臨床研究等提出・公開システム

北海道大学病院

Hokkaido University Hospital

東北大学病院

Tohoku University Hospital

九州大学病院

Kyushu University Hospital

無作為化，非盲検，多施設共同，第III 相試験

Randomized, open-label, multicenter, phase III

主な適格基準：
1. 一次治療後にアグレッシブB 細胞性NHL が再発又は進行した状態にあることが組織学的に確定していること。アグレッシブB 細胞性NHL は，これまで以下の組織型により定義されている（Swerdlow et al 2016）。
a. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）・非特定型
b. グレード3B の濾胞性リンパ腫（FL）
c. 原発性縦隔大細胞型B 細胞リンパ腫（PMBCL）
d. T 細胞／組織球豊富型大細胞型B 細胞リンパ腫（T/HRBCL）
e. 慢性炎症関連DLBCL
f. 血管内大細胞型B 細胞リンパ腫
g. ALK 陽性大細胞型B 細胞リンパ腫
h. DLBCL と古典的ホジキンリンパ腫（HL）の中間的特徴を伴うB 細胞リンパ腫・分類不能型
i. MYC 及びBCL2 とBCL6 の両方か一方の再構成伴う高悪性度B 細胞リンパ腫
j. 高悪性度B 細胞リンパ腫・非特異型
k. HHV8 陽性DLBCL・非特異型
l. 濾胞性リンパ腫から形質転換したDLBCL
m. 辺縁帯リンパ腫から形質転換したDLBCL
n. DLBCL・下肢型
2. リツキシマブ及びアントラサイクリン系薬剤を含む免疫化学療法による一次治療の最終投与から365 日以内に再発又は進行したか，難治性（CR 又はPR を達成していない）と判定されていること
3. 治験責任（分担）医師の判定に基づき自家造血幹細胞移植 に適格と考えられる患者。注：移植の意思があること及び大量化学療法レジメンの種類を登録時に記録する
4. 測定可能病変を有すること
a. リンパ節病変の長径が15 mm を超えている（短径の長さは問わない），かつ／又は
b. 節外病変（リンパ節又はリンパ節塊以外，肝臓と脾臓を含む）が長径と短径の両方で10 mm を超えている
5. ECOG PS が0 又は1
6. 十分な臓器機能を維持していること
以下に定義する腎機能
a. 血清クレアチニンが正常値上限（ULN）の1.5 倍以下，又は推算糸球体濾過量（eGFR）≧ 60 mL/min/1.73 m2
以下に定義する肝機能
b. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULN の5 倍以下
c. 総ビリルビンがULN の1.5 倍以下。ただし，ジルベール症候群の患者は，総ビリルビンがULN の3.0 倍以下かつ直接ビリルビンがULN の1.5 倍以下であれば登録可とする。
以下に定義する造血機能（輸血の有無は問わない）
d. 好中球絶対数（ANC）> 1000/mm3
e. リンパ球絶対数（ALC）> 300/mm3
f. CD3 陽性T 細胞絶対数> 150/mm3
g. 血小板数≧ 50,000/mm3
h. ヘモグロビン> 8.0 g/dL
以下に定義する十分な肺機能
i. 呼吸困難がないか，あっても軽度である（グレード1 以下）
j. パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度が室内気で90%超
k. 1 秒量（FEV1）が50%以上又は一酸化炭素肺拡散能（DLCO）が予測値の50%以上
7. 非動員白血球アフェレーシス産物がtisagenlecleucel の製造用に利用可能でなければならない

1. Histologically confirmed, aggressive B-cell NHL at relapse/progression or PR after front line therapy. Aggressive B-cell NHL is heretofore defined by the following list of subtypes (Swerdlow et al 2016):
a. DLBCL, NOS,
b. FL grade 3B,
c. Primary mediastinal large B cell lymphoma (PMBCL),
d. T cell rich/histiocyte rich large B cell lymphoma (T/HRBCL),
e. DLBCL associated with chronic inflammation,
f. Intravascular large B-cell lymphoma,
g. ALK+ large B-cell lymphoma,
h. B-cell lymphoma, unclassifiable, (with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin Lymphoma (HL)),
i. High grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements,
j. High-grade B-cell lymphoma, NOS
k. HHV8+ DLBCL, NOS
l. DLBCL transforming from follicular lymphoma
m. DLBCL transforming from marginal zone lymphoma
n. DLBCL, leg type
2. Relapse or progression within 365 days from last dose of anti CD20 antibody and anthracycline containing first line immunochemotherapy or refractory (have not achieved a CR).
3. Patient is considered eligible for autologous HSCT as per local investigator assessment. Note: Intention to transplant and type of high dose chemotherapy (HDCT) regimen will be documented at the time of study entry
4. Disease that is both active on PET scan (defined as 5-Deauville scorepoint-scale of 4 or 5) and measurable on CT scan, defined as:
a. Nodal lesions >15 mm in the long axis, regardless of the length of the short axis, and/or
b. Extranodal lesions (outside lymph node or nodal mass, but including liver and spleen) >10 mm in long AND short axis
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 or 1
6. Adequate organ function:
Renal function defined as:
a. Serum creatinine of =<1.5 x upper limit of normal (ULN), OR estimated glomerular filtration rate (eGFR) >= 60 mL/min/1.73 m2
Hepatic function defined as:
b. Alanine Transaminase (ALT) and Aspartate Transiminase (AST) =< 5 x ULN
c. Total bilirubin =< 1.5 x ULN with the exception of patients with Gilbert syndrome who may be included if their total bilirubin is =<3.0 x ULN and direct bilirubin =<1.5 x ULN
Hematologic Function (regardless of transfusions) defined as:
d. Absolute neutrophil count (ANC) >1000/mm3
e. Absolute lymphocyte count (ALC) >300/mm3 OR Absolute number of CD3+ T cells >150/mm3 (only for patients with non-historical apheresis)
f. Platelets >=50000/mm3
g. Hemoglobin >8.0 g/dl
Adequate pulmonary function defined as:
h. No or mild dyspnea(=< Grade 1)
i. Oxygen saturation measured by pulse oximetry > 90% on room air
j. Forced expiratory volume in 1 s (FEV1) >= 50% and/or carbon monoxide diffusion test (DLCO) >=50% of predicted level
7. Must have a leukapheresis material of non-mobilized cells available for manufacturing.

