。 奏効持続期間（DoR） 奏効持続期間（DoR）は、PRを含む奏効を最初に認めた日から、最初のPDまたは死亡までの期間と定義する。 DoRの中央値は、イブルチニブ+BR治療群（81か月）の方が、プラセボ+BR治療群（63.5か月）よりも長かった。 完全奏効持続期間（DoCR） 完全奏効持続期間（DoCR）は、CRを認めた参加者について、CRを認めた日から最初のPDまたは死亡のいずれか早い日までの期間と定義する。 イブルチニブ+BR治療群ではDoCRの中央値に到達せず、プラセボ+BR治療群では78.1か月であった。 奏効までの期間 奏効までの期間は、ランダム化された日から最初の奏効までの期間として定義する。奏効までの期間の中央値は両治療群でほぼ同等であった（両群とも2.79か月）。 イブルチニブの経口投与時の全身クリアランス（CL/F） イブルチニブのCL/Fは、母集団薬物動態（PopPK）モデリングを使用して決定された。イブルチニブ+BR群の平均（標準誤差）CL/Fは1123（4.83）リットル/時（L/h）であった。 イブルチニブの経口投与時の定常状態における分布容積 イブルチニブの経口投与時の定常状態における分布容積は、PopPKモデリングを使用して決定された。イブルチニブ+BR群の平均（標準誤差）経口分布容積は7286（7.87）リットルであった。 定常状態での投与後24時間におけるイブルチニブの血漿中濃度―時間曲線下面積（AUC） 定常状態での投与後24時間におけるイブルチニブの血漿中濃度―時間曲線下面積をPopPKモデリングを使用して決定した。イブルチニブ+BR群の平均（標準偏差）AUCは425（267）ナノグラム*時間/ミリリットル（ng*h/mL）であった。 イブルチニブの最低血漿中濃度 イブルチニブの最低血漿中濃度は、PopPK モデリングを使用して決定された。イブルチニブ + BR 群における平均（標準偏差）最低血漿中濃度は 3.90 （2.64） ナノグラム/ミリリットル （ng/mL） であった。 イブルチニブの最高血漿中濃度 イブルチニブの最高血漿中濃度は、PopPK モデリングを使用して決定された。 イブルチニブ+BR群における平均（標準偏差）最高血漿中濃度は74.5（48.3）ng/mLであった。 |
Primary Outcome measure: The primary efficacy endpoint was Progression-free survival (PFS) which was analyzed on Intent-to-treat (ITT) analysis set. ITT set included all randomized participants and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. Progression-free survival (PFS): PFS is defined as the interval between the date of randomization to the date of disease progression (PD) or relapse from response or death, whichever is first reported. Disease assessments were based on the 2007 Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. PD is defined as any new lesion or increase by 50 percent (%) of previously involved sites from nadir. The median PFS for the ibrutinib+BR treatment group was 80.6 months and 52.9 months for the placebo+BR treatment group. The primary efficacy analysis of PFS by investigator assessment (per Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma)showed a statistically significant improvement (1-sided p=0.011; <0.023, significance boundary for superiority) in PFS for participants treated with ibrutinib+BR vs placebo+BR (Hazard Ratio [HR]=0.75; 95% CI: 0.59, 0.96). Secondary Outcome Measures: Secondary endpoints included efficacy and pharmacokinetics (PK) analysis. Efficacy endpoint was analyzed on ITT analysis set that included all randomized participants and classified according to the assigned treatment group, regardless of the actual treatment received. PK endpoint was based on Pharmacokinetic-evaluable population that included participants who have received at least 1 dose of ibrutinib/placebo and had at least 1 PK sample obtained post treatment. Complete Response (CR) Rate Complete response (CR) rate is defined as the percentage of participants who achieve CR (based on investigator assessment) on or prior to the initiation of subsequent anticancer therapy. The investigator-determined CR rate was 65.5% in the ibrutinib+BR treatment group vs 57.6% in the placebo+BR treatment group. The difference was not statistically significant (relative risk [RR] =1.14; 95% CI: 1.00, 1.30; 2-sided p=0.0567). Overall Survival: Overall survival is defined as the time from the date of randomization to date of the participant's death. With an overall median follow-up of 107.5 months, median overall survival was 104.3 months for the ibrutinib+BR group versus 95.9 months for the placebo+BR group (HR=1.01; 95% CI: 0.79, 1.30; nominal 2-sided p=0.944) at the final analysis. Time-To-Next Treatment (TTNT) Time-to-next treatment was measured from the date of randomization to the start date of any anti-mantle cell lymphoma (anti-MCL) treatment subsequent to the study treatment. The median TTNT was not reached in the ibrutinib+BR treatment group and was 92.0 months in the placebo+BR