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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

医師主導治験
主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
令和8年1月23日
難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）を対象としてレゴラフェニブを含むレジメンと標準治療を比較する第III相無作為化対照試験
難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）を対象としてレゴラフェニブを含むレジメンと標準治療を比較する第III相無作為化対照試験
設楽　紘平
国立研究開発法人 国立がん研究センター東病院
【INTEGRATE IIa】レゴラフェニブが難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）患者に対して全生存期間（OS）の改善をもたらすかどうかを明らかにすること。

【INTEGRATE IIb】レゴラフェニブとニボルマブの併用（RegoNivo）が、現在の標準的な化学療法の選択肢と比較して、難治性AGOC患者に対して全生存期間の改善をもたらすかどうかを明らかにすること。
3
難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）
研究終了
レゴラフェニブ、ニボルマブ
スチバーガ、オプジーボ
国立がん研究センター東病院 IRB

管理的事項

研究の種別 医師主導治験
治験の区分 主たる治験と拡大治験のいずれにも該当しない
登録日 令和8年1月21日
jRCT番号 jRCT2031250667

１　試験等の実施体制に関する事項及び試験等を行う施設の構造設備に関する事項

（１）試験等の名称

難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）を対象としてレゴラフェニブを含むレジメンと標準治療を比較する第III相無作為化対照試験 Randomised Phase III Controlled Trials of Regorafenib-containing regimens versus standard care in Refractory Advanced Gastro-Oesophageal Cancer (AGOC) (INTEGRATE II)
難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）を対象としてレゴラフェニブを含むレジメンと標準治療を比較する第III相無作為化対照試験 Randomised Phase III Controlled Trials of Regorafenib-containing regimens versus standard care in Refractory Advanced Gastro-Oesophageal Cancer (AGOC) (INTEGRATE II)

（２）治験責任医師等に関する事項

設楽　紘平 Shitara Kohei
/ 国立研究開発法人 国立がん研究センター東病院 National Cancer Center Hospital East
277-8577
/ 千葉県柏市柏の葉6丁目5番1号 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba
04-7133-1111
AG0315OG_CTC0140@syneoshealth.com
今西　直樹 Imanishi Naoki
サイネオス・ヘルス・ジャパン株式会社 Syneos Health Japan K.K.
100-7012
東京都千代田区丸の内2-7-2 JPタワー12階 12F JP Tower, 2-7-2 Marunouchi, Chiyoda-ku, Tokyo
080-4417-9579
AG0315OG_CTC0140@syneoshealth.com
平成30年9月28日

（３）その他の試験等に従事する者に関する事項

（４）多施設共同試験等における治験責任医師等に関する事項など

多施設共同試験等の該当の有無 あり
/

　

/

国立研究開発法人 国立がん研究センター東病院

National Cancer Centre Hospital East

　

　
/

　

/

北海道大学病院

Hokkaido University Hospital

　

　
/

　

/

静岡県立静岡がんセンター

Shizuoka Cancer Center Hospital and Research Institute

　

　
/

　

/

国立病院機構 九州がんセンター

NHO Kyushu Cancer Center

　

　
/

　

/

埼玉県立がんセンター

Saitama Cancer Center

　

　
/

　

/

国立病院機構 四国がんセンター

NHO Shikoku Cancer Center

　

　

２　試験等の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）試験等の目的及び内容

【INTEGRATE IIa】レゴラフェニブが難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC）患者に対して全生存期間（OS）の改善をもたらすかどうかを明らかにすること。

