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臨床研究・治験計画情報の詳細情報です。

観察研究
令和6年9月17日
トレメリムマブ・デュルバルマブ併用療法における肝細胞癌の潜在的長期生存者の末梢血T細胞受容体レパトアの特徴の解明
トレメリムマブ・デュルバルマブ併用療法における肝細胞癌の長期生存者の特徴
大塚　基之
岡山大学
本研究の目的は、治療開始後の初期治療段階（最大4週間）から6ヶ月まで、または治療開始後の病態進展までの間に、末梢血T細胞のTCRレパトア変化を解析することにより、トレメリムマブおよびデュルバルマブ治療の潜在的な長期効果の予測性を評価することにある。これらの変化と治療効果、特に治療開始後24ヶ月の生存者群（潜在的長期生存者群）との関連を明らかにすることが主要評価項目であり、副次的評価項目には、末梢血中の癌細胞由来の細胞外小胞の潜在的長期生存者群の特性を特定すること、およびT細胞内の様々な分子の発現状態と治療効果との関連を見つけることを含む。治療前に肝組織検査が可能な場合には、HCC組織を用いたシングルセルRNAおよびTCRシーケンシングを含む包括的解析も実施する。これらの検討で潜在的な長期生存者の特性を明らかにし、本治療の効果が予想される患者群を同定する。
N/A
肝癌
募集中
トレメリムマブおよびデュルバルマブ
岡山大学臨床研究審査委員会
CRB6180001

管理的事項

研究の種別 観察研究
登録日 令和6年9月11日
jRCT番号 jRCT1061240056

１　臨床研究の実施体制に関する事項及び臨床研究を行う施設の構造設備に関する事項

（１）研究の名称

トレメリムマブ・デュルバルマブ併用療法における肝細胞癌の潜在的長期生存者の末梢血T細胞受容体レパトアの特徴の解明
 Characteristics of Peripheral Blood T-cell Receptor Repertoire in Potential Long-term Survivors to Tremelimumab plus Durvalumab Therapy for Hepatocellular Carcinoma
トレメリムマブ・デュルバルマブ併用療法における肝細胞癌の長期生存者の特徴 Characteristics of Long-term Survivors to Tremelimumab plus Durvalumab Therapy for HCC

（２）研究責任医師（多施設共同研究の場合は、研究代表医師）に関する事項等

大塚　基之 OTSUKA MOTOYKI
/ 岡山大学 OKAYAMA University
消化器内科
700-8558
/ 岡山県岡山市北区鹿田町2-5-1 2-5-1 Shikata-Cho KIta-ku Okayama
0862357216
otsukamoto@gmail.com
大塚　基之 OTSUKA MOTOYUKI
岡山大学 OKAYAMA University
消化器内科
700-8558
岡山県岡山市北区鹿田町2-5-1 2-5-1 Shikata-Cho KIta-ku Okayama
0862357216
otsukamoto@gmail.com
あり
令和6年9月6日