treatment group. TTNT was longer for the ibrutinib+BR treatment group with a hazard ratio (HR) of 0.48 (95% CI: 0.34, 0.66; nominal 2-sided p <0.001). Overall Response The percentage of participants with overall response is defined as the participants who achieved CR or PR. The investigator-determined ORR was similar (nominal 2-sided p=0.6752) for the ibrutinib+BR treatment group (89.7%)compared with the placebo+BR treatment group (88.5%). The relative risk of ORR was 1.01 (95% CI: 0.95, 1.07) Minimal Residual Disease Negative Rate Minimal residual disease negative rate was defined as the percentage of participants with a best overall response of CR with MRD-negative disease status (that is, <5 mantle cell lymphoma [MCL] cell per 10,000 leukocytes for detection using the MRD assay), as assessed by flow cytometry of a bone marrow and/or peripheral blood sample. Participants in the ibrutinib+BR treatment group had a numerically higher MRD-negative response rate (62.1%) compared with participants in the placebo+BR treatment group (56.5%). Time to Worsening (TTW) in the Lymphoma (Lym) Subscale of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma(FACT-Lym) Questionnaire Time to worsening in the Lymphoma subscale of the FACT-Lym, defined as the interval from the date of randomization to the start date of worsening of participant symptoms. Worsening was defined by a 5-point decrease from baseline, death, or a missing assessment due to being "too ill", whichever occurred first. FACT-Lym Lymphoma subscale contains 15 questions, scores from 0 to 4 for each question (higher the worse). Lymphoma subscale score is the total of reverse scores, range 0 to 60.Higher scores indicate a better quality of life. Median time to clinically meaningful (5-point decrease) worsening in FACT-Lym score was 17.4 months for participants in the ibrutinib+BR treatment group and 22.2 months for participants in the placebo+BR treatment group (HR=1.02; 95% CI: 0.83,1.26; nominal 2-sided p=0.843) Duration of Response (DoR) Duration of Response (DoR) was defined as the interval between the date of initial documentation of a response including PR and the date of first documented evidence of PD or death. Median DoR was longer for participants receiving ibrutinib+BR (81 months) vs those receiving placebo+BR (63.5 months). Duration of Complete Response (DoCR) Duration of complete response (DoCR) was defined as the interval between the date of initial documentation of a CR and the date of first documented evidence of PD or death whichever occurs first, for participants who achieved CR. The median DoCR was not reached in the ibrutinib+BR treatment group and was 78.1 months in the placebo+BR treatment group. Time to Response Time to response was defined as the interval between the date of randomization and the date of initial documentation of are sponse. Median time to response were similar between the treatment groups (2.79 months for both groups). Oral Plasma Clearance (CL/F) of Ibrutinib CL/F of Ibrutinib was determined using population pharmacokinetics (PopPK modeling). Mean (Standard Error) for CL/F was 1123(4.83) liter per hour (L/h) in the Ibrutinib + BR group. Oral Volume of Distribution at Steady State of Ibrutinib Oral volume of distribution at steady state of ibrutinib was determined using PopPK modeling. Mean (Standard Error) for oral volume of distribution was 7286 (7.87) liter in the Ibrutinib + BR group. Area Under the Concentration Curve (AUC) of Ibrutinib During 24 Hours After Dosing at Steady State Area under the concentration curve of ibrutinib during 24 hours after dosing at steady state was determined using PopPK modeling. Mean (Standard Deviation) for AUC was 425(267) nanogram*hour per