【INTEGRATE IIb】レゴラフェニブとニボルマブの併用（RegoNivo）が、現在の標準的な化学療法の選択肢と比較して、難治性AGOC患者に対して全生存期間の改善をもたらすかどうかを明らかにすること。
3
2019年03月04日
2019年03月04日
2018年10月20日
2026年12月30日
110
介入研究 Interventional
無作為化比較 randomized controlled trial
二重盲検 double blind
プラセボ対照 placebo control
並行群間比較 parallel assignment
治療 treatment purpose
あり
あり
あり
米国/オーストラリア/カナダ/ニュージーランド/大韓民国/台湾/オーストリア/ドイツ/イタリア/スペイン US/Australia/Canada/New Zealand/South Korea/Taiwan/Austria/Germany/Italy/Spain
【INTEGRATE IIa】
1. 下記の条件に該当する転移性又は局所再発性の胃食道癌を有する成人（18歳以上）。
a. 胃食道部［胃食道接合部又は胃］を原発部位とする癌、及び
b.組織学的に腺癌又は未分化癌、及び
c. 「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン」（RECIST 1.1版）に従い、無作為化前の21日以内に実施したコンピュータ断層撮影（CT）スキャンにより評価できる癌。過去の放射線照射部位に病変がある場合には、試験登録前に進行の客観的根拠がある場合は評価可能病変と考えてよい。及び
d. 再発癌又は転移性癌に対して、以前に少なくとも1種類のプラチナ製剤及び1種類のフッ化ピリミジン系抗腫瘍薬を含めた抗癌治療を、少なくとも2ndラインまで受けて、不応又は不耐容であった。
注記：ネオアジュバント化学療法、アジュバント化学療法又は化学放射線療法は、治療終了後6ヵ月以内に再燃又は進行がみられた場合には1stライン治療と考える。緩和的放射線治療との同時併用のみを目的に実施された放射線増感化学療法は、治療のひとつとは考えない。ラムシルマブ単独療法又はチェックポイント阻害薬を用いた免疫療法は、治療のひとつと考える。
e. HER2陽性の者は、トラスツズマブ の投与を受けていなければならない。
2. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）の全身状態スコアが0又は1である者
3. 経口薬を嚥下できる者
4. 骨髄機能が十分である者（血小板数 ≥100×10^9/L、好中球絶対数（ANC） ≥1.5×10^9/L、ヘモグロビン ≥9.0 g/dL）。
5. Cockcroft-Gault式、24時間尿又は糸球体濾過率（GFR）のいずれかに基づき、腎機能が十分である（クレアチニンクリアランス＞50 mL/min）と考えられ、血清クレアチニンが正常上限値（ULN）の1.5倍以下である者。
6. 肝機能が十分である者（血清総ビリルビン≦1.5×ULN、国際標準化比（INR）≦1.5×ULN、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルカリホスファターゼ（ALP）≦2.5×ULN（肝転移のある患者の場合は、ULNの5倍以下））。ワーファリンやヘパリンなどの抗凝固剤の投与を受けている者については、以前にこれらのパラメータに潜在的な異常が存在することを示すデータがないことを条件に参加が許可される。
7. 心機能が十分である者［左室駆出率（LVEF）≧50%又は試験実施施設が定める正常下限値（LLN）を超える（いずれか低い方）］。心機能については、無作為化前3ヵ月以内、かつアントラサイクリン系薬剤を含む化学療法の完了後に実施する。
8. 治療内容、その時期や必要な評価及び追跡の内容など、試験の全要件を遵守する意思と能力のある者。
9. 無作為化後7日以内に試験治療を計画、開始できる者（注意：金曜日に無作為化された被験者には、翌週の月曜日以降に治療を開始する）。
10. 文書にて同意を得た者。