（３）研究責任医師以外の臨床研究に従事する者に関する事項

（４）多施設共同研究における研究責任医師に関する事項等

多施設共同研究の該当の有無 なし

２　臨床研究の目的及び内容並びにこれに用いる医薬品等の概要

（１）臨床研究の目的及び内容

本研究の目的は、治療開始後の初期治療段階（最大4週間）から6ヶ月まで、または治療開始後の病態進展までの間に、末梢血T細胞のTCRレパトア変化を解析することにより、トレメリムマブおよびデュルバルマブ治療の潜在的な長期効果の予測性を評価することにある。これらの変化と治療効果、特に治療開始後24ヶ月の生存者群（潜在的長期生存者群）との関連を明らかにすることが主要評価項目であり、副次的評価項目には、末梢血中の癌細胞由来の細胞外小胞の潜在的長期生存者群の特性を特定すること、およびT細胞内の様々な分子の発現状態と治療効果との関連を見つけることを含む。治療前に肝組織検査が可能な場合には、HCC組織を用いたシングルセルRNAおよびTCRシーケンシングを含む包括的解析も実施する。これらの検討で潜在的な長期生存者の特性を明らかにし、本治療の効果が予想される患者群を同定する。
N/A
実施計画の公表日
実施計画の公表日
2028年06月30日
20
観察研究 Observational
単一群 single arm study
非盲検 open(masking not used)
その他 other
なし
なし
なし None
①研究機関の長の許可日から2026年6月30日の間に切除不能な肝細胞癌（HCC）患者で、一次治療としてトレメリムマブおよびデュルバルマブを受ける患者（他の観察研究に参加しているが、本研究に必要なサンプルを提供できる者を含む）。
②自由意思による研究参加の同意を本人から文書で取得可能な患者
③同意取得時の年齢が18歳以上80歳未満の患者
 1. Patients with unresectable HCC receiving Tremelimumab plus Durvalumab as first-line therapy (including those who participate in other observational studies but can provide the samples required for this study).
2. Patients who are able to provide written consent for participation in the study based on their free will.
3. Patients who are between the ages of 18 and 80 at the time of consent.
① 一次治療としてSTRIDEレジメンを少なくとも2サイクル完了できないと想定される患者。
② デュルバルマブおよびトレメリムマブを含む免疫療法を以前に受けたことがある患者。
③ 画像診断で腫瘍の状態を判断できない患者。
 1. Patients who cannot complete at least two cycles of STRIDE regimen as first-line therapy.
2. Patients who previously received immunotherapy.
3. Patients whose tumor status cannot be judged by imaging modalities.
18歳 以上 18age old over
80歳 未満 80age old not
男性・女性 Both
肝癌 Hepatocellular Carcinoma
なし
治療初期（最大4週間）における末梢血T細胞のTCRレパトアの変化を経時的に評価することで、トレメリムマブおよびデュルバルマブ治療のHCCに対する潜在的な長期効果を評価する。治療初期におけるTCRレパトアの変化を治療開始後6ヶ月またはPD時点（どちらか早い方）と比較し、潜在的長期生存群（治療開始後24ヶ月の生存者と定義される）における変化が長期にわたり持続するか検証する。 The hypothesis is that the maintenance of TCR repertoire changes in early T cells during treatment may contribute to long-term survival. The study aims to evaluate the potential long-term efficacy of Tremelimumab plus Durvalumab treatment for HCC by sequentially examining the TCR repertoire changes in peripheral blood T cells during the early stage of treatment (up to 4 weeks). The study will also compare the TCR repertoire changes at the early stage of treatment with those at 6 months or at PD after treatment initiation, whichever happens first,, assuming that the changes in the potential long-term survival group (defined as survivors at 24 months after the initiation of the therapy) would persist in the long term. This comparison will be conducted between the potential long-term survival group and the non potential long-term survival group.
#1. 治療開始前、治療初期（最大4週間）、および治療開始後6ヶ月またはPD時点（どちらか早い方）における末梢血中のHCC細胞由来の細胞外小胞上のPD-L1発現を分析することで、治療開始後24ヶ月の潜在的長期生存群の特性を特定する。

#2. 治療開始時、治療初期（最大4週間）、および治療開始後6ヶ月またはPD時点（どちらか早い方）におけるT細胞中のPD-1、TIM-3、TIGITおよびCD28の発現状態、制御性T細胞の頻度、およびそれらの末梢血単核細胞（PBMCs）中の変化と潜在的長期生存との関連を解析する。

#3. ベースライン、治療初期（最大4週間）、および治療開始後6ヶ月またはPD時点（どちらか早い方）における血中細胞由来の細胞外小胞上のCTLA-4、GITR、ICOS、TIM-3、TIGIT、CD106などの免疫チェックポイント関連分子の発現レベルと時間経過に伴う変化を特定する。