milliliter (ng*h/mL) in the Ibrutinib + BR group. Minimum Observed Plasma Concentration of Ibrutinib Minimum observed plasma concentration of ibrutinib was determined using PopPK modeling. Mean (Standard Deviation) for minimum observed plasma concentration was 3.90(2.64) nanograms per milliliter (ng/mL) in the Ibrutinib + BR group. Maximum Observed Plasma Concentration of Ibrutinib Maximum observed plasma concentration of ibrutinib was determined using PopPK modeling. Mean (Standard Deviation) for maximum observed plasma concentration was 74.5(48.3) ng/mL in the Ibrutinib + BR group. |
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| / | 標準治療（BR療法及びリツキシマブ維持療法）にイブルチニブを追加した結果、BRによる治療と比較してPFSが統計的に有意に改善した。イブルチニブ+BR治療群ではCR率とTTNTの改善も認められた。全生存期間に差は見られなかった。イブルチニブ+BRの全体的な安全性プロファイルは、イブルチニブとBRの既知の安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは確認されなかった。 | Adding ibrutinib to standard treatment (BR followed by rituximab maintenance) resulted in a statistically significant improvement in PFS compared to treatment with BR. Improvements in CR rate and TTNT were also observed in the ibrutinib+BR treatment group. No difference in overall survival was observed. The overall safety profile of ibrutinib+BR was consistent with the known safety profiles of ibrutinib and BR and no new safety signals were identified. | |
| 2025年06月24日 | |||
| 2022年06月03日 | |||
| https://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201817 | |||
３ IPDシェアリング
３ IPDシェアリング
| 有 | Yes | |
| ジョンソン・エンド・ジョンソングループのヤンセンファーマのデータ共有ポリシーは，https://www.janssen.com/ja/clinical-trials/transparencyで入手できます。 |
管理的事項
管理的事項
| 研究の種別 | 製造販売後臨床試験 |
|---|---|
| 治験の区分 | 主たる治験 |
| 登録日 | 令和7年6月3日 |
| jRCT番号 | jRCT2051230017 |
１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項
１ 試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項
（１）試験等の名称
（１）試験等の名称
| ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬 PCI-32765（ibrutinib）の初発のマントル細胞リンパ腫患者を対象としたベンダムスチン及びリツキシマブ（BR）併用，ランダム化，二重盲検，プラセボ対照第III相試験 | A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study of the Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, PCI-32765 (Ibrutinib), in Combination with Bendamustine and Rituximab (BR) in Subjects With Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma | ||
| 初発のマントル細胞リンパ腫患者におけるベンダムスチン及びリツキシマブ併用のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤ibrutinibの研究 | A Study of the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib Given in Combination with Bendamustine and Rituximab in Patients With Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma | ||
（２）治験責任医師等に関する事項
（２）治験責任医師等に関する事項
| 藤川 瑩 | Fujikawa Ei | ||
| / | ヤンセンファーマ株式会社 | Janssen Pharmaceutical K.K. | |
| 101-0065 | |||
| / | 東京都千代田区西神田3-5-2 | 5-2, Nishi-kanda 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo | |
| 0120-183-275 | |||
| DL-JANJP-JCO_TL_TSG_EMP@its.jnj.com | |||
| メディカルインフォメーションセンター | Medical Information Center | ||
| ヤンセンファーマ株式会社 | Janssen Pharmaceutical K.K. | ||
| メディカルインフォメーションセンター | |||
| 101-0065 | |||
| 東京都千代田区西神田3-5-2 | 5-2, Nishi-kanda 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo | ||
| 0120-183-275 | |||
| DL-JANJP-JCO_TL_TSG_EMP@its.jnj.com | |||
| あり | |||
| 令和4年11月22日 | |||
（３）その他の試験等に従事する者に関する事項
（３）その他の試験等に従事する者に関する事項
（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など
（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など
| 多施設共同試験等の該当の有無 | あり |
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|---|---|---|---|
| / | 国立大学法人北海道大学病院 |
Hokkaido University Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 国立大学法人東北大学東北大学病院 |
Tohoku University Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院 |
National Cancer Center Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 公益財団法人がん研究会有明病院 |