【INTEGRATE IIb】
1. 下記の条件に該当する転移性又は局所再発性の胃食道癌を有する成人（18歳以上）。
a. 胃食道部［胃食道接合部又は胃］を原発部位とする癌、及び
b. 組織学的に腺癌又は未分化癌、及び
c. 「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン」（RECIST 1.1版）に従い、無作為化前の21日以内に実施したコンピュータ断層撮影（CT）スキャンにより評価できる癌。過去の放射線照射部位に病変がある場合には、試験登録前に進行の客観的根拠がある場合は評価可能病変と考えてよい。及び
d. 再発癌又は転移性癌に対して、以前に少なくとも1種類のプラチナ製剤及び1種類のフッ化ピリミジン系抗腫瘍薬を含めた抗癌治療を、少なくとも2ndラインまで受けて、不応又は不耐容であった。
注記：ネオアジュバント化学療法、アジュバント化学療法又は化学放射線療法は、治療終了後6ヵ月以内に再燃又は進行がみられた場合には1stライン治療と考える。緩和的放射線治療との同時併用のみを目的に実施された放射線増感化学療法は、治療のひとつとは考えない。ラムシルマブ単独療法又はチェックポイント阻害薬を用いた免疫療法は、治療のひとつと考える。
e. HER2陽性の者は、トラスツズマブ の投与を受けていなければならない。
2. ECOGの全身状態スコアが0又は1である者
3. 経口薬を嚥下できる者
4. 骨髄機能が十分である者（血小板数 ≥100×10^9/L、好中球絶対数（ANC） ≥1.5×10^9/L、ヘモグロビン ≥9.0 g/dL）。
5. Cockcroft-Gault式、24時間尿又はGFRのいずれかに基づき、腎機能が十分である（クレアチニンクリアランス＞ 50 mL/min）と考えられ、血清クレアチニンが正常上限値（ULN）の1.5倍以下である者。
6. 肝機能が十分である者（血清総ビリルビン≦1.5 × ULN、INR≦1.5 × ULN、ALT、AST、ALP≦2.5 × ULN（肝転移のある患者の場合は、ULNの5倍以下））。
ワーファリンやヘパリンなどの抗凝固剤の投与を受けている者については、以前にこれらのパラメータに潜在的な異常が存在することを示すデータがないことを条件に参加が許可される。
7. 治療内容、その時期や必要な評価及び追跡の内容など、試験の全要件を遵守する意思と能力のある者。
8. 無作為化後7日以内に試験治療を計画、開始できる者（注意：金曜日に無作為化された被験者には、翌週の月曜日以降に治療を開始する）。
9. 文書にて同意を得た者。		 [INTEGRATE IIa]
1. Adults (18 years or over) with metastatic or locally recurrent gastro-oesophageal cancer which:
a. has arisen in any primary gastro-oesophageal site (oesophago-gastric junction (GOJ) or stomach); and
b. is of adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma histology, and
c. is evaluable according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST Version 1.1) by computed tomography (CT) scan performed within 21 days prior to randomisation. A lesion in a previously irradiated area is eligible to be considered as measurable disease as long as there is objective evidence of progression of the lesion prior to study enrolment; and
d. has failed or been intolerant to a minimum of 2 lines of prior anti-cancer therapy for recurrent/metastatic disease which must have included at least one platinum agent and one fluoropyrimidine analogue.
Note: Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy will be considered as first line treatment where people have relapsed or progressed within 6 months of completing treatment; Radiosensitising chemotherapy given solely for this purpose concurrent with palliative radiation will not be considered as a line of treatment. Ramucirumab monotherapy, or immunotherapy with a checkpoint inhibitor, will be considered a line of treatment.
e. HER2-positive participants must have received trastuzumab.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1.
3. Ability to swallow oral medication.
4. Adequate bone marrow function (Platelets >=100x1e9/L; Absolute Neutrophil Count (ANC) >=1.5x1e9/L and Haemoglobin >= 9.0g/dL).
5. Adequate renal function (Creatinine clearance >50 ml/min) based on either the Cockcroft-Gault formula, 24-hour urine or Glomerular Filtration Rate (GFR) scan; and serum creatinine <=1.5 x Upper Limit of Normal (ULN).
6. Adequate liver function (Serum total bilirubin <=1.5 x ULN, and INR <= 1.5 x ULN, and Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Alkaline phosphatase (ALP) <=2.5 x ULN (<= 5 x ULN for participants with liver metastases)). Participants being treated with an anti-coagulant, such as warfarin or heparin, will be allowed to participate provided that no prior evidence of an underlying abnormality in these parameters exists.
7. Adequate cardiac function (Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) >= 50% or above the lower limit of normal (LLN) for the Institution (whichever is lower). Cardiac function should be assessed within 3 months prior to randomisation, but after completion of any anthracycline-containing chemotherapy.
8. Willing and able to comply with all study requirements, including treatment, timing, and/or nature of required assessments and follow-up.
9. Study treatment both planned and able to start within 7 days after randomisation (note: subjects randomised on a Friday should commence treatment no earlier than the following Monday).
10. Signed, written informed consent.

[INTEGRATE IIb]
1. Adults (18 years or over) with metastatic or locally recurrent gastro-oesophageal cancer which:
a. has arisen in any primary gastro-oesophageal site (oesophago-gastric junction (GOJ) or stomach); and
b. is of adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma histology; and
c. is evaluable according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST Version 1.1) by computed tomography (CT) scan performed within 21 days prior to randomisation. A lesion in a previously irradiated area is eligible to be considered as measurable disease as long as there is objective evidence of progression of the lesion prior to study enrolment; and
d. has failed or been intolerant to a minimum of 2 lines of prior anti-cancer therapy for recurrent/metastatic disease which must have included at least one platinum agent and one fluoropyrimidine analogue. Note: Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy will be considered as first line treatment where people have relapsed or progressed within 6 months of completing treatment; Radiosensitising chemotherapy given solely for this purpose concurrent with palliative radiation will not be considered as a line of treatment. Ramucirumab monotherapy, or immunotherapy with a checkpoint inhibitor, will be considered a line of treatment.
e. HER2-positive participants must have received trastuzumab
2. ECOG Performance Status of 0 or 1.
3. Ability to swallow oral medication.
4. Adequate bone marrow function (Platelets >=100x1e9/L; Absolute Neutrophil Count (ANC) >=1.5 x 1e9/L and Haemoglobin >= 9.0 g/dL).
5. Adequate renal function (Creatinine clearance > 50 ml/min) based on either the Cockcroft-Gault formula, 24-hour urine or GFR scan; and serum creatinine <=1.5 x ULN.
6. Adequate liver function (Serum total bilirubin <=1.5 x ULN, and INR <= 1.5 x ULN, and ALT, AST, and ALP <=2.5 x ULN (<= 5 x ULN for participants with liver metastases)).
Participants being treated with an anti-coagulant, such as warfarin or heparin, will be allowed to participate provided that no prior evidence of an underlying abnormality in these parameters exists.