Other protocol-defined inclusion criteria may apply.

主な除外基準
1. 抗CD19 療法，T 細胞療法，又は何らかの遺伝子治療製品による治療歴がある
2. 無作為化前にリンパ腫を標的とする何らかの抗がん療法による二次治療を受けている。病勢をコントロールするためのステロイドの単独投与は許容される。
3. 治験対象疾患による活動性の中枢神経系（CNS）浸潤を有する患者は除外する。ただし，CNS 浸潤が効果的に治療され（すなわち無症状であり），局所治療の実施時期が無作為化前の4 週間を超える場合を除く。
4. 同種造血幹細胞移植の治療歴
5. コントロール不良で急性の生命を脅かす感染
6. 以下に示す心血管系の異常のいずれか
・スクリーニング前6 ヵ月以内の不安定狭心症，心筋梗塞，冠動脈バイパス移植術（CABG），又は脳卒中
・スクリーニング時の心エコー，磁気共鳴血管画像（MRA），又はMUGAによる左室駆出率（LVEF）45%未満
・過去12 ヵ月以内のニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類Class III 又はIV（Chavey et al 2001）
・臨床的に重要な不整脈（心室性頻脈など），完全左脚ブロック，高度房室ブロック（二束ブロック，Mobitz 2 型，及び第三度房室ブロックなど）。ペースメーカー植え込みにより十分にコントロールされている場合を除く。
・スクリーニング時の安静時QTcF が450 msec（男性）又は460 msec（女性）以上，若しくはQTcF が測定不能
・補正されていない低カリウム血症又は低マグネシウム血症，心不全の既往，臨床的に重要／症候性の徐脈の既往などのトルサードドポアント（TdP）の危険因子を有するか，又は以下のいずれかに該当する。
　- QT 延長症候群を有するか，原因不明の突然死又は先天性QT 延長症候群の家族歴がある
- www.qtdrugs.org で「Known Risk of Torsades de Pointes」とされている薬剤を併用しており，中止することができず，別の安全な薬剤に切り替えることもできない.
7. 活動性神経系自己免疫疾患又は炎症性疾患（例：ギラン・バレー症候群［GBS］，筋萎縮性側索硬化症［ALS］）及び活動性の脳血管障害（例：脳浮腫，可逆性後白質脳症症候群［PRES］）

1. Prior treatment with anti-CD19 therapy, T cell therapy, or any prior gene therapy product
2. Treatment with any systemic lymphoma-directed second line anticancer therapy prior to randomization. Only steroids and local irradiation are permitted for disease control
3. Patients with active central nervous system (CNS) involvement by disease under study are excluded, except if the CNS involvement has been effectively treated and local treatment was >4 weeks before randomization
4. Prior allogeneic HSCT
5. Clinically significant active infection
6. Any of the following cardiovascular conditions:
- Unstable angina, myocardial infarction, coronary artery bypass graft (CABG), or stroke within 6 months prior to screening,
- Left ventricle ejection fraction (LVEF) <45% as determined by echocardiogram (ECHO) or magnetic resonance angiography (MRA) or multigated acquisition (MUGA) at the screening assessment.
- New York Heart Association (NYHA) functional class III or IV (Chavey et al 2001), within the past 12 months.
- Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade atrioventricular (AV) block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II) and third degree AV block unless adequately controlled by pacemaker implantation.
- Resting QTcF >=450 msec (male) or >=460 msec (female) at screening or inability to determine the QTcF interval
- Risk factors for Torsades de Pointes (TdP), including uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure, or history of clinically significant/ symptomatic bradycardia, or any of the following:
- Long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome
- Concomitant medication(s) with a 'Known Risk of Torsades de Pointes' per crediblemeds.org that cannot be discontinued or replaced by safe alternative medication.
7. Patients with active neurological autoimmune or inflammatory disorders (e.g., Guillain-Barre Syndrome (GBS), Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)) and clinically significant active cerebrovascular disorders (e.g. cerebral edema, posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES))

Other protocol-defined exclusion criteria may apply.

18歳以上

18age old over

上限なし

No limit

男性・女性

Both

実施中

progressing