The Cancer Institute Hospital of JFCR |
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|---|---|---|---|
| / | 名古屋第二赤十字病院 |
Japanese Red Cross Nagoya Daini Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 京都府立医科大学附属病院 |
University Hospital Kyoto Prefectural University of Medicine |
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|---|---|---|---|
| / | 大阪大学医学部附属病院 |
Osaka University Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 広島大学病院 |
Hiroshima University Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 大阪市立大学医学部附属病院 |
Osaka City University Hospital |
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|---|---|---|---|
| / | 九州大学病院 |
Kyushu University Hospital |
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２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
２ 試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要
（１）試験等の目的及び内容
（１）試験等の目的及び内容
| 本治験の目的は，新たにマントル細胞リンパ腫と診断された65歳以上の患者を対象に，ibrutinibとベンダムスチン及びリツキシマブを併用投与した時の有効性及び安全性を評価することである。 | |||
| 3 | |||
| 2013年10月30日 | |||
| 2013年10月30日 | |||
| 2013年10月29日 | |||
| 2025年12月25日 | |||
| 523 | |||
| 介入研究 | Interventional | ||
| 無作為化比較 | randomized controlled trial | ||
| 二重盲検 | double blind | ||
| プラセボ対照 | placebo control | ||
| 並行群間比較 | parallel assignment | ||
| 治療 | treatment purpose | ||
| あり | |||
| あり | |||
| あり | |||
| アルゼンチン/オーストラリア/ベルギー/ブラジル/カナダ/中国/チェコ/ドイツ/スペイン/フランス/英国/ギリシャ/ハンガリー/アイルランド/イスラエル/大韓民国/メキシコ/ オランダ/ポーランド/プエルトリコ/ロシア連邦/スロバキア/スウェーデン/トルコ/台湾/ウクライナ/米国 | Argentina/ Australia/ Belgium/Brazil/Canada/China/Czechia/ Germany/Spain/ France/United Kingdom Of Great Britain/Greece/Hungary/ Ireland/Israel/Republic Of Korea/Mexico/ Netherlands/Poland/Puerto Rico/Russian Federation/Slovakia/ Sweden/Turkey/Taiwan/Ukraine/United States Of America | ||
| -マントル細胞リンパ腫（MCL）の診断は中央検査機関により審査され，承認される。形態学的診断に加えて，cyclin D1 と他の関連マーカー（例：CD19，CD20，PAX5 又は CD5）の共発現，又は細胞遺伝学的検査，蛍光in-situ ハイブリダイゼーション法（FISH）若しくはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）に基づくt(11;14)転座の発現によりMCLの診断を確認する。 -Ann Arbor分類による臨床ステージがII，III，又はIVである。 -悪性リンパ腫治療効果判定基準（改訂版）に基づく1つ以上の測定可能病変部位を有する。 -MCLに対する前治療歴なし。 -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusのグレードが0又は1である。 -血液学的検査値及び生化学的検査値が治験実施計画書に規定された範囲内である。 -治験実施計画書に規定された有効な避妊法の使用に同意する。 -スクリーニング時の血液又は尿妊娠検査が陰性。 |
- Diagnosis of mantle cell lymphoma (MCL) reviewed and approved by central laboratory: diagnosis must include morphology and expression of either cyclin D1 in association with other relevant markers (eg, CD19, CD20, PAX5 and CD5) or evidence of t(11;14) as assessed by cytogenetics, fluorescent in situ hybridization (FISH), or polymerase chain reaction (PCR) - Clinical Stage II, III, or IV by Ann Arbor Classification - At least 1 measurable site of disease according to Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma - No prior therapies for MCL - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status grade 0 or 1 - Hematology and biochemical laboratory values within protocol-defined limits - Agrees to protocol-defined use of effective contraception - Negative blood or urine pregnancy test at screening |
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| - ランダム化前4週間以内の大手術 - 既知の中枢神経系リンパ腫 - MCL以外の悪性腫瘍の診断又は治療を受けている。ただし，以下を除く。根治目的で治療され，ランダム割付けの3年以上前から活動性疾患が認められない悪性腫瘍。適切に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子で，病変が認められないもの。適切に治療された非浸潤性子宮頚部癌で，病変が認められないもの。 - 幹細胞移植前の腫瘍減量が治療目的の患者 - ランダム割付け前6ヵ月以内の脳卒中又は頭蓋内出血の既往歴がある患者 - ワルファリン又は同等のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法を必要とする患者 - 強力なCYP3A阻害剤による治療を必要とする患者 - 同意取得前6ヵ月以内のコントロール不良又は症候性の不整脈，うっ血性心不全，心筋梗塞等の臨床的に重大な心血管疾患，若しくはNew York Heart Association心機能分類で定義されるクラス3（中等度）又はクラス4（重度）の心疾患のある患者 - ランダム割付け前4週間以内に弱毒生ワクチンの接種を受けた患者 - ヒト免疫不全ウイルス（HIV），活動性C型肝炎ウイルス，活動性B型肝炎ウイルス感染又は抗生物質の静脈内投与を要するコントロール不良の活動性全身感染の既往歴を有する患者 - 生命を脅かす疾患，医学的状態，又は器官系の機能不全で，患者の安全性を損なう，ibrutinibカプセルの吸収又は代謝を妨げる，又は治験結果を不当なリスクにさらす可能性があると治験責任医師が判断した患者 |