7. Willing and able to comply with all study requirements, including treatment, timing, and/or nature of required assessments and follow-up.
8. Study treatment both planned and able to start within 7 days after randomisation (note: subjects randomised on a Friday should commence treatment no earlier than the following Monday)
9. Signed, written informed consent.
【INTEGRATE IIa】
1. 治験薬の薬効分類又はレゴラフェニブの賦形剤にアレルギーのあることがわかっている者。
2. コントロール不良の高血圧がある者（至適な医学的管理を実施するも、収縮期血圧＞140mmHg 又は拡張期血圧＞90 mmHg である者）。
3. コントロールできない吸収不良症候群のあることがわかっている者。
4. 過去に低分子VEGF TKI（チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、アパチニブ）を使用した抗VEGF標的療法を受けたことのある者。抗VEGF標的モノクローナル抗体療法（例えば、ベバシズマブやラムシルマブ）の治療歴は許容される。
5. 治験薬の初回投与前の2週以内に薬物療法による治療を受けた者。治験治療も含める。
6. 無作為化前の3週以内に顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）など、生物学的反応修飾物質を使用した者。
7. 強力なCYP3A4阻害薬又は誘導薬による治療を受けている者。
8. 緩和的放射線治療を受けている者。ただし、放射線治療の終了から登録日までに14日以上経過しており、放射線治療による有害事象が、CTCAE v4.03 に従いGrade 2 未満に収まっている者は除く。
9. 無作為化前の28日以内に大手術、切開生検を受けた者又は重大な外傷を負った者。
10. 無作為化前の6か月以内に、脳血管発作など、動脈血栓事象又は虚血事象が発現した者。
11. 無作為化前の3か月以内に、静脈血栓事象及び肺塞栓症が発現した者。
12. 無作為化前の4週以内に、CTCAE v4.03に従いGrade 3以上の出血又は出血性事象が発現した者。
13. 治癒していない創傷、潰瘍、骨折のある者。
14. 徴候及び症状を呈する間質性肺疾患のある者。
15. 顕性甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症を呈する者。注意：甲状腺機能正常患者症候群（Euthyroid Sick 症候群）に起因すると考えられるものであって、臨床的に重要ではないTFT 異常値（TSH 異常値、並びにT3 異常値及び／又はT4 異常値）は許容される。
16. CTCAE v4.03に従いGrade 3以上の持続性蛋白尿を呈する者（随時尿又は24時間蓄尿による測定で、24時間尿蛋白量と同等か3.5gを超える場合）。
17. コントロールできない中枢神経系（CNS）転移性癌のある者。ただし、CNS 転移巣を手術や放射線療法により治療し、無作為化前に少なくとも2週間、患者に一定量のステロイドを投与して、この間に神経学的症状が悪化しない場合には適格とする。
18. 無作為化前の2年以内に別の悪性腫瘍の既往がある者。ただし、次の条件に該当する参加者は、本試験に適格とする。
a. 子宮頚部上皮内癌の治癒的治療を受けた者
b. 非黒色腫性皮膚癌のある者
c. 表在性膀胱腫瘍のある者（T1a［非浸潤癌］及びTis［上皮内癌］）
d. 乳頭様甲状腺癌の治療を受けた者
19. 慢性活動性のB型肝炎、C型肝炎、HIVをはじめ、重大な活動性感染症に罹患している者。臨床的に必要な場合を除き、これらの感染症の検査は必ずしも必要ない。B型肝炎又はC型肝炎に罹患していることがわかっている者については、ウイルスが抑制されていることを示すデータがあり、被験者が適切なウイルス治療を継続する場合には、参加可能とする。
20. 治験実施計画書の遵守に支障をきたす可能性のある重篤な内科的又は精神的疾患を有する者。
21. 妊娠中若しくは授乳中の女性又は十分な避妊法を用いていない女性。女性については、閉経して不妊状態にあるか、信頼できる避妊法を用いていること。妊娠可能年齢の女性には、無作為化前の7日以内に妊娠検査を実施し、陰性であることを確認する必要がある。男性については、避妊手術を受けているか、バリア式の避妊法を用いていること。