#4. シングルセルRNAシークエンスを用いてHCC組織中のCD155上の免疫調節分子の発現を特定し、血中の細胞外小胞から得られたデータと比較する。

#5. ベースライン、治療初期（最大4週間）、および治療開始後6ヶ月またはPD時点（どちらか早い方）における血中HCC細胞由来の細胞外小胞のレベルを特定する。

#6. 治療前に肝組織検査が可能な5症例について、治療前のHCC組織のシングルセルRNA/TCRシークエンス解析を末梢血の解析と併せて実施する。T細胞の状態と癌組織内の抗腫瘍免疫状態との関連を調査し、ベースラインから6ヶ月またはPDまでの血中TCRレパトアの変化を単一細胞レベルで調べるためにシングルセルRNA/TCRシークエンス解析を行う。

#7. グレード3以上のimAEの発生とT細胞の状態との関連を検討する。

 1. Identification of the characteristics of the long-term survival group at 24 months after treatment initiation through the analysis of PD-L1 expression on extracellular vesicles derived from cancer cells in peripheral blood in the period before treatment initiation, during early treatment (up to 4 weeks), and at 6 months or at PD after treatment initiation, whichever happens first.
2. Association analysis between the expression state of various molecules such as PD-1, TIM-3, TIGIT and CD28 in T cells, the frequency of regulatory T cells, and their changes in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) at the time of treatment initiation, during early treatment (up to 4 weeks), and at 6 months or at PD after treatment initiation, whichever happens first, and potential long term survival.
3. Determining the expression levels and changes over time in immune checkpoint-related molecules, such as CTLA-4, GITR, ICOS, TIM-3, TIGIT, CD106, on extracellular vesicles derived from cells in blood at baseline, early treatment (up to 4 weeks), and 6 months or at PD after treatment initiation, whichever happens first.
4. For the five cases in which liver tissue examination before treatment is possible, determining the expression of immune regulatory molecules on CD155 in HCC tissue using scRNAseq, and data obtained from extracellular vesicles in blood.
5. Determining the levels of extracellular vesicles derived from HCC cells in blood at baseline, early treatment (up to 4 weeks), and 6 months or at PD after treatment initiation, whichever happens first.
6. For the five cases in which liver tissue examination before treatment is possible, scRNA/TCRseq analysis of HCC tissue before treatment will be performed in conjunction with analysis of peripheral blood. The association between the state of T cells and the anti-tumor immune status within the cancer tissue will be investigated and, to examine TCR repertoire changes in blood over time from baseline to 6mo or PD at single-cell level, scRNAseq/TCRseq will be done.
7. The association between the Grade 3 or higher imAE occurrence and the state of T cells will be also determined.

（２）臨床研究に用いる医薬品等の概要

医薬品
承認内
トレメリムマブおよびデュルバルマブ

３　臨床研究の実施状況の確認に関する事項

（１）監査の実施予定

なし

（２）臨床研究の進捗状況

/

募集中

Recruiting
/

４　臨床研究の対象者に健康被害が生じた場合の補償及び医療の提供に関する事項

なし
なし

５　臨床研究に用いる医薬品等の製造販売をし、又はしようとする医薬品等製造販売業者及びその特殊関係者の当該臨床研究に対する関与に関する事項等

（１）特定臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等からの研究資金等の提供等

アストラゼネカ社
アストラゼネカ社
AstraZeneca
あり
アストラゼネカ社 AstraZeneca
非該当
あり
なし
なし

（２）臨床研究に用いる医薬品等の医薬品等製造販売業者等以外からの研究資金等の提供

なし

６　審査意見業務を行う認定臨床研究審査委員会の名称等

岡山大学臨床研究審査委員会 Okayama University Ethics Committee
CRB6180001
岡山県岡山市北区鹿田町2丁目5番1号 2-5-1 Shikata-Cho Kita-ku Okayama, Okayama
086-235-6503
ouh-crrb@adm.okayama-u.ac.jp
研2409-025
承認

７　その他の事項

（１）臨床研究の対象者等への説明及び同意に関する事項

（２）他の臨床研究登録機関への登録

（３）臨床研究を実施するに当たって留意すべき事項

該当しない
該当しない
該当しない
該当しない

（４）IPD（individual clinical trial participant-level data）シェアリング（匿名化された臨床研究の対象者単位のデータの共有）

無 No

（５）全体を通しての補足事項等

添付書類（実施計画届出時の添付書類）

設定されていません

設定されていません

設定されていません