- Major surgery within 4 weeks of random assignment - Known central nervous system lymphoma - Diagnosed or treated for malignancy other than MCL, except: malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for >=3 years before random assignment; adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease - Patients for whom the goal of therapy is tumor debulking prior to stem cell transplant - History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to random assignment - Requires anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists - Requires treatment with strong CYP3A inhibitors - Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of Screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification - Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of random assignment - Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active hepatitis C virus or active hepatitis B virus infection or any uncontrolled active systemic infection requiring intravenous antibiotics - Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator's opinion, could compromise the patient's safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk |
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| 65歳 以上 | 65age old over | ||
| 上限なし | No limit | ||
| 男性・女性 | Both | ||
| マントル細胞リンパ腫 | Mantle cell lymphoma | ||
| あり | |||
| ベンダムスチン サイクル1～6のDay 1～2に90 mg/m2を静脈内投与する。 投与群A 投与群B リツキシマブ サイクル1～6のDay 1に375 mg/m2を静脈内投与。完全奏効又は部分奏効が得られた場合，2サイクルごとのDay 1に375 mg/m2を最大12回追加投与する。 投与群A 投与群B Ibrutinib サイクル1のDay 1から疾患の進行，耐容不能な毒性の発現又は治験終了まで，560 mg（4 x 140 mgカプセル）を1日1回連日経口投与 投与群B プラセボ 4カプセルをサイクル1のDay 1から疾患の進行，耐容不能な毒性の発現又は無増悪生存期間の最終解析まで1日1回連日経口投与 投与群A |
Bendamustine 90 mg/m2 administered intravenously on Days 1-2, Cycles 1-6 Treatment Arm A Treatment Arm B Rituximab 375 mg/m2 administered intravenously on Day 1, Cycles 1-6; if complete response or partial response is achieved, 375 mg/m2 is administered on Day 1 of every second cycle for a maximum of 12 additional doses Treatment Arm A Treatment Arm B Ibrutinib 560 mg (4 x 140 mg capsules) administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or study end Treatment Arm B Placebo 4 capsules administered orally once daily continuously starting on Day 1, Cycle 1 until disease progression, or unacceptable toxicity, or the final analysis of progression-free survival Treatment Arm A |
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| 無増悪生存期間 治験終了時来院までの期間で，無増悪生存イベントが265件認められるまで（最長で最後の患者のランダム化後7年間） |
Progression-free survival Up to the end-of-study visit until 265 progression-free survival events have been observed (up to 7 years after the last patient is randomized) |
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| - 全生存期間 治験終了時来院までの期間で，全登録患者の60%が死亡するまで（最長で最後の患者のランダム化後7年間） - 全奏効率 最長で最後の患者のランダム化から7年後の治験終了時来院まで - Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma（FACT Lym）のLymサブスケールスコアが変化した被験者数 スクリーニング時，最初の6サイクルのDay 1，その後最初の12ヵ月は12週ごと，その後は最後の患者のランダム化後7年まで16週ごと - 微小残存病変陰性率 完全奏効が認められた被験者については，最初の12ヵ月は12週ごと，その後は16週ごと，疾患の進行時又は治験終了時来院まで（最長で最後の被験者のランダム化後7年間） - 奏効期間 最長で最後の患者のランダム化から7年後の治験終了時来院まで -次回投与までの期間 最長で最後の患者のランダム化から7年後の治験終了時来院まで - 有害事象の発現例数 いずれかの治験薬の最終投与から30日後まで - 母集団薬物動態解析から得られるibrutinibの経口血漿クリアランス サイクル1～3のDay 2の投与前，サイクル1及び2のDay 2投与後，並びにibrutinib治験用量投与後1，2及び4時間 - 母集団薬物動態解析から得られるibrutinibの定常状態における経口分布容積 サイクル1～3のDay 2の投与前，サイクル1及び2のDay 2投与後，並びにibrutinib治験用量投与後1，2及び4時間 - 母集団薬物動態解析から得られるibrutinibのAUC サイクル1～3のDay 2の投与前，サイクル1及び2のDay 2投与後，並びにibrutinib治験用量投与後1，2及び4時間 - 母集団薬物動態解析から得られるibrutinibの最低血漿中濃度 サイクル1～3のDay 2の投与前，サイクル1及び2のDay 2投与後，並びにibrutinib治験用量投与後1，2及び4時間 - 母集団薬物動態解析から得られるibrutinibの最高血漿中濃度 サイクル1～3のDay 2の投与前，サイクル1及び2のDay 2投与後，並びにibrutinib治験用量投与後1，2及び4時間 |