【INTEGRATE IIb】
1. 治験薬の薬効分類又はレゴラフェニブ及び／又はニボルマブの賦形剤にアレルギーのあることがわかっている者。
2. コントロール不良の高血圧がある者（至適な医学的管理を実施するも、収縮期血圧＞140mmHg 又は拡張期血圧＞90 mmHg である者）。
3. コントロールできない吸収不良症候群のあることがわかっている者。
4. 過去に低分子VEGF TKI（例えば、アパチニブ）を使用した抗VEGF標的療法を受けたことのある者。抗VEGF標的モノクローナル抗体療法（例えば、ベバシズマブやラムシルマブ）の治療歴は許容される。
5. 過去に1種類以上の免疫チェックポイント阻害薬を使用したことがある者。
6. 治験薬の初回投与前の2週以内に薬物療法による治療を受けた者。治験治療も含める。
7. 無作為化前の3週以内にG-CSFなど、生物学的反応修飾物質を使用した者。
8. 強力なCYP3A4阻害薬又は誘導薬による治療を受けている者。
9. 緩和的放射線治療を受けている者。ただし、放射線治療の終了から登録日までに14日以上経過しており、放射線治療による有害事象が、CTCAE v5.0 に従いGrade 2 未満に収まっている者は除く。
10. 無作為化前の28日以内に大手術、切開生検を受けた者又は重大な外傷を負った者。
11. 無作為化前の6か月以内に、脳血管発作など、動脈血栓事象又は虚血事象が発現した者。
12. 無作為化前の3か月以内に、静脈血栓事象及び肺塞栓症が発現した者。
13. 無作為化前の4週以内に、CTCAE v5.0に従いGrade 3以上の出血又は出血性事象が発現した者。
14. 治癒していない創傷、潰瘍、骨折のある者。
15. 徴候及び症状を呈する間質性肺疾患のある者。
16. 顕性甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症を呈する者。
注意：甲状腺機能正常患者症候群（Euthyroid Sick 症候群）に起因すると考えられるものであって、臨床的に重要ではないTFT 異常値（TSH 異常値、並びにT3 異常値及び／又はT4 異常値）は許容される。
17. CTCAE v5.0に従いGrade 3以上の持続性蛋白尿を呈する者（随時尿又は24時間蓄尿による測定で、24時間尿蛋白量と同等か3.5gを超える場合）。
18. コントロールできない中枢神経系（CNS）転移性癌のある者。ただし、CNS 転移巣を手術や放射線療法により治療し、無作為化前に少なくとも2週間、患者に一定量のステロイドを投与して、この間に神経学的症状が悪化しない場合には適格とする。
19. 無作為化前の2年以内に別の悪性腫瘍の既往がある者。ただし、次の条件に該当する参加者は、本試験に適格とする。
a. 子宮頚部上皮内癌の治癒的治療を受けた者
b. 非黒色腫性皮膚癌のある者
c. 表在性膀胱腫瘍のある者（T1a［非浸潤癌］及びTis［上皮内癌］）
d. 乳頭様甲状腺癌の治療を受けた者
20. 慢性活動性のB型肝炎、C型肝炎、HIVをはじめ、重大な活動性感染症に罹患している者。臨床的に必要な場合を除き、これらの感染症の検査は必ずしも必要ない。B型肝炎又はC型肝炎に罹患していることがわかっている者については、ウイルスが抑制されていることを示すデータがあり、被験者が適切なウイルス治療を継続する場合には、参加可能とする。
21. 急性冠動脈症候群（心筋梗塞及び不安定狭心症を含む）のある者、又は登録前の6 ヵ月以内に冠動脈形成術若しくはステント留置術の既往がある者。
22. CTCAE version 5.0 に従いGrade 3 以上の活動性感染症に罹患している者。
23. 自己免疫疾患を合併している者、又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往があり、薬物療法を必要とする者。低用量ステロイド（例：プレドニゾン10 mg 以下）は許可される。
24. 全身性コルチコステロイド（検査時の一時使用、アレルギー反応に対する予防投与、放射線治療に伴う腫脹の緩和を目的とした投与、補充療法として（例えば、プレドニゾロン10 mg/日以下又はデキサメタゾン2 mg/日以下）使用している者は除く）若しくは免疫抑制剤を用いた治療を必要とする者、又は無作為化前の14 日以内にそのような治療を受けた者。
25. 薬物療法を要する発作性疾患のある者。
26. 治験実施計画書の遵守に支障をきたす可能性のある重篤な内科的又は精神的疾患を有する者。
27. 妊娠中若しくは授乳中の女性又は十分な避妊法を用いていない女性。女性については、閉経して不妊状態にあるか、信頼できる避妊法を用いていること。妊娠可能年齢の女性には、無作為化前の7日以内に妊娠検査を実施し、陰性であることを確認する必要がある。男性については、避妊手術を受けているか、バリア式の避妊法を用いていること。		 [INTEGRATE IIa]
1. Known allergy to the investigational product drug class or excipients in the regorafenib.
2. Poorly-controlled hypertension (systolic blood pressure >140mmHg or diastolic pressure> 90 mmHg despite optimal medical management).
3. Participants with known, uncontrolled malabsorption syndromes.
4. Any prior anti-VEGF targeted therapy using small molecule VEGF TKIs (e.g. apatinib). Prior anti-VEGF targeted monoclonal antibody therapies (e.g. bevacizumab and ramucirumab) are permitted.
5. Treatment with any previous drug therapy within 2 weeks prior to first dose of study treatment. This includes any investigational therapy.
6. Use of biological response modifiers, such as granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), within 3 weeks prior to randomisation.
7. Concurrent treatment with strong CYP3A4 inhibitors or inducers.
8. Palliative radiotherapy, unless more than 14 days have elapsed between completion of radiation and the date of registration, and adverse events resulting from radiation have resolved to< Grade 2 according to CTCAE V4.03.
9. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization.
10. Arterial thrombotic or ischaemic events, such as cerebrovascular accident, within 6 months prior to randomization.
11. Venous thrombotic events and pulmonary embolism within 3 months prior to randomization.
12. Any haemorrhage or bleeding event >= Grade 3 according to CTCAE v4.03 within 4 weeks prior to randomization.
13. Non-healing wound, ulcer, or bone fracture.
14. Interstitial lung disease with ongoing signs and symptoms.
15. Clinical hyperthyroidism or hypothyroidism. Note: non-clinically significant abnormal TFTs (abnormal TSH and abnormal T3 and/or abnormal T4) considered to be due to sick euthyroid syndrome is allowed.
16. Persistent proteinuria of >= Grade 3 according to CTCAE v4.03 (equivalent to > 3.5g of protein over 24 hours, measured on either a random specimen or 24 hour collection).
17. Uncontrolled metastatic disease to the central nervous system. To be eligible, CNS metastases should have been treated with surgery and/or radiotherapy and the patient should have been receiving a stable dose of steroids for at least 2 weeks prior to randomization, with no deterioration in neurological symptoms during this time.
18. History of another malignancy within 2 years prior to randomization. Participants with the following are eligible for this study:
a. curatively treated cervical carcinoma in situ,
b. non-melanomatous carcinoma of the skin,
c. superficial bladder tumours (T1a [Non-invasive tumour], and Tis[Carcinoma in situ]),
d. treated thyroid papillary cancer
19. Any significant active infection, including chronic active hepatitis B, hepatitis C, or HIV. Testing for these is not mandatory unless clinically indicated. Participants with known Hepatitis B/C infection will be allowed to participate providing evidence of viral suppression has been documented and the patient remains on appropriate anti-viral therapy.
20. Serious medical or psychiatric condition(s) that might limit the ability of the patient to comply with the protocol.
21. Pregnancy, lactation, or inadequate contraception. Women must be post-menopausal infertile, or use a reliable means of contraception. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test done within 7 days prior to randomization. Men must have been surgically sterilized or use a barrier method of contraception.