- Overall survival Up to the end-of-study visit until 60% of all enrolled patients have died (up to 7 years after the last patient is randomized) - Overall response rate Up to the end-of-study visit up to 7 years after the last patient is randomized - Number of participants with change in Lym subscale scores of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lymphoma (FACT Lym) Screening, Day 1 of the first 6 cycles, then every 12 weeks in the first 12 months, thereafter every 16 weeks up to 7 years after the last patient is randomized - Minimal residual disease negative rate For participants with complete response, every 12 weeks in the first 12 months, thereafter every 16 weeks and at disease progression or up to the end-of-study visit (up to 7 years after the last patient is randomized) - Duration of response Up to the end-of-study visit up to 7 years after the last patient is randomized - Time-to-next treatment Up to the end-of-study visit up to 7 years after the last patient is randomized - Number of participants affected by an adverse event Up to 30 days after the last dose of any study treatment - Oral plasma clearance of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose - Oral volume of distribution at steady state of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose - Area under the concentration curve of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose - Minimum observed plasma concentration of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose -Maximum observed plasma concentration of ibrutinib as derived from population pharmacokinetics Predose on Day 2 Cycles 1-3, postdose on Day 2 Cycles 1 and 2 at 1, 2, and 4 hours after administration of ibrutinib study dose |
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（２）試験等に用いる医薬品等の概要
（２）試験等に用いる医薬品等の概要
| 医薬品 | |||
| 承認内 | |||
| ベンダムスチン | |||
| トレアキシン点滴静注用25mg/トレアキシン点滴静注用100mg | |||
| 22800AMX00700000/22200AMX00964000 | |||
| 医薬品 | |||
| 承認内 | |||
| リツキシマブ | |||
| リツキサン点滴静注100mg/リツキサン点滴静注500mg | |||
| 23000AMX00185/23000AMX00186 | |||
| 医薬品 | |||
| 承認内 | |||
| イブルチニブ | |||
| なし | |||
| なし | |||
| 医薬品 | |||
| 未承認 | |||
| ブラセボ | |||
| なし | |||
| なし | |||
| ヤンセンファーマ株式会社 | |||
| 東京都 千代田区西神田3丁目5番2号 | |||
３ 試験等の実施状況の確認に関する事項
３ 試験等の実施状況の確認に関する事項
（１）監査の実施予定
（１）監査の実施予定
（２）試験等の進捗状況
（２）試験等の進捗状況
| / | 研究終了 |
Complete |
|---|---|---|
| / |
４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
４ 試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項
５ 依頼者等に関する事項
５ 依頼者等に関する事項
（１）依頼者等に関する事項
（１）依頼者等に関する事項
| ヤンセンファーマ株式会社 | |
| Janssen Pharmaceutical K.K. | |
（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供
（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供
| なし | ||
６ IRBの名称等
６ IRBの名称等
| 大阪大学医学部附属病院治験審査委員会 | Osaka University Hospital Institutional Review Board | |
| 大阪府吹田市山田丘2番15号 | 2-15 Yamadaoka Suita, Osaka | |
| 承認 | ||
７ その他の事項
７ その他の事項
（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項
（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項
（２）他の臨床研究登録機関への登録
（２）他の臨床研究登録機関への登録
| NCT01776840 | |
| ClinicalTrials.gov | |
| ClinicalTrials.gov | |
| 2012-004056-11 | |
| EudraCT | |
| EudraCT |
（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項
（５）全体を通しての補足事項等
（５）全体を通しての補足事項等
| Protocol ID:PCI-32765MCL3002 | |
| IRBの電話番号、e-mailアドレスなし | |
| 実施予定被験者数は、国際共同治験全体の被験者数である |
添付書類（実施計画届出時の添付書類）
添付書類（実施計画届出時の添付書類）
設定されていません |
|
設定されていません |
|
|
設定されていません |
添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
添付書類（終了時（総括報告書の概要提出時）の添付書類）
| REDACTED_PCI-32765MCL3002_Protocol_Amend_INT8 combined.pdf | ||
設定されていません |
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設定されていません |
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