[INTEGRATE IIb]
1. Known allergy to the investigational product drug class or excipients in the regorafenib and/or nivolumab
2. Poorly-controlled hypertension (systolic blood pressure >140mmHg or diastolic pressure> 90 mmHg despite optimal medical management).
3. Participants with known, uncontrolled malabsorption syndromes
4. Any prior anti-VEGF targeted therapy using small molecule VEGF TKIs (e.g. apatinib). Prior anti-VEGF targeted monoclonal antibody therapies (e.g. bevacizumab and ramucirumab) are permitted.
5. Any prior use of more than one immune checkpoint inhibitor
6. Treatment with any previous drug therapy within 2 weeks prior to first dose of study treatment. This includes any investigational therapy.
7. Use of biological response modifiers, such as G-CSF, within 3 weeks prior to randomisation.
8. Concurrent treatment with strong CYP3A4 inhibitors or inducers.
9. Palliative radiotherapy, unless more than 14 days have elapsed between completion of radiation and the date of registration, and adverse events resulting from radiation have resolved to < Grade 2 according to CTCAE V5.0
10. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization
11. Arterial thrombotic or ischaemic events, such as cerebrovascular accident, within 6 months prior to randomization.
12. Venous thrombotic events and pulmonary embolism within 3 months prior to randomization
13. Any haemorrhage or bleeding event >= Grade 3 according to CTCAE v5.0 within 4 weeks prior to randomization.
14. Non-healing wound, ulcer, or bone fracture.
15. Interstitial lung disease with ongoing signs and symptoms
16. Clinical hyperthyroidism or hypothyroidism. Note: non-clinically significant abnormal TFTs (abnormal TSH and abnormal T3 and/or abnormal T4) considered to be due to sick euthyroid syndrome is allowed.
17. Persistent proteinuria of >= Grade 3 according to CTCAE v5.0 (equivalent to > 3.5g of protein over 24 hour measured on either a random specimen or 24 hour collection.
18. Uncontrolled metastatic disease to the central nervous system. To be eligible, known CNS metastases should have been treated with surgery and/or radiotherapy and the patient should have been receiving a stable dose of steroids for at least 2 weeks prior to randomization, with no deterioration in neurological symptoms during this time.
19. History of another malignancy within 2 years prior to randomization. Participants with the following are eligible for this study:
a. curatively treated cervical carcinoma in situ,
b. non-melanomatous carcinoma of the skin,
c. superficial bladder tumours (T1a [Non-invasive tumour], and Tis [Carcinoma in situ]),
d. treated thyroid papillary cancer
20. Any significant active infection, including chronic active hepatitis B, hepatitis C, or HIV. Testing for these is not mandatory unless clinically indicated. Participants with known Hepatitis B/C infection will be allowed to participate providing evidence of viral suppression has been documented and the patient remains on appropriate anti-viral therapy.
21. Patients with acute coronary syndrome (including myocardial infarction and unstable angina), and with a history of coronary angioplasty or stent placement performed within 6 months before enrolment
22. Patients with a >= grade 3 active infection according to CTCAE version 5.0
23. Patients with concurrent autoimmune disease, or a history of chronic or recurrent autoimmune disease
24. Patients who require systemic corticosteroids (excluding temporary usage for tests, prophylactic administration for allergic reactions, or to alleviate swelling associated with radiotherapy; if used as replacement therapy e.g. <= 10 mg prednisolone or dexamethasone <= 2 mg per day) or immunosuppressants, or who have received such a therapy < 14 days prior to randomisation
25. Patients with a seizure disorder who require pharmacotherapy
26. Serious medical or psychiatric condition(s) that might limit the ability of the patient to comply with the protocol.
27. Pregnancy, lactation, or inadequate contraception. Women must be post-menopausal infertile, or use a reliable means of contraception. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test done within 7 days prior to randomization. Men must have been surgically sterilized or use a barrier method of contraception.
18歳 以上 18age old over
上限なし No limit
男性・女性 Both
難治性進行性胃癌および食道胃接合部癌（AGOC） Advanced Gastro-Oesophageal Carcinoma (AGOC)
あり
【INTEGRATE IIa】
試験参加者460例を2：1（RegoNivo：化学療法）の比で無作為化する。被験者は、1 サイクル28日間からなる各治療サイクルの1～21日目に、レゴラフェニブ160 mg（4 x 40 mg錠）又はプラセボを、進行又は治験実施計画書で治療を中止すべきとした有害事象が発現するまで経口により自己服薬する。いずれの治療群にもベストサポーティブケア（BSC）を実施する。

【INTEGRATE IIb】
試験参加者460 例を2：1（RegoNivo：化学療法）の比で無作為化する。RegoNivo 群の被験者は、進行又は治験実施計画書で治療を中止すべきとした有害事象が発現するまで、1サイクル28日間からなる各治療サイクルの1～21日目にレゴラフェニブ90 mg（3 x 30 mg）を経口により自己服薬し、1サイクル14日間からなる各サイクルの1日目にニボルマブ240 mg の静脈内投与を受ける。対照群の被験者は、治験担当医師が選択したタキサン、イリノテカン又は経口トリフルリジン・チピラシル（TAS102）のいずれかを用いる化学療法を受ける。いずれの治療群にもベストサポーティブケア（BSC）を実施する。		 [INTEGRATE IIa]
A sample of 250 participants is randomised in a 2:1 ratio (REG: PBO). Participants will self-administer 160mg (4x40 mg tablets) of regorafenib or matching placebo orally on days 1-21 of each 28 day treatment cycle until disease progression or prohibitive adverse events as per protocol. Both treatment groups will receive Best Supportive Care (BSC).

[INTEGRATE IIb]
A sample of 460 participants is randomised in a 2:1 ratio (RegoNivo: chemotherapy). Participants in the RegoNivo arm will self-administer 90mg (3x30mg) of regorafenib days 1-21 of each 28-day treatment cycle and receive intravenous nivolumab 240 mg day 1 of 14 days until disease progression or prohibitive adverse events as per protocol. Participants in the control arm will receive investigator choice chemotherapy with any of the following agents: taxane, irinotecan or oral trifluridine/tipiracil (TAS102). Both treatment groups will receive Best Supportive Care (BSC).
【INTEGRATE IIa】
試験対象集団全体の全生存期間（OS）（死因は問わない）におけるレゴラフェニブの効果
【INTEGRATE IIb】
試験対象集団全体の全生存（OS）（死因は問わない）にもたらすRegoNivo の効果		 INTEGRATE IIa]
To determine the effect of regorafenib on Overall survival (OS) (death from any cause) in the overall study population.
[INTEGRATE IIb]
To determine the effect of RegoNivo on Overall survival (death from any cause) in the overall study population.
【INTEGRATE IIa】
次の事項におけるレゴラフェニブの効果。
1.アジア人集団のOS（死因は問わない）
2.無増悪生存期間（PFS）（進行又は死亡）
3.客観的腫瘍縮小率（OTRR）［部分奏効（PR）又は完全奏効（CR）］
4.生活の質（QOL）（参加者記入の質問票のスコア）
5.安全性（有害事象発現率）

【INTEGRATE IIb】
次の事項にもたらすRegoNivo の効果。
1. アジア人集団のOS（死因は問わない）
2. 無増悪生存期間（PFS）（進行又は死亡）
3. 固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECIST）1.1版及びiRECIST（83）に基づく客観的腫瘍縮小率（OTRR）［部分奏効（PR）又は完全奏効（CR）］
4. 生活の質（QOL）（参加者記入の質問票のスコア）
5. 安全性（有害事象発現率）		 [INTEGRATE IIa]
To determine the effect of regorafenib on:
1. Overall survival (death from any cause) in the Asian sub-population.
2. Progression free survival (PFS)(disease progression or death)
3. Objective tumour response rate (OTRR) (partial or complete response (PR or CR))
4. Quality of life (QoL)(scores from participant-completed questionnaires)
5. Safety (rates of adverse events)

[INTEGRATE IIb]
To determine the effect of RegoNivo on:
1. Overall survival (death from any cause) in the Asian sub-population.
2. Progression free survival (PFS) (disease progression or death)
3. Objective tumour response rate (OTRR) (partial or complete response (PR or CR)) according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1, and immune-related iRECIST(83)
4. Quality of life (QoL)(scores from participant-completed questionnaires)
5. Safety (rates of adverse events)

（２）試験等に用いる医薬品等の概要

医薬品
適応外
レゴラフェニブ
スチバーガ
22500AMX00886000
医薬品
適応外
ニボルマブ
オプジーボ
22600AMX00769000

３　試験等の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

あり

（２）試験等の進捗状況

/

研究終了

Complete
/

４　試験等の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

５　依頼者等に関する事項

（１）依頼者等に関する事項

オーストラリア消化器臨床試験グループ
Australasian Gastro-Intestinal Trials Group

（２）依頼者以外の企業からの研究資金等の提供

あり
Bayer Healthcare Pharmaceuticals Bayer Healthcare Pharmaceuticals
非該当

６　IRBの名称等

国立がん研究センター東病院 IRB National Cancer Center Hospital East IRB
千葉県柏市柏の葉6-5-1 6-5-1, Kashiwanoha, Kashiwa, Chiba, Chiba
04-7130-7130
chikensupport@east.ncc.go.jp
承認

７　その他の事項

（１）試験等の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

NCT02773524
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov
NCT04879368
ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov
2020-004617-12
EudraCT
EudraCT

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

（４）IPD（individual clinical trial participant-level data）シェアリング（匿名化された臨床研究の対象者単位のデータの共有）

無 No

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません